固體制劑制粒技術(shù)介紹課件

固體制劑制粒技術(shù)介紹技術(shù)部固體制劑技術(shù)部制粒的定義制粒是把粉末、熔融液、水溶液等狀態(tài)的物料經(jīng)加工制成具有一定形狀與大小粒狀物的操作，也稱成粒操作。制粒的定義制粒的目的（一）改善粉體的流動性，避免粘結(jié)。通常粉體是有尺寸較小且形狀不規(guī)則的細粉粒子組成，這些粒子自身重量較小且由于比表面積較大而呈現(xiàn)出較大的吸附性（靜電力、范德華力等），這些均導(dǎo)致粉體的流動性較差。制粒的目的（一）改善粉體的流動性，避免粘結(jié)。制粒的目的（二）減小物料中不同組份的分離傾向尺寸及密度的差異是導(dǎo)致顆粒或細粉粒子互相分離的主要因素。制粒后顆粒中的不同組分已被粘結(jié)在一起，故即使有顆粒與顆粒因粒度大小不同的分離，物料中不同組份的分離仍不會發(fā)生。制粒的目的（二）減小物料中不同組份的分離傾向制粒的目的（三）改善物料的可壓性粘合劑提供了細粉粒子或顆粒之間的粘合力。制粒使顆粒之間的空隙增大，從而使壓片時空氣易于釋出。顆粒內(nèi)部的塑性及顆粒之間的機械互鎖力使其具有更好的可壓性。顆粒在干燥時可溶性物質(zhì)如粘合劑遷移至顆粒表面從而使顆粒與顆粒更易被粘合。制粒的目的（三）改善物料的可壓性制粒的目的（四）其他減少粉塵降低引濕性增加松密度增加活性成分的分散程度改善活性成分的可潤濕性改變藥物的溶出特性制粒的目的（四）其他制粒常用配方

活性成分（原料）輔料：粘合劑稀釋劑崩解劑助流劑、潤滑劑潤濕劑（表面活性劑）釋放延緩劑色素、矯味劑制粒常用配方活性成分（原料）粘合劑粘合劑（adhesives):能使無粘性或粘性較小的物料聚集粘結(jié)成顆?；驂嚎s成型的具粘性的固體粉末或粘稠液體。如聚維酮（PVP）、羥丙甲纖維素（HPMC）、羧甲纖維素鈉（CMC-Na）、糖漿等。

粘合劑粘合劑（adhesives):能使無粘性或粘性較小的物粘合劑溶劑通常為：水、乙醇、異丙醇水的優(yōu)缺點（相對于酒精）優(yōu)點：經(jīng)濟、環(huán)保、安全缺點：可能影響藥物的穩(wěn)定性（水解）、 需要更長的干燥時間。粘合劑溶劑粘合劑粘合劑的選擇粘合力（粘度、硬度）價格對崩解及溶出的影響對制劑穩(wěn)定性、引濕性的影響粘合劑粘合劑的選擇粘合劑關(guān)于粘合劑的一些參數(shù)：粘合劑用量粘合劑粘度（濃度、溫度、溶劑）粘合劑加入方法（溶液加入或先干粉加入再潤濕）粘合劑關(guān)于粘合劑的一些參數(shù)：制粒的方法在醫(yī)藥生產(chǎn)中廣泛應(yīng)用的制粒方法可以分為三大類:濕法制粒（適應(yīng)面廣）干法制粒噴霧制粒制粒的方法在醫(yī)藥生產(chǎn)中廣泛應(yīng)用的制粒方法可以分為三大類:濕法制粒濕法制粒的分類混和制粒

