藥用合成高分子材料

藥用合成高分子材料第1頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第五章藥用合成高分子材料

了解已收載到各國(guó)藥典的藥用合成高分子材料的生產(chǎn)、性質(zhì)及其在藥劑學(xué)中的應(yīng)用和一些經(jīng)物理化學(xué)加工供藥劑領(lǐng)域創(chuàng)新用的合成高分子輔料制成品。

第2頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月(與藥用天然高分子材料相比)藥用合成高分子材料：有明確的化學(xué)結(jié)構(gòu)和分子量來源穩(wěn)定性能優(yōu)良品種規(guī)格多生產(chǎn)條件苛刻，復(fù)雜價(jià)格較高需嚴(yán)格控制雜質(zhì)含量第3頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月5.1丙烯酸類均聚物和共聚物5.1.1聚丙烯酸和聚丙烯酸鈉

PAACH2CHC=OOHPAA-NaCH2CHC=OONann第4頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月丙烯是石油裂解生產(chǎn)乙烯時(shí)的副產(chǎn)品。單體合成：丙烯酸在工業(yè)上有三種生產(chǎn)方法1．從乙炔、一氧化碳與水，以Ni(CO)4作催化劑。2．從乙烯氧化成環(huán)氧乙烷，再與HCN(50~60℃，pH>7)轉(zhuǎn)化為腈乙醇。然后向含有腈乙醇和75%硫酸混合物的柱內(nèi)吹入蒸汽，蒸出含水的丙烯酸，濃縮得到約為5%的水溶液。3．乙烯酮(CH2=CO)加上甲醛生成β-丙內(nèi)酯。β-丙內(nèi)酯自行聚合，不需要催化劑，或加入SnCl4、H2SO4到聚酯中，后者在150℃分解而產(chǎn)生丙烯酸。

第5頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月丙烯酸可溶于水，用K2S2O8進(jìn)行自由基聚合。聚丙烯酸也是水溶性的，它的溶液粘度很高，可用作粘稠劑。

通過控制反應(yīng)溫度、單體加入速度(或濃度)、加入鏈轉(zhuǎn)移劑等可控制生成聚丙烯酸的分子量。聚丙烯酸鈉常用NaOH中和聚丙烯酸水溶液制取。性質(zhì)：1.溶解性：可溶于水，形成高分子陰離子，能與堿土金屬生成沉淀。2.粘度和流變性：與濃度、pH值成正比，與鹽濃度、溫度成反比，具有假塑性流體性質(zhì)，有較強(qiáng)的觸變性。3．化學(xué)反應(yīng)性：可以被堿中和、可以形成交聯(lián)不溶性(乙二醇、甘油)、150℃以上可脫水成酐。應(yīng)用：外用藥劑及化妝品中(膏劑)作基質(zhì)、增稠劑、分散劑、增粘劑。無毒、無刺激性。

應(yīng)控制：?jiǎn)误w殘余<1%、低聚物量<5%、無游離堿。第6頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月5.1.2交聯(lián)聚丙烯酸鈉

(cross-linkedsodiumpolyacrylate)

mCH2CHCOONa+CH2=CH-R-CH=CH2

氧化-還原引發(fā)體系~~~CH2-CH-CH2-CH-CH2-CH-CH2-CH~~~RCOONaRCOONa~~~CH2-CH-CH2-CH-CH2-CH-CH2-CH~~~COONaCOONa第7頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月以丙烯酸鈉為單體，在水溶性氧-還引發(fā)體系和交聯(lián)劑存在下，經(jīng)沉淀聚合形成的水不溶性聚合物。性質(zhì)：高吸水性樹脂材料。在水中不溶，能迅速吸收自重?cái)?shù)百倍的水分而溶脹。并具有很高的凝膠強(qiáng)度和彈性，在一定壓力下水分不會(huì)被擠出。影響其吸水能力的主要因素有：樹脂網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的孔徑、交聯(lián)度、交聯(lián)鏈長(zhǎng)、樹脂的粒度、鹽濃度等應(yīng)用：具有保濕、增稠、皮膚浸潤(rùn)、膠凝等作用。

