恩替卡韋分散片說明書

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恩替卡韋分散片說明書請認真閱讀說明書并在醫(yī)師指導下使用警示語警示語有報告患者在停頓乙肝抗病毒治療(包括恩替卡韋)后，發(fā)生病情嚴峻急性惡化。對停頓乙肝抗病毒治療的患者，應親熱監(jiān)測肝功能至少持續(xù)幾個月。如有必要，需重開頭抗病毒治療。HBV合并感染HIV并且沒有同時進展高效抗逆轉錄病毒治療(HAART)的患者，不建議使用恩替卡韋，這是由于此局部患者使用恩替卡韋治療時有可能會消滅HIV有核苷類似物治療后發(fā)生乳酸性酸中毒和重度肝腫大伴脂肪變性，甚至死亡的病例報告?！舅幤访Q】通用名稱：恩替卡韋分散片英文名稱：EntecavirDispersibleTablets漢語拼音：EntikaweiFensanpian【成份】本品主要成份為：恩替卡韋?；瘜W名稱：2-氨基-9-[〔1S,3R,4S〕-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲基環(huán)戊基]-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮一水合物化學構造式：OHH2N NHN

4S 3R1SN CH2N

OHH2OO分子式：C12H15N5O3·H2O分子量：295.3【性狀】本品為白色或類白色片。【適應癥】本品適用于病毒復制活潑，血清丙氨酸氨基轉移酶〔ALT〕持續(xù)上升或肝臟組織學顯示有活動性病變的慢性成人乙型肝炎的治療。2歲至<18HBV感染代償性肝病的核苷初治兒童患者，有病毒復制活潑和血清ALT水平持續(xù)上升的證據(jù)或中度至重度炎癥和/或纖維化的組織學證據(jù)。其具體使用方法參見【用法用量】【規(guī)格】0.5mg【用法用量】患者應在有閱歷的醫(yī)生指導下服用本品。本品應空腹服用〔餐前或餐后至少2小時〕。推舉劑量：成人口服本品，每天一次，每次0.5mg〔一片〕。拉米夫定治療時發(fā)生病毒血癥或消滅拉米夫定耐藥突變的患者為每天一次，每次1mg〔兩片〕。兒童兒童患者的治療打算應當認真考慮個體患者的需要，并參考現(xiàn)行兒童治療指南，包括有價值的基線組織學信息。連續(xù)治療的長期病毒學抑制獲益必需權衡延長治療的風險，包括耐藥乙型肝炎病毒的消滅。HBeAg陽性慢性乙型肝炎代償性肝病兒童患者，治療前血清ALT6個月；HBeAg12個月。體重32.6kg或以上患者每日劑量應當為本品0.5mg，伴或不伴食物給藥。體重小于32.6kg患者應當使用口服溶液。兒童患者的治療持續(xù)時間尚不清楚最正確治療持續(xù)時間。依據(jù)現(xiàn)行兒童治療指南可考慮停頓治療的狀況如下：*HBeAg陽性患者的治療應當持續(xù)至到達HBVDNA不行測水平和HBeAg血清學轉換〔3-62HBeAg消逝和抗-HBe陽性〕12個月或直至HBsAg血清學轉換或療效缺失。停頓治療后應當定期隨訪血清ALT和HBVDNA水平〔參見【警示語】和【留意事項】〕。*HBeAg陰性患者的治療應當持續(xù)至HBsAg血清學轉換或有療效缺失證據(jù)。腎功能或肝功能損傷兒童患者中尚未進展藥代動力學爭論。腎功能不全在腎功能不全的患者中，恩替卡韋的表觀口服去除率隨肌酐去除率的降低而降低〔參見【藥代動力學】〕。肌酐去除率<50mL/分鐘的患者[包括承受血液透析或持續(xù)性非臥床腹膜透析〔CAPD〕治療的患者]應調整用藥劑量?？诜芤河盟巹┝空{整參見口服溶液說明書。在沒有口服溶液時，作為替代治療可通過延長給藥間隔進展調整劑量，詳見表1。推舉的劑量調整是基于有限數(shù)據(jù)的推論，尚未對其安全性和有效性進展臨床評估。因此，應當親熱監(jiān)測病毒學應答。1：腎功能不全患者用法用量肌酐去除率〔ml/min〕

