函第十六章中藥制劑的穩(wěn)定性

函第十六章中藥制劑的穩(wěn)定性第1頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月一概述藥劑的穩(wěn)定性是評價藥劑質(zhì)量基本要素之一。藥劑從制備→運輸→貯存→臨床用藥的每一環(huán)節(jié)中均有可能發(fā)生變化，影響其質(zhì)量。造成藥劑不穩(wěn)定的因素是多方面的，現(xiàn)歸納為三個方面：化學(xué)方面：由于藥物與藥物之間，或藥物與溶劑、附加劑、容器、雜質(zhì)、外界環(huán)境條件等之間，都有可能發(fā)生化學(xué)反應(yīng)而導(dǎo)致藥劑中主藥成分發(fā)生氧化、水解、還原、變色或聚合等變化，而影響質(zhì)量。第2頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月物理方面：某些物理因素可使混懸液中的微粒粗化、沉淀和結(jié)塊，使乳濁液發(fā)生乳析和破裂，使散劑吸潮、溶化，使芳香水劑中的揮發(fā)性成分揮發(fā)、逸散，使浸提制劑產(chǎn)生渾濁、沉淀，使片劑松散或崩解時間延長等均屬物理性因素引起質(zhì)量不穩(wěn)定現(xiàn)象。生物方面：由于微生物的滋生，引起藥劑的發(fā)霉、腐敗，使藥劑的質(zhì)量發(fā)生變化，一般不能再供藥用。第3頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月因上述變化往往導(dǎo)致下列不良后果：①產(chǎn)生有毒物質(zhì)；②藥劑療效下降或失效；③造成服用不便，劑量不準(zhǔn)；④外觀發(fā)生改變，如變色、沉淀、渾濁等，一般不能臨床應(yīng)用。第4頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月二影響藥物化學(xué)反應(yīng)速度的主要因素（一）反應(yīng)速度、反應(yīng)速度常數(shù)、反應(yīng)級數(shù)

1、反應(yīng)速度反應(yīng)速度常用單位時間內(nèi)、單位體積中反應(yīng)物濃度的減少或生成物濃度的增加來表示：

-dC/dt，式中C為ｔ時間反應(yīng)物的濃度，負(fù)號表示反應(yīng)物的濃度逐漸減少。第5頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月2、反應(yīng)速度常數(shù)根據(jù)質(zhì)量作用定律，反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度之間有下列關(guān)系：

-dC/dt＝KCｎ（16-1）式中K為反應(yīng)速度常數(shù)，是指各反應(yīng)物為單位濃度時的反應(yīng)速度，單位為[時間]-1，其大小與反應(yīng)溫度有關(guān)。K值越大，表示反應(yīng)物的活潑程度越大，藥物制劑越不穩(wěn)定。第6頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月

3、反應(yīng)級數(shù)式（16-1）中的ｎ為反應(yīng)級數(shù)，是各反應(yīng)物所有濃度項的總和，表示反應(yīng)速度隨反應(yīng)物濃度的變化而改變的方式。大多數(shù)藥物的降解過程可以用零級和假零級反應(yīng)、一級和假一級反應(yīng)來處理。第7頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月（1）零級和假零級反應(yīng)若反應(yīng)速度與反應(yīng)物的濃度無關(guān)，這種反應(yīng)稱為零級反應(yīng)。如光化反應(yīng)中反應(yīng)物對光的吸收，其反應(yīng)速度與反應(yīng)物的濃度無關(guān)?；鞈乙褐兴幬锏慕到鈨H與溶液相中的藥物量即藥物的溶解度有關(guān)，而與混懸的固體藥量無關(guān)；當(dāng)藥物降解后，固體相中的藥物就溶解補(bǔ)充到溶液相中，保持溶液中的藥量不變；而藥物的溶解度為常數(shù)，故這類降解反應(yīng)也為零級反應(yīng)，但與真正的零級反應(yīng)有所不同，故為假零級反應(yīng)。根據(jù)式（16-1）可知，零級反應(yīng)的ｎ＝0，則零級反應(yīng)速度方程式為：