第8頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月'Microspheres'OfferPromiseForOralDrugDeliveryROSSLYN,Va.,September19,2000--BiomedicalengineersatPurdueUniversityhavecreatedanewclassofmaterialsthatmaybesuitablefororaldeliveryofinsulinandothermedicinesthatcurrentlymustbeinjected.Somemedicines,suchasinsulin,cannotbeadministeredorallybecausetheyarebrokendownintheacidicenvironmentofthestomach.Togetaroundthisobstacle,theengineerscreatedanewclassof"microspheres"aboutamillionthofameterindiameter,orroughlyone-hundredththewidthofahumanhair.Theyfoundthatthemicrospherescouldcontainandprotectmedicinesfromacidinthestomachuntiltheyreachtheintestines,wherethemedicinecanbereleasedandabsorbedintothebloodstream.第9頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Thekeyingredientispolyacrylicacid,acompoundbestknownasthesuperabsorbentfillingindiapersandsimilarproducts.Theengineerscombinedthepolyacrylicacidwithaplasticpolymertoproducemicrosphereswithamesh-likestructure.Thisstructureallowsthemicrospherestoholdandprotecttheircontents.Althoughotherresearchershavefabricatedmicrospheresbasedonsimilarmaterials,thegroupledbyNicholasA.Peppas,Sc.D.,isthefirsttoproducetheminwater,sotheyarenontoxicandmaybeusefulinpharmaceuticalandbiomedicalapplications.Conventionally,polyacrylicacidisproducedwithorganicsolventsthatleaveharmfulresidues,whichcanbedifficultandexpensivetoremove.第10頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月"Sothebestthingtodoistousewaterfortheproductionofmaterialsintendedtodelivermedicines;andwehavebeenabletodojustthat,"saysPetrBures,adoctoralstudentontheresearchteam."Whatwehaveisalltheadvantagesofanewclassofmaterialsthatabsorbbiologicalfluidsratherfast,"saysPeppas,Purdue'sShowalterDistinguishedProfessorofChemicalandBiomedicalEngineering."Thesemicrospheresmaybeusedtoabsorbalotofwater,asisthecaseofasuperabsorbentmaterial,ortoreleasedrugs,ifsuchdrugsareincorporatedintothesystem."第11頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Themicrospheresactliketinyspongesthatexpandandcontractinresponsetochangesinacidity.Whileinanacidicenvironment,suchasthatofthestomach,themeshistightlywoven,andthemicrospheres'contentsareprotected.Whenthemicrospheresreachthesmallintestine--achemicallynonacidicenvironment--thepolyacrylicacidbehavesmuchlikeitdoesinsuper-absorbentproducts,forcingthemeshofthemicrospherestoswellliketheexpandingbarsofacageandopenuptoabsorblargevolumesofliquid.Atthesametime,whateveristrappedinsidethemicrospheresisallowedtoescape.第12頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月5.1.3卡波沫900系列

[CH2-CHCOOH]x[C3H5-C12H21O12]y

一般羧基團(tuán)含量約為56~68%，交聯(lián)劑(烯丙基蔗糖)含量?jī)H0.75~2%，產(chǎn)品交聯(lián)度不高。1300系列：聚合物骨干用烷基甲基丙烯酸鹽長(zhǎng)鏈進(jìn)行疏水性改進(jìn)。聚卡波菲鈣鹽：與丁二烯乙二醇相交聯(lián)的丙烯酸聚合物?？úc鹽：部分中和的900系列聚合物制成。第13頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月性質(zhì)：性狀P140

溶解、溶脹及其凝膠特性

P141

乳化及其穩(wěn)定作用：具有乳化和穩(wěn)定的雙重作用

穩(wěn)定性

pH5~11應(yīng)用：粘合劑與包衣材料；

局部外用制劑基質(zhì)；

乳化劑、增稠劑和助懸劑；

緩釋控釋制劑材料。黏膜黏附材料第14頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月5.1.4丙烯酸樹脂甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物的統(tǒng)稱。甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯、甲基丙烯酸按不同比例共聚而成。

CH3R1CH2CCH2CC=OC=OOHOR2

甲基丙烯酸共聚物(P144表5-1)HCH3CH3CH2CCH2CCH2CC=OC=OC=OOR1OCH3OR2

甲基丙烯酸酯共聚物(P145表5-2)n1n1n2n2n3第15頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月制備：根據(jù)成品的要求可選用乳液聚合、溶液聚合、本體聚合。性質(zhì)：1.玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg

腸溶型

160℃以上

滲透型

55℃左右

胃崩型

-8℃

含丙烯酸酯比例較大。均有良好的成膜性，Tg較高樹脂表現(xiàn)出顯著剛性，脆性較大。當(dāng)用于制作薄膜衣時(shí)：胃崩型不加或少加增塑劑滲透型加10%以下增塑劑腸溶型40%第16頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2.最低成膜溫度MFT