流化床一步制粒其他濕法制粒濕法制粒的分類什么是濕法制粒？濕法制粒是在藥物粉末中加入黏合劑，依靠黏合劑的架橋或黏結(jié)作用使粉末聚結(jié)在一起而制備顆粒的方法。由混合，制濕粒，干燥三部分組成。濕法制粒的原理黏合劑中的液體將藥物粉粒表面潤濕，使粉粒間產(chǎn)生黏著力，然后在液體架橋與外加機械力作用下制成一定形狀和大小的顆粒的方法，經(jīng)干燥后最終以固體橋的形式固結(jié)。什么是濕法制粒？成粒機理成粒作用力粘合劑的粘合力顆粒對粘合劑液體的表面張力黏合劑溶劑揮發(fā)后在細粉粒子表面形成的“固體橋”細粉粒子之間的吸附力顆粒之間的機械互鎖成粒機理成粒作用力成粒機理顆粒的形成母核的形成細粉粒子通過粘合劑粒子所產(chǎn)生的“液體橋”粘結(jié)形成母核；顆粒是由母核不斷粘結(jié)細粉粒子或者不同的母核互相粘結(jié)而成；在粘合劑用量繼續(xù)增加時，顆粒與顆粒將粘結(jié)成更大的球狀物（當(dāng)然當(dāng)黏合劑繼續(xù)增加時物料將成為混懸液）。在干燥時“液體橋”中的溶劑被揮發(fā)析出固體成分而成為“固體橋”。成粒機理顆粒的形成成粒機理母核的形成母核的合并成粒機理母核的形成母核的合并成粒機理從液體架橋到固體架橋的過渡

(1)親水性藥物粉末制粒時，粉粒間的液體將接觸的表面部分溶解，在干燥過程中部分溶解的物料析出而形成固體架橋。

(2)水不溶性藥物制粒時，靠加入的黏合劑溶液作架橋使粉末聚結(jié)成粒，在干燥時黏合劑中的溶劑蒸發(fā)，殘留的黏合劑固結(jié)成為固體架橋。

(3)含有少量水的藥物制粒時，將某些藥物溶解于適宜液體架橋劑中制粒，在干燥過程中溶質(zhì)析出結(jié)晶而形成固體架橋。成粒機理從液體架橋到固體架橋的過渡成粒機理成粒機理成粒機理液體的架橋原理液體加入粉末中量的不同會造成液體在粉末顆粒間產(chǎn)生不同的作用力。

(1)液體加入量少——懸擺狀；(2)適當(dāng)增加液體量——索帶狀；(3)液體充滿顆粒內(nèi)部空隙但沒有潤濕顆粒表面——毛細管狀；(4)液體充滿顆粒內(nèi)部與表面時——泥漿狀。一般在顆粒內(nèi)液體以懸擺狀存在時，顆粒松散；以毛細管狀存在時，顆粒發(fā)黏；以索帶狀存在時可得到較好的顆粒。成粒機理液體的架橋原理成粒機理懸擺狀索帶狀毛析管態(tài)泥漿狀成粒機理懸擺狀索帶狀毛析管態(tài)泥漿狀混合制?？焖倩旌现屏C快速混合制粒機由盛料器、攪拌軸、制粒刀、電動機、電器控制器和機架組成。操作時把藥粉和各種輔料倒入容器中，攪拌混合，均勻后加入黏合劑。此時物料已處于軟材狀態(tài)，再開啟快速制粒刀，使軟材被切成顆粒狀。由于容器內(nèi)物料快速的翻轉(zhuǎn)和轉(zhuǎn)動，使得每一部風(fēng)的物料在短時間內(nèi)能經(jīng)過制粒刀部位，也就能被切成大小均勻地顆粒。混合制?？焖倩旌现屏C快速混合制粒機

快速混合制粒機

快速混合制粒機特點集混合、制粒于一體；生產(chǎn)周期短，顆粒均勻14-26目；烘干后可直接壓片?？刂魄懈畹兜霓D(zhuǎn)速就可以控制粒徑！工業(yè)上常稱為三相制粒機。快速混合制粒機特點濕法制粒機改進設(shè)備：濕法混合制粒機采用變頻電機控制攪拌槳和制粒刀的速度可以有效制備所需顆粒的粒徑。特點：筒體密封，防止粉塵進入。該系列機離底面高度控制在0.9米，能直接與沸騰干燥機連接，保證物料的合理周轉(zhuǎn)。濕法制粒機改進設(shè)備：濕法混合制粒機濕法制粒機濕法制粒機原理圖濕法制粒機濕法制粒機原理圖濕法制粒混合制粒的重要參數(shù)制粒鍋、攪拌刀及切割刀的構(gòu)造預(yù)混時間粘合劑噴入速度、用量攪拌刀及切割刀在不同階段的轉(zhuǎn)速制粒時間制粒終點（功率、轉(zhuǎn)矩）濕法制粒混合制粒的重要參數(shù)混合制粒