恩替卡韋劑量*核苷類藥物初治患者 拉米夫定治療失效≥50 0.5mg一次，每日一次0.25mg一次，每日一次30-49 或0.5mg48小時一次0.15mg一次，每日一次10-29 或0.5mg72小時一次0.05mg一次，每日一次

1mg一次，每日一次0.5mg一次，每日一次0.3mg一次，每日一次或0.5mg48小時一次0.1mg一次，每日一次<10血液透析或CAPD**

或0.5mg5-7天一次

或0.5mg72小時一次*0.5mg的，建議服用恩替卡韋口服溶液；**血液透析患者應在當日的血液透析之后應用恩替卡韋。肝功能不全肝功能不全患者無需調整用藥劑量。治療期關于本品的最正確治療時間，以及與長期的治療結果的關系，如肝硬化、肝癌等，目前尚未明白?！静涣挤错憽績和颊?HBV2歲至<18歲兒童患者的臨床爭論，12期藥代動力學爭論〔爭論AI463028〕和一項3期爭論〔爭論AI463189〕，獲得恩替卡韋治療兒童2195HBeAg陽性核苷初治受試者應用恩替卡韋的治療閱歷，中位持續(xù)時間為99周。應用恩替卡韋治療兒童受試者中所觀看到的不良反響與成人恩替卡韋臨床爭論中觀看到的全都。成人患者對不良反響的評價基于4項全球的臨床試驗：AI463014，AI463022，AI463026，AI4630273項在中國進展的臨床試驗〔AI463012，AI463023，AI463056〕7項爭論中，共有2596位慢性乙型肝炎患者入選。在與拉米夫定比照的爭論中，恩替卡韋與拉米夫定的不良大事和試驗室檢查特別狀況相像。在國外進展的爭論中，恩替卡韋最常見的不良大事有：頭痛、疲乏、眩暈、惡心。拉米夫定治療的患者普遍消滅的不良大事有：頭痛、疲乏、眩暈。在這4項爭論中，分別有1%的恩替卡韋治療的患者和4%拉米夫定治療的患者由于不良大事和試驗室檢測指標特別而退出爭論。國外臨床試驗中的不良大事表2比較了在4項臨床爭論中恩替卡韋和拉米夫定的不同。其中選擇了中到重度不良大事和治療過程中發(fā)生的至少有可能與治療相關的臨床不良大事作為比較的指標。2：四項為期兩年的恩替卡韋臨床爭論中，中到重度〔24級〕a全身系統(tǒng)/不良大事

b

拉米夫定治療失效患者c恩替卡韋拉米夫定恩替卡韋拉米夫定0.5mg100mg1mg100mgn=679n=668n=183恩替卡韋拉米夫定恩替卡韋拉米夫定0.5mg100mg1mg100mgn=679n=668n=183n=19015%18%22%23%腹瀉<1%01%0消化不良<1%<1%1%0惡心<1%<1%<1%2%嘔吐<1%<1%<1%0全身疲乏 1% 1% 3% 3%神經系統(tǒng)頭痛頭暈精神病學失眠

2%<1%<1%<1%

2% 4%<1% 0<1% 0<1% 0