薄膜包衣材料樹脂的MFT15~25℃較好，一般通過加入一定量的增塑劑來降低MFT。MFT降低程度與親水性增塑劑的用量成正比。3.機(jī)械性質(zhì)拉伸強(qiáng)度及柔性均不好。形成薄膜衣主要依賴分子中酯基與藥片表面分子帶電負(fù)性原子形成氫鍵等原因。P1484.溶解性丙烯酸樹脂易溶于極性有機(jī)溶劑，水中溶解性與結(jié)構(gòu)和pH值有關(guān)，見P1495.滲透性與季銨鹽基團(tuán)含量成正比。也可添加適量親水性物質(zhì)(糖粉、淀粉)使形成孔隙，利于水分滲入。應(yīng)用：?jiǎn)误w殘留總量<0.1%。主要用作片劑、微丸、緩釋顆粒等的薄膜包衣材料。第17頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月6.生物相容性丙烯酸樹脂是一類安全、無毒的藥用高分子材料。盡管聚合物制備中使用的各種單體的毒性很低，但容易口服吸收，故樹脂中殘留單體總量仍應(yīng)控制在0.1%以下，最大不得超過0.3%。應(yīng)用：1.包衣材料主要用作片劑、微丸、緩釋顆粒等的薄膜包衣材料。胃溶型樹脂薄膜包衣有利于藥品防潮、避光、掩色和掩味；腸溶型樹脂主要用于易受胃酸破壞或胃刺激性較大的藥物的包衣；單純滲透型樹脂或與其他類型樹脂復(fù)合運(yùn)用可控制藥物釋放速度。2.用作緩釋、控釋制劑的輔料作為骨架材料、微囊囊材及包衣膜，用量可達(dá)5%-10%，用于直接壓片，用量可高達(dá)10%-50%3.用作透皮吸收系統(tǒng)骨架、壓敏膠及直腸用凝膠劑等。

第18頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月丙烯酸樹脂用于緩控釋制劑的應(yīng)用實(shí)例：丙烯酸乙脂-甲基丙烯酸甲酯共聚物EudragitE30D作為可樂定緩釋片骨架材料制成藥物的緩釋片。以EudragitE30D薄膜包衣硝酸甘油的小顆粒，即得硝酸甘油緩釋顆粒。其釋藥速率不受pH值的影響，制劑在貯藏期間質(zhì)量穩(wěn)定。二丙酸倍氯米松以羥丙甲基纖維素(MethocelK4M)為骨架材料制成片心后，外包EudragitL100-55薄膜，制成二丙酸倍氯米松結(jié)腸定位釋藥片，用于治療小腸末端和近結(jié)腸炎癥疾患。水楊酸、氯苯那敏或鹽酸普萘洛爾分散于EudragitNE30D中后澆制、干燥成貯藥膜層，EudragitNE30D與羥丙甲基纖維素混合直接澆制在貯藥膜層上形成控釋膜層或成膜后黏附在其上，制得的由貯藥層和控釋層構(gòu)成的雙層控釋膜劑，可達(dá)到零級(jí)釋藥。第19頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月5.2乙烯基類均聚物和共聚物

聚乙烯基化合物可通過乙烯基化合物CH2=CHX的聚合，或通過聚乙烯基化合物的大分子反應(yīng)。

5.2.1聚乙烯醇(polyvinylalcohol,PVA)

由聚醋酸乙烯PVAc醇解而成：

CH2-CHn+nC2H5OHCH2-CHn+nCH3COOC2H5OCOCH3OH

PVAcPVA

PVA:04-88,0588,1788,1799KOH第20頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

用酸催化也可以進(jìn)行聚醋酸乙烯的醇解，但以堿催化的醇解產(chǎn)物穩(wěn)定、易純化、色澤好。

PVAc是醋酸乙烯在甲醇、苯、丙酮、醋酸乙酯等溶劑中進(jìn)行自由基聚合的產(chǎn)物，分子量分布較寬，分布指數(shù)在2-2.5范圍。以醇為溶劑時(shí)，可以在完成聚合后直接進(jìn)行醇解，但若醇中有水，醇解中會(huì)生成大量的醋酯鹽，需要進(jìn)行純化。藥用聚乙烯醇相對(duì)分子量在30000-200000范圍，國(guó)外市場(chǎng)有高黏度(相對(duì)分子質(zhì)量為200000)、中黏度(相對(duì)分子質(zhì)量為130000)及低黏度(相對(duì)分子質(zhì)量為30000)的不同產(chǎn)品，各國(guó)的PVA規(guī)格很多，表示方法也各不相同。第21頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月性質(zhì)：溶解性：具有極強(qiáng)的親水性，溶于熱水或冷水中，其在水中的溶解性與分子量、醇解度有關(guān)。