功率－粘合劑用量曲線攪拌機功率粘合劑用量或者制粒時間階段混合制粒

功率－粘合劑用量曲線攪拌機功率粘合劑用量或者制粒時GRAL300制粒試驗GRAL300制粒試驗混合制粒

制粒終點的判定制粒程度混合制粒

制粒終點的判定制粒程度制粒終點判定技術(shù)方法 優(yōu)點 缺點制粒時間 簡單 有時失效加粘合劑量 簡單 經(jīng)常失效水分 成本低 使用受限轉(zhuǎn)矩 技術(shù)成熟 影響因素多，太敏感功率 技術(shù)成熟 影響因素多，太敏感電流 技術(shù)成熟 影響因素多，太敏感數(shù)碼光學(xué)圖像 直接 技術(shù)新，不夠成熟近紅外 適用廣 非直接聲學(xué) 傳熱速率 技術(shù)新制粒終點判定技術(shù)方法 優(yōu)點 缺點濕法制粒轉(zhuǎn)動制粒工作原理在藥物粉末中加入一定量的黏合劑，在轉(zhuǎn)動、搖動、攪拌等作用下使粉末聚結(jié)成球形粒子的方法稱為轉(zhuǎn)動制粒法。轉(zhuǎn)動制粒法多用于藥丸的生產(chǎn)。轉(zhuǎn)動制粒過程分為三個階段：母核的形成；母核的長大；壓實階段。濕法制粒轉(zhuǎn)動制粒工作原理濕法制粒

轉(zhuǎn)動造粒（小丸）濕法制粒

轉(zhuǎn)動造粒（小丸）流化床制粒工作原理物料粉末粒子在原料容器(流化床)中呈環(huán)形流化狀態(tài)，受到經(jīng)過凈化后的熱空氣預(yù)熱和混合，將黏合劑溶液霧化噴入，使若干粒子聚集成含有黏合劑的團粒，由于熱空氣對物料的不斷干燥，使團粒中水分蒸發(fā)，黏合劑凝固，此過程不斷重復(fù)進行，形成理想的、均勻地多微孔顆粒。流化床制粒工作原理流化床制粒流化床制粒原理圖~0.5-2m3/min/kg物料~30-70°C~3-10g/min/kg物料~2bar~25°C~25°C流化床制粒流化床制粒原理圖~0.5-2m3/~30流化床制粒

流化床制粒的一般操作步驟

預(yù)混/預(yù)熱

噴霧制粒 干燥 整粒流化床制粒流化床制粒的一般操作步驟流化床制粒流化床制粒的重要參數(shù)進風(fēng)溫度進風(fēng)流量噴液速率/霧化壓力過濾袋振蕩設(shè)置出風(fēng)溫度（物料溫度）顆粒含水量顆粒粒度大?。▏娨航K點）流化床制粒流化床制粒的重要參數(shù)流化床制粒流化床制粒的特點預(yù)混、噴液及干燥均在一個設(shè)備中完成；顆粒形狀較混合制粒更接近球形、粒度分布較為集中；顆粒空隙率較混合制粒為大；制粒時間較長；要求原輔料具有相似的粒度、密度乃至粘結(jié)特性。流化床制粒流化床制粒的特點濕法制粒濕法制粒的局限通常操作步驟長，制粒及干燥耗時較長，需要較多的設(shè)備；通常使藥物的溶出減慢（晶形變化或“粗化”現(xiàn)象）；原副料的粒度、密度、空隙率、比表面積乃至黏合劑溫度或配制方法的變化嚴重影響制粒的重現(xiàn)性；一些藥物對水分或受熱敏感，濕法制粒影響藥物的穩(wěn)定性。濕法制粒濕法制粒的局限濕法制粒濕法制粒的改良熔融法制粒