1%1%0<1%a包括可能、很可能、相關或不清楚是否與治療方法相關的不良大事。bAI463022和AI463027爭論。c包括AI463026和AI463014，AI463014爭論是一個多國家的、隨機雙盲的II期爭論，該爭論在使用拉米夫定治療中復發(fā)病毒血癥的患者中進展，這些患者或改為每日一次服用三種不同劑量的恩替卡韋〔0.1,0.51.0mg〕，100mg拉米夫定52周。國外臨床試驗中的試驗室檢測指標特別表3四項臨床試驗中使用恩替卡韋和拉米夫定治療后，試驗室檢查特別的發(fā)生頻率。3：四項恩替卡韋臨床試驗中,2年治療期間危急試驗室檢查特別a核苷類藥物初治患者b 拉米夫定治療失效患者c恩替卡韋拉米夫定恩替卡韋拉米夫定檢測0.5mgn=679100mgn=6681.0mgn=183100mgn=1903～4級的試驗室檢查特別d35%36%37%45%ALT>10倍ULN且>2倍基線值2%4%2%11%ALT>5.0倍ULN11%16%12%24%AST>5.0倍ULN5%8%5%17%白蛋白<2.5g/dl<1%<1%02%總膽紅素>2.5倍ULN2%2%3%2%淀粉酶2.1倍ULN2%2%3%3%脂酶2.1ULN7%6%7%7%肌酐>3.0倍ULN0000確認肌酐增高≥0.5mg/dl1%1%2%1%高血糖癥,空腹血糖>250mg/dl2%1%3%1%e4%3%4%6%f9%10%9%6%血小板<50,000/mm3<1%<1%<1%<1%a治療期間,除白蛋白(<2.5g/dl)，肌酐增高≥0.5mg/dl,ALT>10倍ULN和>2倍基線水平以外全部指34級bAI463022和AI463027爭論C包括AI463026和AI463014，AI463014爭論是一個多國家的、隨機雙盲的II期爭論，該爭論在使用拉米夫定治療中復發(fā)病毒血癥的患者中進展，這些患者或改為每日一次服用三種不同劑量的恩替卡韋〔0.1,0.51.0mg〕,100mg52周d包括血常規(guī)、常規(guī)生化、腎功能和肝功能檢查、胰酶和尿常規(guī)e3級=3+大量、500mg/dL；4級=4+，顯著、嚴峻f3級=3+大量；4級=4+，顯著、嚴峻、多量ULN:正常值高限在這些爭論中，使用恩替卡韋的患者在治療過程中發(fā)生ALT增高至10倍的正常值上限和基線值的2倍時，通常連續(xù)用藥一段時間，ALT可恢復正常；在此之前或同時伴隨有2個對數(shù)值的下降。故在用藥期間，需定期檢測肝功能。停頓治療后的肝炎加劇〔見【警示語】〕ALT復燃的定義為：ALT102倍患者的參考水平〔基線值或停藥時最終一次檢測值間的最小值〕。全部停頓治療〔無論何種緣由〕的患者中，消滅了ALT復燃的患者例數(shù)均記錄在表4中。這些爭論中，假設在第52周或之后到達方案所規(guī)定的治療應答后，可允許一亞組患者停藥。假設未到達治療應答而停用恩替卡韋，則停藥后發(fā)生ALT復燃的概率可能更高。4AI463022、AI463027AI463026爭論中，核苷類藥物初治患者在停藥后隨訪期發(fā)生的肝炎惡化ALT102倍參考值a的患者核苷類藥物初治恩替卡韋拉米夫定HBeAg陽性4/174(2%)13/147(9%)HBeAg核苷類藥物初治恩替卡韋拉米夫定HBeAg陽性4/174(2%)13/147(9%)HBeAg陰性24/302(8%)30/270(11%)拉米夫定失效6/52(12%)0/16韋治療的患者為23周，而對于拉米夫定治療的患者為10周。合并感染HIV和HBVAI463038雙盲爭論中觀看到，HBVHIV1mg(N=51)或勸慰劑〔N=17〕治療24周，兩組的安全性相像，并且與未合并感染HIV患者中觀看到的安全性相像〔見【警示語】〕。肝移植受體患者在一項開放性的肝移植后試驗中，65名受試者承受了恩替卡韋治療，其中，不良大事的頻率和性質與承受肝移植的患者中預期的反響和恩替卡韋的安全特征全都。