醇解度

87~89%好

醇解度

高

60~70℃

醇解度75~80%不溶熱水，只溶冷水

醇解度

低于50%不溶一方面PVA是結(jié)晶性較強(qiáng)的聚合物，結(jié)晶性隨分子量和醇解度的增大而增強(qiáng)，溶解性下降；另一方面，醇解度增大，羥基增多，使聚合物親水性增強(qiáng)。PVA中的乙酸酯增加，溶解熱變大，相分離的臨界溫度降低，在高溫中的溶解度變低。如醇解度在80%以下時(shí)，PVA的水溶液在低溫時(shí)是透明的，但升溫即出現(xiàn)乳濁現(xiàn)象，即有曇點(diǎn)。在曇點(diǎn)以上的溫度時(shí)，產(chǎn)生液液分離。利用此原理，可將PVA作為微囊的輔料。2.水溶液性質(zhì)及其混溶性：

粘度

與濃度成正比，與溫度成反比

有良好的成膜性

表面張力與醇解度成正比，乳化能力則于醇解度成反比。P152

聚乙烯水溶液與硼砂水溶液能發(fā)生不可逆的凝膠化現(xiàn)象。第22頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月3.粘度：可做成膠水(4%)4.化學(xué)性質(zhì)：結(jié)晶性聚合物：玻璃化溫度85℃100℃開始緩緩脫水

180~190℃熔融羥基可以發(fā)生：醚化、酯化、縮醛化等。其與環(huán)氧乙烷、丙烯腈、各種飽和醛或不飽和醛反應(yīng)，大多形成不溶性交聯(lián)聚合物?；瘜W(xué)交聯(lián)的PVA凝膠，所用的交聯(lián)劑有戊二醛、乙醛、甲醛等，在硫酸、乙酸、甲醇等存在下進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)?；瘜W(xué)交聯(lián)的凝膠中易殘留交聯(lián)劑，作為藥用輔料時(shí)需除凈。通過電子束或γ射線引發(fā)可以制備交聯(lián)的PVA凝膠，較化學(xué)交聯(lián)凝膠純凈。5.生物相容性：PVA對(duì)眼、皮膚無毒、無刺激，是一種安全的外用輔料。

FDA已允許將其作為口服片劑、局部用制劑、經(jīng)皮給藥制劑及陰道制劑等的輔料。應(yīng)用：助懸劑、增稠劑、增粘劑、增溶、乳化及穩(wěn)定作用成膜、凝膠材料片劑粘合劑、緩釋控釋骨架材料經(jīng)皮吸收劑、口腔用膜劑第23頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1.作為藥物膜片的基材如外用避孕膜、口腔用膜、口服膜劑及硝酸甘油、地西泮、克化特羅、利福平等PVA藥膜。2.液體、半固體制劑中的應(yīng)用如滴眼液、人工淚液及隱形眼鏡保養(yǎng)液產(chǎn)品中，常用量為0.25%-3.0%。3.PVA凝膠的藥物控制釋放如利用攜帶阿霉素和葡聚糖的PVA水凝膠作為藥物釋放體系，不僅降低藥物的黏附，而且通過向腹膜腔釋放活性的阿霉素阻止了腹膜腔的感染。4.用作透皮吸收制劑輔料目前已有硝酸甘油、東莨菪堿、可樂定等易于透過皮膚的藥物的透皮系統(tǒng)問世。5.PVA微球在醫(yī)藥中的應(yīng)用如茶多酚的PVA緩釋膠囊，不僅可提高茶多酚的穩(wěn)定性，而且對(duì)茶多酚具有緩釋作用。將PVA微球進(jìn)行動(dòng)脈栓塞，可治療肝腎惡性腫瘤，若微球中含有抗腫瘤藥物，則能大大提高藥物的療效，降低毒副作用。6.其他應(yīng)用

PVA水凝膠還可用作為醫(yī)用導(dǎo)管材料、傷口敷料、傳感器、軟角內(nèi)膜接觸鏡、手術(shù)縫合線等。第24頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月聚乙烯醇衍生物

聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)，其水分散體國(guó)外商品名Sureteric,可用于水性噴霧包衣。在PVA、羧甲基纖維素、丙烯酰胺和雙丙酰胺的混合水溶液中，用過硫酸銨引發(fā)聚合，制得聚丙烯酰胺交聯(lián)接枝的PVA和羧甲基纖維素混合凝膠，對(duì)包埋在凝膠網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的藥物有較好的控制釋放作用。第25頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月5.2.2聚維酮（聚乙烯吡咯烷酮）PVPN-乙烯基-2-吡咯烷酮VP催化聚合

CH2CH2CH2CH2nCH2CCH2CNONOCH=CH2CHCH2nVPPVP

陽離子聚合

BF3

陰離子聚合

KNH2

自由基聚合

過氧化物(目前常用方法)溶液聚合

水、甲醇、乙醇

35~65℃≤104懸浮聚合

烴類溶劑

65~85℃N2105~106第26頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月性質(zhì)：1、物理性狀:白色或乳白色粉末，極易引濕，Tg175℃2、溶解性:易溶于水和極性有機(jī)溶劑(ROH、ROOH、R=O、CHCl3),不溶于醚、烷烴、CCl4、乙酸乙酯3、溶液粘性:

濃度>10%粘度迅速增加粘度分子量K值與分子量的對(duì)應(yīng)關(guān)系P155

溶劑不同溶劑有很大差異

pH值和溫度影響較小。

4、化學(xué)反應(yīng)性：

150℃以下性質(zhì)穩(wěn)定，呈化學(xué)惰性，能與大多數(shù)無機(jī)鹽以及許多天然或合成聚合物、化合物在溶液中混溶。能與一些藥物形成可溶性復(fù)合物，以延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間。

5、生物特性及安全性：不參與人體的生理代謝，又具有優(yōu)良的生物相容性，對(duì)皮膚、黏膜、眼等不會(huì)形成任何刺激。在戰(zhàn)爭(zhēng)期間被用作血漿的代用品拯救了許多人的生命。第27頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月應(yīng)用：殘留單體控制在0.2%以下。1、用作固體制劑的粘合劑2、用作包衣材料或與其它成膜材料合用，具有許多優(yōu)點(diǎn)

P1563、用作固體分散體載體，提高難溶性藥物的溶出度和生物利用度，提高某些藥用的穩(wěn)定性4、用于緩釋控釋制劑，常用作骨架的致孔劑和粘合劑，調(diào)節(jié)藥物釋放速率。5、其它：液體藥劑中，10%以上時(shí)具有助懸、增稠和膠體保護(hù)作用。P157。第28頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月聚乙烯吡咯烷酮（PVP），具有優(yōu)良的溶解性、成膜性、絡(luò)合性、表面活性和化學(xué)穩(wěn)定性，主要用于醫(yī)藥、食品、日化、涂料、高分子聚合、造紙、紡織印染、感光材料、農(nóng)業(yè)等領(lǐng)域。按照其平均分子量大小分為若干個(gè)等級(jí)，一般以K值表示，通常K值越大，分子量越大，其粘接性也越強(qiáng)。國(guó)外產(chǎn)品一般可分為工業(yè)級(jí)，有K值為15、17、30、60、80、90、120等多種規(guī)格產(chǎn)品，還有K－60、K－90的水溶液產(chǎn)品；藥用級(jí)，有K值為25、30、90等規(guī)格。目前世界PVP總年產(chǎn)能力約為3萬噸，年產(chǎn)量約為2.7萬噸。第29頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月我國(guó)PVP生產(chǎn)與應(yīng)用起步較晚，在產(chǎn)品開發(fā)和應(yīng)用研究方面與國(guó)外存在較大差距。國(guó)內(nèi)早期生產(chǎn)PVP的廠家是東北制藥總廠，但生產(chǎn)能力極小。河南玉源公司與浙江化工研究院于1987年承擔(dān)國(guó)家“七五”重點(diǎn)科技攻關(guān)項(xiàng)目，將浙江化工研究院的合成PVP技術(shù)進(jìn)行工業(yè)化，于當(dāng)年建設(shè)了博愛縣開源精細(xì)化工廠，年產(chǎn)能力約200噸，成為我國(guó)真正意義上的首套PVP工業(yè)化裝置。1999年上海勝浦新材料有限公司采用浙江化工研究院技術(shù)，建設(shè)了1套年產(chǎn)1300噸PVP生產(chǎn)裝置，可以生產(chǎn)K值為15、30、60、90等規(guī)格產(chǎn)品。1999年北京清華永昌化工有限公司利用自身生產(chǎn)NVP的優(yōu)勢(shì)，也開發(fā)出K值為15、30、60、90等規(guī)格的工業(yè)級(jí)PVP產(chǎn)品，年產(chǎn)能力約為100噸。第30頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第31頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月在醫(yī)藥領(lǐng)域，PVP是目前國(guó)際上認(rèn)為最重要的藥用新輔料之一。采用PVP為輔料的藥物已有上百種，可作為增粘劑、成膜劑、助溶劑、分散劑、穩(wěn)定劑、降解劑、潤(rùn)滑劑、著色劑和X光造影劑等，用于片劑、顆粒劑、水劑等多種劑型藥物的生產(chǎn)中，具有解毒、止血、防止腹膜粘連等作用。尤其是與碘作用制成的聚乙烯酮碘藥劑，是目前廣泛使用的消毒劑。PVP能與攝入體內(nèi)的毒素絡(luò)合成無毒物經(jīng)腎臟排出體外。最近國(guó)外開發(fā)出利用其與天然或合成纖維素結(jié)合技術(shù)，制備血液透析膜，用于人工腎方面的應(yīng)用。采用特殊工藝在普通醫(yī)用導(dǎo)管表面結(jié)合上一層醫(yī)用高分子材料-聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，使導(dǎo)管遇水后具有極為潤(rùn)滑的表面，摩擦系數(shù)僅為普通導(dǎo)管的百分之一左右，而且潤(rùn)滑性持久；生物實(shí)驗(yàn)表明這種經(jīng)PVP表面潤(rùn)滑處理的導(dǎo)管具有良好的生物相容性，臨床應(yīng)用也取得滿意效果。