-dC/dt＝K（16-2）其積分式為：C＝-Kt＋C0（16-3）第8頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月（2）一級反應(yīng)和假一級反應(yīng)若反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度的一次方成正比，則稱為一級反應(yīng)。大多數(shù)藥物以一級反應(yīng)降解。根據(jù)式（16-1）可知，一級反應(yīng)的ｎ＝1，則零級反應(yīng)速度方程式為：

-dC/dt＝KC（16-4）其積分式為：lgC＝-（Kt/2.303）＋lgC016-5）第9頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月二種或二種以上反應(yīng)物參加反應(yīng)，當(dāng)一種反應(yīng)物濃度遠(yuǎn)超過另一種反應(yīng)物濃度，或在反應(yīng)中濃度基本不變時，該反應(yīng)物的濃度可近似地看成為常數(shù)，故從形式上看為一級反應(yīng)，但實際上有二種反應(yīng)物參加反應(yīng)，稱為假一級反應(yīng)。如用緩沖溶液調(diào)節(jié)pH值時，緩沖溶液中離子濃度（如H+）遠(yuǎn)高于藥物濃度，其降解反應(yīng)為假一級反應(yīng)。第10頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月4、有效期藥劑學(xué)中的有效期是指制劑中的藥物降解10%所需的時間，常用t0.9

表示。根據(jù)（16-4）可得，一級反應(yīng)的有效期為：

t0.9

＝0.1054/K（16-6）5、半衰期藥劑學(xué)中的半衰期是指制劑中的藥物降解50%所需的時間，常用ｔ1/2表示。根據(jù)（16-5）可得，一級反應(yīng)的有效期為：

t1/2

＝0.693/K（16-5）第11頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）溫度根據(jù)Vant′Hoff規(guī)則，溫度每升高10℃，反應(yīng)速度約增加2-4倍。對不同反應(yīng)，速度增大的倍數(shù)不同，這是一個經(jīng)驗規(guī)律，可以粗略估計溫度對反應(yīng)速度的影響。而Arrhenius定律則描述了溫度與反應(yīng)速度之間的關(guān)系：ｋ＝Aｅ-E/RT（16-7）,logk=E/2.303R×1/T+logA

式中，ｋ是反應(yīng)速度常數(shù)，A為頻率因子，E為活化能，R是氣體常數(shù)，T是絕對溫度。此式是藥物制劑穩(wěn)定性預(yù)測的主要理論依據(jù)。

第12頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月溫度越高，藥物的降解反應(yīng)越快，如青霉素水溶液的水解，在4℃時貯存，7天后損失效價16%；而在24℃貯存，7天后損失效價高達(dá)78%.因此，對易水解或易氧化的藥物要注意控制溫度，尤其是對注射液，在保證完全滅菌的前提下，適當(dāng)減低滅菌的溫度或縮短時間，避免不必要的長時間高溫，以防止藥物過快的水解或氧化；對熱敏感的藥物如某些生物制品、抗生素等，要根據(jù)藥物性質(zhì)，合理地設(shè)計處方，生產(chǎn)中可采取特殊工藝，如無菌操作、冷凍干燥、低溫貯存等，以確保制劑質(zhì)量。第13頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月（三）pH被H+和OH-催化的反應(yīng)，其速度在很大程度上隨pH值而改變.在pH值較低時，主要是H+的催化作用；在pH值較高時，主要是OH-的催化作用；pH值在中間時，降解反應(yīng)速度可以與pH無關(guān)或由H+和OH-共同催化。

酯類藥物在堿性條件下水解比較完全，其水解速度主要是由pH值決定，在酸性條件下影響較小，如鹽酸普魯卡因溶液，pH值在3.4-4時最穩(wěn)定，pH值升高水解迅速加快。所以，酯類藥物通常在中性或弱酸性時比較穩(wěn)定。