失代償性肝病爭論AI4630481mg與阿德福10mg，療程長達48周治療，爭論對象為有肝功能失代償證據(jù)〔定義為Child-Turcotte-Pugh(CTP)7或以上〕的慢性HBV102名承受恩替卡韋的受試者中，不管與爭論藥物的因果關系，48周治療中消滅的最常見不良大事包括外周性水腫(16%)、腹水(15%)、發(fā)熱(14%)、肝性腦病(10%)和上呼吸道感染(10%)。表2中48周內觀看到的臨床不良反響包括血碳酸氫鹽下降(2%)和腎功能衰竭(<1%)。10218名(18%)以及89名經阿德福韋酯治療的受試者中18名(20%)在前48周治療期間死亡。大局部死亡〔恩替卡韋組中11名，阿德福韋酯組中16名〕是由于與肝臟相關的緣由，例如肝功能衰竭、肝性腦病、肝腎綜合征和上消化道出血。48周內肝細胞癌(HCC)的發(fā)生率：經恩替卡韋治療的受試者為6%(6/102)，經阿德福韋8%(7/89)5%48周內因不良大事而終止治療。48周內任一治療組中均沒有受試者發(fā)生治療中肝功能復燃〔ALT>2倍基線且＞10倍正常值上限〕4810211名(11%)89名經阿德11名(13%)0.5mg/dL。在中國進展的臨床試驗中，恩替卡韋最常見的不良大事有：ALT上升、疲乏、眩暈、惡心、腹痛、腹部不適、上腹痛、肝區(qū)不適、肌痛、失眠和風疹。這些不良大事多為輕到中度。在與拉米夫定比照的試驗中，恩替卡韋不良大事的發(fā)生率與拉米夫定相當。上市后的不良反響恩替卡韋上市后的臨床使用中報告有以下不良反響。鑒于該不良反響為自發(fā)報告，人數(shù)不詳，故不能牢靠地評估該不良反響的發(fā)生頻率或與恩替卡韋暴露量之間的因果關系。免疫系統(tǒng)失調：類過敏反響。皮膚和皮下組織的不良反響：脫發(fā)，皮疹。代謝及養(yǎng)分障礙：有乳酸酸中毒報道，多和肝功能失代償或其他嚴峻疾病或藥物暴露相關。肝功能失代償期患者乳酸酸中毒的風險較高。肝膽系統(tǒng)特別：氨基轉移酶上升?！窘伞繉Χ魈婵f或制劑中任何成份過敏者禁用。【留意事項】警示語乙型肝炎嚴峻急性惡化有報告患者在停頓乙肝抗病毒治療〔包括恩替卡韋〕后，發(fā)生病情嚴峻急性加劇。對停頓乙肝抗病毒治療的患者，應親熱監(jiān)測肝功能至少持續(xù)幾個月。如有必要，需重開頭抗病毒治療。合并感染HIV尚未在HBV合并HIVHIV治療的患者中評價恩替卡韋。有限的臨床閱歷提示，假設恩替卡韋用于慢性乙型肝炎合并HIV感染且未經抗HIV治療的患者，HIVHBV合并感染HIV并未接受高效抗逆轉錄病毒治療(HAART)的患者使用恩替卡韋。開頭恩替卡韋治療前，應當檢測全部患者的HIV抗體。尚未進展恩替卡韋治療HIV感染的爭論，因此，不建議將恩替卡韋用于抗HIV治療。乳酸性酸中毒和重度肝腫大伴脂肪變性有單獨核苷類似物治療或與抗逆轉錄病毒藥物聯(lián)合使用后發(fā)生乳酸性酸中毒和肝腫大伴脂肪變性、甚至死亡的病例報告。發(fā)生此類大事的大局部患者為女性。肥胖和延長使用核苷類藥物可能是此類不良大事的危急因素。存在這些危急因素的任何患者，在使用核苷類似物藥物治療肝臟疾病時，均應特別留意；然而，此類大事也曾發(fā)生在不存在這些危急因素的患者中。承受恩替卡韋治療的患者，有乳酸酸中毒報道，多和肝功能失代償或其他嚴峻疾病或藥物暴露相關。肝功能失代償患者乳酸酸中毒的風險較高。假設有臨床或試驗室檢查結果提示其發(fā)生了乳酸性酸中毒或明顯的肝臟毒性〔可能包括肝腫大和脂肪變性，甚至氨基轉移酶也未見明顯上升〕時，應暫停服用本品。