第32頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第33頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月在食品和飲料領(lǐng)域，PVP可以與特定的多酚和多元酸形成配合物，加入啤酒、果酒、果汁、醋、茶等中，可以作為澄清劑和穩(wěn)定劑，以穩(wěn)定色澤，改進(jìn)風(fēng)味，保證長(zhǎng)期貯存不變質(zhì)。它還可以改善飲料的抗凍性，特別適合濃縮與速溶飲料的制備。另外，PVP還用作各類糖果的包衣材料和加工助劑。在日化領(lǐng)域，利用PVP無毒，具有洗凈和乳化作用，在護(hù)發(fā)用品中，用于頭發(fā)噴霧定型劑、保濕濕潤(rùn)劑、液體香波泡沫穩(wěn)定劑、頭發(fā)柔軟劑、頭發(fā)染料洗凈效果增進(jìn)劑等。此外，利用它與香料能形成配位化合物，使香味溫和持久的作用，將其廣泛應(yīng)用于剃須軟膏、牙膏、各種化妝品等的制造中。第34頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月在紡織印染領(lǐng)域，PVP在織物染整過程中可以改善纖維的著色性和親水性，使染出的纖維織物光澤鮮艷持久。此外，還可以作為防塵污沾染劑、剝色劑和染料快速還原劑等。在涂料和顏料領(lǐng)域，用PVP包覆的油漆、涂料，成膜透明而不影響本色，可有效改善涂料和顏料的光澤和分散性，提高熱穩(wěn)定性能，還能改善油墨和墨水的水分散性等。除上述用途外，PVP還用在洗滌劑領(lǐng)域，可以用于配制透明液體或重垢洗滌劑；作為三次采油的膠凝劑，提高油田采油率；作為感光材料助劑，有助于降低乳膠粘度和增強(qiáng)顯影圖象的覆蓋能力；在高分子聚合過程中，可用作增稠劑、分散穩(wěn)定劑和粒徑調(diào)節(jié)劑等；在造紙行業(yè)中作分散劑。另外，它在分離膜、光導(dǎo)纖維、激光視盤、減阻涂料等領(lǐng)域也得到廣泛應(yīng)用。第35頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月世界PVP主要消費(fèi)區(qū)域是美國(guó)、西歐和日本等工業(yè)發(fā)達(dá)國(guó)家與地區(qū)。國(guó)外PVP消費(fèi)領(lǐng)域主要在化妝品和醫(yī)藥行業(yè)。由于其性能優(yōu)異，近年來國(guó)外需求增長(zhǎng)非常迅速，預(yù)計(jì)2002～2005年全球年均消費(fèi)需求增長(zhǎng)率將達(dá)8％～10％。目前國(guó)內(nèi)PVP年消費(fèi)量約為2000噸，消費(fèi)比例為日化工業(yè)占75％，醫(yī)藥占10％，食品占10％，其他5％。我國(guó)在20世紀(jì)90年代初就開發(fā)出含PVP的發(fā)膠產(chǎn)品、洗發(fā)產(chǎn)品和各種美容產(chǎn)品等。近年來化妝品行業(yè)發(fā)展迅速，競(jìng)爭(zhēng)激烈，國(guó)內(nèi)企業(yè)為了生存與發(fā)展的需要，必然會(huì)緊跟國(guó)際潮流，因此在日化領(lǐng)域的需求將是我國(guó)PVP消費(fèi)增長(zhǎng)最快的領(lǐng)域之一。在食品工業(yè)中，我國(guó)一些規(guī)模較大的啤酒生產(chǎn)廠家已經(jīng)開始采用高分子量的PVP或交聯(lián)PVP作為澄清劑使用，用量約為8～20克／100升啤酒。我國(guó)是啤酒生產(chǎn)大國(guó)，若每個(gè)生產(chǎn)企業(yè)均用PVP作為澄清劑，市場(chǎng)潛力巨大。隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)穩(wěn)定快速發(fā)展和科技水平提高，以及新的應(yīng)用領(lǐng)域不斷拓展，PVP在國(guó)內(nèi)需求量將持續(xù)增長(zhǎng)。預(yù)計(jì)2005年我國(guó)PVP需求量將達(dá)到4000～5000噸。第36頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月5.2.3交聯(lián)聚維酮（交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮）是乙烯基吡咯烷酮的高分子量交聯(lián)物。高度物理交聯(lián)----大分子鏈極度卷曲，相互間形成極強(qiáng)氫鍵結(jié)合，真正化學(xué)交聯(lián)僅0.1~1.5%。