將一些低熔點的粘合劑如PEG以干粉的形式加入配方中，在混合制粒機內(nèi)先預(yù)混,然后加熱,低熔點的粘合劑開始熔化并產(chǎn)生粘性,顆粒在攪拌及剪切作用下形成,冷卻后只需對顆粒進行整粒即可用于壓片。高速混合制粒機的改良 在高速混合制粒機的基礎(chǔ)上增加真空、微波或氣流干燥等的功能。濕法制粒濕法制粒的改良濕法制粒擠壓制粒工作原理

把藥物粉末用適當(dāng)?shù)酿ず蟿┙?jīng)設(shè)備制成軟材之后，用強制擠壓的方式使其通過具有一定大小篩孔的孔板或篩網(wǎng)而制粒的方法。在擠壓制粒過程中制軟材是關(guān)鍵步驟。搖擺式顆粒機一般與槽式混合機配套使用。濕法制粒擠壓制粒濕法制粒

濕法制粒

干法制粒干法制粒是將藥物與輔料未混合均勻后壓成大片狀或板狀，然后再粉碎所需大小的顆粒的方法。該方法依靠壓縮力的作用使粒子間產(chǎn)生結(jié)合力。干法制粒干法制粒是將藥物與輔料未混合均勻后壓成大片狀或板狀，干法制粒工作原理粉狀物料有振動料斗進入攪拌器被攪拌脫氣后，由定量加料器螺旋送至兩個上下設(shè)置的軋輥的弧形槽內(nèi)并被預(yù)壓。兩個軋輥在一對相互齒合的齒輪傳動下反向等速運動，粉料在通過軋輥的瞬間被軋成致密的料片，料片通過軋輥后在彈性恢復(fù)的作用下脫離軋輥落下，少量未脫落的料片被刮刀刮下。料片落入破碎整粒機整粒后振動篩過篩分級，得到符合要求的顆粒產(chǎn)品。干法制粒工作原理干法制粒適用于一些對濕熱

敏感的藥物干法制粒的步驟：預(yù)混（活性成分＋干粘合劑＋抗粘劑＋其他輔料）；將粉末擠壓成塊狀或薄片狀；將其破碎成所需的顆粒（有時需將細粉篩出重新干擠）。干法制粒適用于一些對濕熱敏感的藥物干法制粒示意圖干法制粒示意圖干法制粒干擠制粒的重要參數(shù)滾輪轉(zhuǎn)速輸料螺桿轉(zhuǎn)速擠壓力“片狀物”厚度、強度干法制粒干擠制粒的重要參數(shù)干法制粒

（滾輪法）干法制粒

（滾輪法）干法制粒干擠制粒的特點顆?？障堵实汀姸雀?；要求配方有一定的可壓性（通常需干粘合劑）；制成的片劑硬度高，但有時會崩解時間過長影響溶出度。干法制粒干擠制粒的特點噴霧制粒是將原、輔料與粘合劑混合，不斷攪拌制成含固體量約為50%-60%的藥物溶液或混懸液，再用泵通過高壓噴霧器噴霧于干燥室內(nèi)的熱氣流中，使水分迅速蒸發(fā)以直接制成球形干燥細顆粒的方法。噴霧制粒噴霧制粒工作原理在干燥室中，稀料液經(jīng)霧化器霧化后，在與熱空氣接觸過程中，水分迅速汽化。物料失去水分后形成固體粉末落于器底。干燥粉末可連續(xù)成間歇出料。噴霧制粒工作原理噴霧制粒噴霧制粒噴霧制粒特點：由液體直接得到固體粉狀顆粒，霧滴比表面積大，熱風(fēng)溫度高，干燥速度非?？欤锪５氖軣釙r間極短，干燥物料的溫度相對較低，適合于熱敏性物料的處理。

缺點：設(shè)備費用高、能量消耗大、操作費用高。

噴霧干燥制粒技術(shù)主要適用于抗生素粉針的生產(chǎn)、微型膠囊的制備、固體分散體的研究以及中藥提取液的干燥等。噴霧制粒特點：由液體直接得到固體粉狀顆粒，霧滴比表面積大，整粒設(shè)備旋轉(zhuǎn)整粒機Comil旋轉(zhuǎn)整粒刀，固定篩網(wǎng)搖擺式整粒機旋轉(zhuǎn)整粒刀，固定篩網(wǎng)一步制粒機