留意事項：腎功能不全的患者肌酐去除率50mL/min，包括血液透析或CAPD的患者，建議調整恩替卡韋的給藥劑量〔見【用法用量】〕。肝移植受體患者恩替卡韋治療肝移植受體的安全性和有效性尚不清楚。假設認為肝移植受體需要承受恩替卡韋治療，其曾經或正在承受可能影響腎功能的免疫抑制劑，如:環(huán)孢菌素或他克莫司的治療，應在恩替卡韋給藥前及給藥過程中嚴密監(jiān)測腎功能?！?耐藥性和拉米夫定治療失效患者的特別留意事項HBV聚合酶區(qū)的拉米夫定耐藥位點突變可能會導致繼發(fā)突變，包括恩替卡韋耐藥相關位點的突變。少數(shù)拉米夫定治療失效的患者在基線時就存在恩替卡韋耐藥相關位點rtT184、rtS202和rtM250的突變。拉米夫定耐藥的患者隨后發(fā)生恩替卡韋耐藥的風險高于無拉米夫定耐藥1,2,3,45年后，恩替卡韋基因型耐6%,15%,36%,47%51%。兒童患者基線HBVDNA≥8.0log10IU/ml的兒童患者中觀看到了較低的病毒學應答率〔HBVDNA<50IU/ml〕。只有當潛在獲益超過對兒童的風險〔例如耐藥〕時，這些患者才應用恩替卡韋。由于有些兒童患者可能需要長期、甚至終生治療慢性活動性乙型肝炎，要考慮到恩替卡韋對將來治療選擇的影響?；颊唔氈颊邞卺t(yī)生的指導下服用恩替卡韋，并告知醫(yī)生任何消滅的病癥及合并用藥狀況。應告知患者假設停藥有時會消滅肝臟病情加重，所以應在醫(yī)生的指導下轉變治療方法?；颊咴陂_頭恩替卡韋治療前，需要進展HIV抗體的檢測。應告知患者假設感染了HIV而未承受有效的HIV藥物治療，恩替卡韋可能會增加對HIV藥物治療耐藥的時機〔見【警示語】〕。使用恩替卡韋治療并不能降低經性接觸或污染血源傳播HBV的危急性。因此，需要實行適當?shù)姆雷o措施。假設內包裝開封或破損，請勿使用。【孕婦及哺乳期婦女用藥】恩替卡韋對妊娠婦女影響的爭論尚不充分。只有當對胎兒潛在的風險利益作出充分的權衡后，方可使用本品。目前尚無資料提示恩替卡韋能影響HBV的母嬰傳播，因此，應實行適當?shù)母深A措施以防止生兒感染HBV。恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。但人是否有分泌仍不清楚，所以不推舉服用本品的母親哺乳?！緝和盟帯?歲至<18歲兒童患者的臨床數(shù)據(jù)來源于恩替卡韋國外的臨床試驗?！纠夏暧盟帯坑捎跊]有足夠的65歲及以上的老年患者參與恩替卡韋的臨床爭論，尚不清楚老年患者與年輕患者對恩替卡韋的反響有何不同。其他的臨床試驗報告也未覺察老年患者與年輕患者之間的不同。恩替卡韋主要由腎臟排泄，在腎功能損傷的患者中，可能發(fā)生毒性反響的危急性更高。由于老年患者多數(shù)腎功能有所下降，因此應留意藥物劑量的選擇，并且監(jiān)測腎功能?！舅幬锵嗷プ饔谩矿w內和體外試驗評價了恩替卡韋的代謝狀況。恩替卡韋不是細胞色素P450〔CYP450〕酶系統(tǒng)的底物、抑制劑或誘導劑。在濃度到達人體內濃度約10000倍時，恩替卡韋不抑制任何主要的人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、2B6和2E1。在濃度到達人體內濃340CYP450酶：1A2、2C9、2C19、3A4、3A5和2B6。同時服用通過抑制或誘導CYP450系統(tǒng)而代謝的藥物對恩替卡韋的藥代動力學沒有影響。而且，同時服用恩替卡韋對的CYP底物的藥代動力學也沒有影響。