因分子量高(>1×106)不溶水、有機(jī)溶劑以及強(qiáng)堿、強(qiáng)酸，遇水可溶脹是其最大特點(diǎn)。P158

吸水量大

150%~200%

吸水速度快

1min98.5%應(yīng)用：主要用作片劑的崩解劑，并具有良好的再加工性，即回收加工時(shí)，不需再加入多量的崩解劑。還可用作片劑干性黏合劑和填充劑、賦形劑，用作釀酒和釀醋生產(chǎn)的助濾劑。第37頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月5.2.4乙烯/醋酸乙烯（酯）共聚物(EVA)

[CH2-CH2]x[CH2-CH]yOCOCH3

根據(jù)共聚物中醋酸乙烯酯(VA)的含量高低，可將聚合物分為低、中、高三類，生產(chǎn)方法見P159表5-6性質(zhì)P159：共聚物分子量及醋酸乙烯比例對(duì)性能影響較大應(yīng)用P161第38頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月緩釋、控釋藥用高分子材料的研究和應(yīng)用

方曉玲

（復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院藥劑學(xué)教研室）

在藥物制劑領(lǐng)域中，高分子材料的應(yīng)用具有久遠(yuǎn)的歷史。人類從遠(yuǎn)古時(shí)代在謀求生存和與疾病斗爭(zhēng)的過程中，廣泛地利用天然的動(dòng)植物來源的高分子材料，如淀粉、多糖、蛋白質(zhì)、膠質(zhì)等作為傳統(tǒng)藥物制劑的黏合劑、賦形劑、助懸劑、乳化劑。上世紀(jì)30年代以后，合成的高分子材料大量涌現(xiàn)，在藥物制劑的研究和生產(chǎn)中的應(yīng)用日益廣泛?？梢哉f任何一種劑型都需要利用高分子材料，而每一種適宜的高分子材料的應(yīng)用都使制劑的內(nèi)在質(zhì)量或外在質(zhì)量得到提高。第39頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月世紀(jì)六十年代開始,大量新型高分子材料進(jìn)入藥劑領(lǐng)域,推動(dòng)了藥物緩控釋劑型的發(fā)展.這些高分子材料以不同方式組合到制劑中,起到控制藥物的釋放速率,釋放時(shí)間以及釋放部位的作用。與以往的常規(guī)劑型如片劑、膠囊、注射劑比較，緩釋、控釋制劑的主要優(yōu)點(diǎn)是：①能夠減少給藥次數(shù)，改善患者的順應(yīng)性；②減少血藥濃度的峰谷現(xiàn)象，降低毒副作用，提高療效；③增加藥物治療的穩(wěn)定性；④避免某些藥物對(duì)胃腸道的刺激性，避免夜間給藥。由于這些優(yōu)點(diǎn)，緩控釋制劑被稱為繼常規(guī)制劑后的第二代和第三代藥物制劑。是目前發(fā)展最快，產(chǎn)業(yè)化水平最高的新型藥物制劑。第40頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月在緩控釋制劑中，高分子材料幾乎成了藥物在傳遞、滲透過程中的不可分割的組成部分?？梢哉f緩控釋制劑的發(fā)展雖然與制藥設(shè)備的不斷發(fā)展更新有關(guān)，但起主要作用的是新輔料的開發(fā)與應(yīng)用。一種新輔料的應(yīng)用，可開發(fā)出一大批制劑產(chǎn)品，并促進(jìn)一大批制劑產(chǎn)品的質(zhì)量提高，取得十分顯著的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效應(yīng)。第41頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月緩控釋制劑作用機(jī)理有多種，制備工藝也千差萬別，因此有多種不同的分類方法。粗略說來，有下列幾類：貯庫(kù)型（膜控制型）控釋制劑該類制劑是在藥庫(kù)外周包裹有控制釋藥速度的高分子膜的一類劑型,根據(jù)需要,可以制備成多層型,圓筒型,球型或片型的不同形式,并有相應(yīng)的制備方法。如以乙基纖維素、滲透性丙烯酸樹脂包衣的各種控釋片劑、以乙烯－醋酸乙烯共聚物為控釋膜的毛果蕓香堿周效眼膜、以硅橡膠為控釋膜的黃體酮宮內(nèi)避孕器，以微孔聚丙烯為控釋膜、聚異丁烯為藥庫(kù)的東莨菪堿透皮貼膏。