酰胺類藥物的水解主要受OH-的催化，OH-濃度越大，pH值越高，水解越快。甙類藥物易受H+催化水解，在偏酸性的溶液中加熱易發(fā)生水解。第14頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月（四）水分許多反應(yīng)沒有水分存在就不會進(jìn)行，對于化學(xué)穩(wěn)定性差的固體制劑，由于濕度和水分影響，在固體表面吸附了一層液膜，藥物在液膜中發(fā)生了降解反應(yīng)，如維生素C片、乙酰水楊酸片、維生素B12、青霉素鹽類粉針、硫酸亞鐵等。一般固體藥物受水分影響的降解速度與相對濕度成正比，相對濕度越大，反應(yīng)越快。所以在藥物制劑的生產(chǎn)過程和貯存過程中應(yīng)多考慮濕度和水分影響，采用適當(dāng)?shù)陌b材料。第15頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月（五）光線光是一種輻射能，波長越短，能量越大，該能量能激發(fā)許多藥物的氧化反應(yīng)，并使反應(yīng)加快。藥物的光解主要與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，酚類藥物如苯酚、嗎啡、腎上腺素、可待因、水楊酸等，還有分子中含雙健的藥物如維生素A、D、B12等都能在光線的作用下發(fā)生氧化反應(yīng)。光敏感藥物還有氯丙嗪、異丙嗪、核黃素、氫化可的松、強(qiáng)的松、葉酸、輔酶Q、硝苯吡啶等。光解反應(yīng)較熱反應(yīng)復(fù)雜，光的強(qiáng)度、波長，灌裝容器的組成、種類、形狀、與光線的距離等均對光解反應(yīng)速度有影響，對于因光線而易氧化變質(zhì)的藥物在生產(chǎn)過程和貯存過程中，都應(yīng)盡量避免光線的照射，有些應(yīng)使用有色遮光容器保存。第16頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月三影響中藥制劑穩(wěn)定性的因素和穩(wěn)定化措施1．影響中藥制劑穩(wěn)定性的因素成分化學(xué)結(jié)構(gòu)的影響降解反應(yīng)：水解；氧化；異構(gòu)體；聚合；脫羧。制劑工藝的影響（包括提取、分離、濃縮、干燥和成型過程）水分的影響：水分是許多化學(xué)反應(yīng)的媒介，可導(dǎo)致某些藥物的水解；固體藥物暴露于濕空氣之中，表面吸附水蒸氣，可引起潮解、結(jié)塊或發(fā)霉變質(zhì)。空氣（氧）的影響：空氣中氧是中藥制劑自氧化反應(yīng)的根本原因，藥物氧化的結(jié)果不僅可使含量降低，而且可能改變顏色或出現(xiàn)沉淀，甚至產(chǎn)生有害物質(zhì)。第17頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月溫度的影響：一般來說，溫度升高，反應(yīng)速度加快，對反應(yīng)速度常數(shù)來說是值增大。根據(jù)經(jīng)驗規(guī)則，溫度每升高10℃，反應(yīng)速度大約增加2～4倍。pH值的影響：液體制劑通常在某一特定的pH值范圍內(nèi)比較穩(wěn)定。酸或堿可使溶液中不同反應(yīng)的速度增大。光線的影響:藥物暴露在日光下，可引起光化反應(yīng)。利用光能作為活化能而發(fā)生的化學(xué)反應(yīng)稱為光化反應(yīng)。如光線照射可導(dǎo)致酚類氧化反應(yīng)、酯類水解反應(yīng)、揮發(fā)油聚合反應(yīng)的發(fā)生。因此，制劑光照穩(wěn)定性試驗，既可在普通貯存條件的光照下進(jìn)行留樣觀察，也可在人工強(qiáng)光源照射下進(jìn)行加速試驗。第18頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月2．穩(wěn)定化措施（1）延緩藥物水解的方法酯類、酰胺類和苷類藥物易水解，可采用以下方法延緩水解。調(diào)節(jié)pH值：調(diào)節(jié)溶液適宜的pH值，延緩藥物的水解。一般而言，溶液堿性愈強(qiáng)，水解愈快，如穿心蓮內(nèi)酯屬二萜類化合物，在pH值為7時內(nèi)酯環(huán)水解極其緩慢，在偏堿性溶液中則水解加快，當(dāng)pH值接近10時，不僅內(nèi)酯開環(huán)，轉(zhuǎn)變?yōu)榇┬纳徦?