爭論恩替卡韋與拉米夫定、阿德福韋和替諾福韋的相互作用時，覺察恩替卡韋和與其相互作用藥物的穩(wěn)態(tài)藥代動力學均沒有轉變。由于恩替卡韋主要通過腎臟去除，服用降低腎功能或競爭性通過主動腎小球分泌的藥物的同時，服用恩替卡韋可能增加這兩個藥物的血藥濃度。同時服用恩替卡韋與拉米夫定、阿德福韋、替諾福韋不會引起明顯的藥物相互作用。同時服用恩替卡韋與其他通過腎臟清除或影響腎功能的藥物的相互作用尚未爭論。患者在同時服用恩替卡韋與此類藥物時要親熱監(jiān)測不良反響的發(fā)生。【藥物過量】40mg或連續(xù)14天屢次給藥20mg/天后，未觀看到不良大事發(fā)生的增多。假設發(fā)生藥物過量，須監(jiān)測患者的毒性指標，必要時進展標準支持療法。1mg恩替卡韋后，413%的恩替卡韋?！舅幚矶纠怼克幚碜饔梦⑸飳W作用機制本品為鳥嘌呤核苷類似物，對乙型肝炎病毒〔HBV〕多聚酶具有抑制作用。它能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細胞內的半衰期為15小時。通過與HBV多聚酶的自然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶〔逆轉錄酶〕的全部三種活性：〔1〕HBV多聚酶的啟動；〔2〕前基因組mRNA逆轉錄負鏈的形成；〔3〕HBVDNA正鏈的合成。恩替卡韋三磷酸鹽對細胞的α、β、δDNA多聚酶和γDNA多聚酶抑制作用較弱，Ki18160μM?？共《净钚?HepG250%病毒DNA合成所需濃度〔EC50〕為0.004μM。恩替卡韋對拉米夫定耐藥病毒株〔rtL180M,rtM204V〕EC500.026μM(0.010.059μM)。在HBV體外聯(lián)合用藥分析中，覺察在大范圍濃度內，阿巴卡韋，去羥肌苷，拉米夫定，司他夫定，替諾福韋或齊多夫定對恩替卡韋的抗 HBV活性均無拮抗作用。在體外HIV抗病毒分析中，恩替卡韋在微摩爾級濃度時，對這六種核苷類逆轉錄酶抑制劑(NRTI)或恩曲他濱的抗HIV作用照舊沒有影響。HIV病毒活性：全面分析恩替卡韋對一組試驗室分別毒株以及臨床分別的1型人類免疫缺陷病毒株〔HIV-1〕EC50值范圍是0.026到>10M;當病毒水平降低時觀看到更低的EC50值。在細胞培育中，恩替卡韋在微摩爾濃度水尋?？蛇x擇出HIV逆轉錄酶的M184I位點置換，在恩替卡韋高濃度水尋常證明白抑制作用。含M184V位點置換的HIV變異株對恩替卡韋失去敏感性。耐藥性細胞培育rtM204I/V和rtL180M位點置換的拉米夫定耐藥株(LVDr)對恩替卡韋的敏感性較HBV野毒株下降了8rtT184，rtS202和/或rtM250位點轉變的，在細胞培育還覺察，對恩替卡韋的敏感性降低。合并額外〔rtT184A,C,F,G,I,L,MS；rtS202C,GI；和/rtM250I,LV〕位點置換的臨床分別16至741倍。單獨消滅rtT184,rtS202和rtM250恩替卡韋耐藥位點置換的病毒株對恩替卡韋的敏感性僅有適度影響，在超過1000例沒有拉米夫定耐藥位點置換的患者中未觀看到敏感性降低。細胞培育中覺察，耐藥性是通過轉變HBV逆轉錄酶削減競爭結合而介導的，耐藥的HBV毒株復制力氣減弱。臨床爭論臨床爭論中對初始承受恩替卡韋0.5mg〔核苷初治〕或1mg〔拉米夫定失效〕治療，24周或之后有治療中的HBVDNAPCR檢測值的患者均進展耐藥監(jiān)測。核苷類藥物初治患者爭論中恩替卡韋長達240周治療覺察有rtT184、rtS202和/或rtM2503例，其中兩例發(fā)生病毒突破(見表5)。覺察這些位點的置換僅在消滅拉米夫定耐藥位點(rtM204V和rtL180M)的根底上發(fā)生恩替卡韋耐藥。累積發(fā)生率：消滅恩替卡韋基因型耐藥的累計發(fā)生率c0.2%0.5%1.2%1.2%累積發(fā)生率：消滅恩替卡韋基因型耐藥的累計發(fā)生率c0.2%0.5%1.2%1.2%1.2%1年2年3a4a5a治療和監(jiān)測耐藥性的患者數(shù)b663278149121108特定年份中消滅以下狀況的患者：消滅恩替卡韋基因型耐藥的患者數(shù)c11100因恩替卡韋耐藥c導致的病毒學突破d的患者數(shù)10100因恩替卡韋耐藥c導致病毒學突破d的發(fā)生率0.2%0.2%0.8%0.8%0.8%因恩替卡韋耐藥c導致病毒學突破d的發(fā)生率0.2%0.2%0.8%0.8%0.8%結果反映了一項連續(xù)治療爭論中，第3147/149451mg恩替3130/14941/121名患者分別使用恩替卡韋-拉米夫定聯(lián)合用藥〔恩替卡韋長期治療后〕201周。包括在治療期間至少進展過一次PCRHBVDNA2424～58周(1年)、58～102周(2年)、102～156周(3年)、156～204周(4年)204～252周(5年)進展?；颊哌€存在LVDr位點置換。PCR檢測HBVDNA自最低點上升1log10,由連續(xù)檢測確認或在時間窗完畢時得到的檢測值。夫定治療能夠選擇出這些耐藥位點并在恩替卡韋治療前以低水平狀態(tài)存在。治療240周，103名發(fā)生病毒突破(比最低檢測值上升≥1log10)240周拉米夫定失效患者爭論中發(fā)生恩替卡韋耐藥的狀況在下表中概括。治療和監(jiān)測耐藥性的患者數(shù)b特定年份中消滅以下狀況的患者：消滅恩替卡韋基因型耐藥的患者數(shù)c治療和監(jiān)測耐藥性的患者數(shù)b特定年份中消滅以下狀況的患者：消滅恩替卡韋基因型耐藥的患者數(shù)c因恩替卡韋耐藥c導致的病毒學突破d的患者數(shù)累積發(fā)生率：消滅恩替卡韋基因型耐藥的累計發(fā)生c因恩替卡韋耐藥c導致病毒學突破d的發(fā)生率1年2年3a4a5a187146805233111216622e14e13e9e1e6.2%15%36.3%46.6%51.45%1.1%e10.7%e27%e41.3%e43.6%e348/80410/5251/33名患者分別使用恩替卡韋-拉米夫定聯(lián)合用藥〔恩替卡韋長期治療后〕13周、38周和16周的效果。PCRHBVDNA檢測的患者，檢測可在24周時或24～58周(1年)、58～102周(2年)、102～156周(3年)、156～204周(4年)204～252周(5年)進展?；颊哌€存在LVDr位點置換。PCR檢測HBVDNA自最低點上升1log10,由連續(xù)檢測確認或在時間窗完畢時得到的檢測值。ETVr在任何一年消滅，病毒學突破在特定的年份消滅。在基線HBVDNA<107log10拷貝/ml的拉米夫定治療失效患者中，64%〔9/14〕患者48周時到達HBVDNA<300拷貝/ml14例患者基因型恩替卡韋耐藥性的發(fā)生率較低〔5年隨訪的累積發(fā)生率為18.8%。同樣，24周時到達HBVDNA<104log10拷貝/ml〔PCR檢測〕的拉米夫定治療失效患者與未到達的患者相比，耐藥的發(fā)生率較低〔517.6%[n=50]vs60.5%[n=135]〕穿插耐藥在核苷類抗乙型肝炎病毒藥物中已覺察有穿插耐藥現(xiàn)象。