，而且二萜雙環(huán)可能發(fā)生雙鍵移位、脫水、異構(gòu)化、樹脂化等反應(yīng)，抗炎解熱的療效降低。降低溫度：溫度升高，反應(yīng)速度加快，因此降低溫度，可延緩藥物的水解。對熱敏感的藥物在提取、干燥和成型時均應(yīng)盡量降低受熱溫度和時間。第19頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月改變?nèi)軇涸谒胁环€(wěn)定的藥物可采用乙醇、丙二醇和甘油等溶劑，延緩藥物的水解。制成干燥固體：在水中不穩(wěn)定的藥物可制成干燥的固體制劑，如粉針劑、干顆粒壓片或粉末直接壓片等。并盡量避免與水分的接觸。第20頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月（2）防止藥物氧化的方法具有酚羥基的有效成分，易被氧化，如嗎啡、毒扁豆堿、黃芩苷等。含有不飽和碳鏈的油脂、揮發(fā)油等，在光線、氧氣、水分、金屬離子以及微生物等影響下，都能產(chǎn)生氧化反應(yīng)。降低溫度：降低溫度，可使藥物氧化降解的速度減慢。在提取、濃縮、干燥、滅菌、貯存等過程中，應(yīng)盡量降低溫度。避免光線：氧化反應(yīng)可由光照引發(fā)。避光操作、避光保存均適于對光敏感的藥物。第21頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月防止藥物氧化的方法驅(qū)逐氧氣：在液體容器中通入惰性氣體（如二氧化碳或氮氣），可置換容器空間中的氧氣。對于固體制劑，可采用真空包裝。添加抗氧劑：抗氧劑分為水溶性和油溶性兩類。常用的抗氧劑有焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉和硫代硫酸鈉?？刂莆⒘拷饘匐x子：微量金屬離子對藥物自氧化反應(yīng)有催化作用。應(yīng)避免與金屬器械的接觸，或采取加入依地酸鹽等螯合劑（如依地酸二鈉）等方法，控制微量金屬離子的影響。此外，調(diào)節(jié)適宜的pH值，也是延緩藥物氧化的有效方法之一。第22頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月（3）制備穩(wěn)定的衍生物在不影響藥物有效性與安全性的基礎(chǔ)上，將不穩(wěn)定成分制成鹽類、酯類、酰胺類、高熔點衍生物或前體藥物，以提高制劑的穩(wěn)定性。第23頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月（4）改進(jìn)制劑工藝微型包囊：揮發(fā)性藥物制成微囊后，囊材能使藥物與外界環(huán)境（氧氣、濕氣、光線等）隔離，再制成片劑、丸劑、散劑、膠囊劑等固體劑型，可防止在制備和貯存過程中的揮發(fā)損失。環(huán)糊精包合：環(huán)糊精與藥物分子形成包合物后，切斷了藥物分子與周圍環(huán)境的接觸，使藥物分子得到保護(hù)。劑型固體化：凡是在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，可考慮制成固體劑型。固體制劑包衣：中藥片劑、丸劑等固體制劑包衣可降低吸濕性。第24頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月小結(jié)通過本章節(jié)的學(xué)習(xí)，了解了影響藥物穩(wěn)定性的因素，并掌握了有效期和半衰期的計算第25頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月四、中藥制劑穩(wěn)定性的考核方法留樣觀察法比較實驗法化學(xué)動力學(xué)法——經(jīng)典恒溫法（藥物的降解速度與溫度的關(guān)系）原理：化學(xué)動力學(xué)理論經(jīng)典恒溫法的理論依據(jù)是Arrhenius公式：其對數(shù)形式為：K為藥物：t1/2=0.693/k；有效期：t0.9=0.1054/k降解的速度常數(shù)，E為藥物降解的活化能由此可求藥物于不同溫度下的半衰期和有效期第26頁，課件共29頁，創(chuàng)作于2023年2月五、中藥固體制劑的穩(wěn)定性穩(wěn)定性試驗包括：