在細胞試驗中覺察恩替卡韋對含有拉米夫定和替比夫定耐藥位點變異(rtM204I/VrtL180M)的乙型肝炎病毒的HBVDNA8至30倍。rtM204I/VrtL180M、rtL80I/V或rtV173L位點的置換變異，與拉米夫定和替比夫定的耐藥有關，也導致對恩替卡韋的表型敏感性降低。細胞培育中，覺察恩替卡韋對有rtN236T或rtA181V阿德福韋耐藥位點置換的重組乙0.3和1.1倍。還未在臨床爭論中證明恩替卡韋治療有阿德福韋耐藥位點置換的HBV的療效。細胞培育中覺察，從拉米夫定和恩替卡韋都失效的患者中分別出來的病毒株，對阿德福韋敏感，但對拉米夫定照舊保持耐藥性。毒理爭論遺傳毒性在人類淋巴細胞培育的試驗中，覺察恩替卡韋是染色體斷裂的誘導劑。在Ames試驗〔使用傷寒桿菌、大腸埃希菌、使用或不用代謝激活劑、基因突變試驗和敘利亞倉鼠胚胎細胞轉染試驗中，覺察恩替卡韋不是突變誘導劑。在大鼠的經口給藥微核試驗和DNA修復試驗中，恩替卡韋也呈陰性。生殖毒性在生殖毒性爭論中，連續(xù)4周賜予恩替卡韋，劑量最高達30mg/kg，在給藥劑量超過1.0mg/天的90倍時，沒有覺察雄性和雌性大鼠的生育力受到影響。在恩替卡韋的毒理學爭論中，當劑量至人體劑量的35倍或以上時，覺察嚙齒類動物與狗消滅了輸精管的退行性變。在猴子試驗中，未覺察睪丸的轉變。在大鼠和家兔的生殖毒性爭論中，口服本品的劑量達200和16mg/kg/天，即相當于人1.0mg/28倍〔對于大鼠〕212倍〔對于家兔〕時，沒有覺察胚胎和母體毒性。在大鼠試驗中，當母鼠的用藥量相當于人體劑量3100倍時，觀看到恩替卡韋對胚胎—胎鼠的毒性作用〔重吸取、體重降低、尾巴和脊椎形態(tài)特別和骨化水平降低〔脊椎、趾骨和指骨〕，并觀看到額外的腰椎和肋骨。在家兔試驗中，對雌兔的用藥量為人體的1.0mg/日劑量的883倍時，觀看到對胚胎—胎兔的毒性作用〔吸取、骨化水平降低〔舌骨，并且第131.0mg/94倍未對后代產生影響。恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。致癌性在小鼠和大鼠口服恩替卡韋的長期致癌性爭論中，藥物暴露量大約分別是人類最高推薦劑量〔1.0mg/每天〕的42倍〔大鼠〕和35倍〔小鼠。在上述爭論中，恩替卡韋致癌性消滅陽性結果。3至40倍時，雄性和雌性小鼠的肺部腺瘤的發(fā)生率增加。當劑量至人體劑量的40倍時，雄性和雌性小鼠的肺部腫瘤的發(fā)生率增加。當劑量至人體劑量的340小鼠的肺部腺瘤和腫瘤發(fā)生率增加。小鼠先消滅肺細胞增生，繼而消滅肺部腫瘤，但賜予本品的大鼠、狗和猴中并未覺察肺細胞增生，這提示在小鼠體內發(fā)生的肺部腫瘤可能具有種屬特異性。當劑量至人體劑量的42倍時，雄性小鼠的肝細胞腫瘤與混合瘤〔腫瘤和腺瘤〕的發(fā)生率增加。當劑量至人體劑量的40倍時，雌性小鼠的血管性腫瘤〔包括卵巢，子宮的血管瘤和脾臟的血管肉瘤〕發(fā)生率增加。在大鼠的試驗中，當劑量至人體劑量的24倍時，雌性大鼠的肝細胞腺瘤的發(fā)生率增加，混合瘤〔腫瘤和腺瘤〕的發(fā)生率也增加。當劑量至人體劑量的35倍和24倍時，分別在雄性大鼠和雌性大鼠覺察有腦膠質瘤。當劑量至人體劑4倍時，在雌性大鼠覺察有皮膚纖維瘤。目前尚不清楚本品嚙齒類動物致癌性試驗的結果能否推想本品對人體的致癌作用?！舅幋鷦恿W】吸取安康受試者口服用藥后，本品被快速吸取，0.5到1.5小時到達峰濃度〔C藥一次，6～10天后可達穩(wěn)態(tài)，累積量約為兩倍。食物對口服吸取的影響

。每天給max