其中以各種包衣片劑和包衣小丸為常見。第42頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月微孔膜控釋系統(tǒng)：在藥物片芯或丸芯上包衣，包衣材料為水不溶性的膜材料（如EC、丙烯酸樹脂等）與水溶性致孔劑（如聚乙二醇、羥丙基纖維素、聚維酮）的混合物。制劑進(jìn)入胃腸道后，包衣膜中水溶性致孔劑被胃腸液溶解而形成微孔。胃腸液通過這些微孔滲入藥芯使藥物溶解，被溶解的藥物溶液經(jīng)膜孔釋放。藥物的釋放速度可以通過改變水溶性致孔劑的用量來調(diào)節(jié)。致密膜控釋系統(tǒng)：這種膜不溶于水和胃腸液，但水能通過。胃腸液滲透進(jìn)入釋藥系統(tǒng)，藥物溶解，通過擴(kuò)散作用通過控釋膜釋放。藥物的釋放速度由膜材料的滲透性決定，選用不同滲透性能的膜材料及其混合物，可調(diào)節(jié)釋藥速度達(dá)到設(shè)計(jì)要求。常用膜材料有EC，丙烯酸樹脂RL、RS型、醋酸纖維素等。第43頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月腸溶性膜控釋系統(tǒng)：這種膜材料不溶于胃液，只溶于腸液，如腸溶性丙烯酸樹脂，羥丙甲纖維素酞酸酯等。為了達(dá)到緩控釋目的，這類膜材常常與其它成膜材料混合使用，如不溶性的EC，水溶性的HPMC等。在胃中藥物釋放很少或不釋放，進(jìn)入小腸后，腸溶材料溶解，形成膜孔，藥物可通過膜孔的擴(kuò)散作用從釋藥系統(tǒng)釋放。藥物的釋放速度可通過調(diào)節(jié)腸溶性材料的用量加以控制。如采用丙烯酸樹脂腸溶Ⅱ號(hào)、HPMC、EC等不同配比，制成的硫酸鋅包衣顆粒，其體外釋放時(shí)間可達(dá)24小時(shí)。第44頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月骨架型（基質(zhì)型）控釋制劑該類制劑制備簡(jiǎn)單,不需控釋膜,將藥物直接分散在高分子材料形成的骨架中,藥物釋放速度取決于骨架材料的類型和藥物在該材料中的擴(kuò)散速度。如以PVA和PVP為骨架的硝酸甘油貼膏，以HPMC、Carbopol為骨架材料的各種緩釋片劑、以HPC/Carbopol為粘附材料的黏膜粘附制劑等。不溶性骨架緩控釋系統(tǒng)：采用無毒塑料如無毒聚氯乙烯、聚乙烯、聚氧硅烷等作為骨架基質(zhì)材料，加入藥物，再用丙酮等有機(jī)溶劑為潤(rùn)濕劑制成軟材，制粒，壓片。這些材料口服后不被機(jī)體吸收，無變化地從糞便排出。應(yīng)用這類材料制成的釋藥系統(tǒng)一般適合于水溶性藥物。如國(guó)外有用聚氯乙烯制成的硝酸異山梨酯、硫酸奎尼丁控釋片上市。第45頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月親水凝膠骨架緩控釋系統(tǒng)：采用親水性高分子材料為片劑的主要輔料，如甲基纖維素、羥丙甲纖維素（K4M，K15M、K100M）、Carbopol，海藻酸鈉，甲殼素等，這些材料的特點(diǎn)是遇水以后經(jīng)水合作用而膨脹，在釋藥系統(tǒng)周圍形成一層稠厚的凝膠屏障，藥物可以通過擴(kuò)散作用通過凝膠屏障而釋放，釋放速度因凝膠屏障的作用而被延緩。材料的親水能力是控制藥物釋放的主要因素。第46頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月例如雙氯芬酸鉀為非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥，半衰期短，1天需服用3～4次，且對(duì)胃腸道刺激性較強(qiáng)，可引起胃出血和胃潰瘍。有報(bào)道研制了一種雙氯芬酸鉀水凝膠骨架緩釋片，它以羥丙甲纖維素（HPMCK4M）為主要骨架材料，并輔以其它阻滯劑，以調(diào)節(jié)釋藥速度?？晒┻x擇的疏水性阻滯劑有乙基纖維素、硬脂酸，腸溶性丙烯酸樹脂等。為達(dá)到適宜的釋藥速度，還可加入親水性的材料作填充劑或致孔劑，如乳糖、微晶纖維素、聚維酮（PVP）。上述輔料和藥物混合后，采用粉末直接壓片工藝壓制成片，人體生物等效性試驗(yàn)表明，該制劑口服后，半小時(shí)可達(dá)到有效治療濃度，12小時(shí)內(nèi)緩慢釋藥，可維持較長(zhǎng)時(shí)間有效濃度，1天僅需服用1～2次。以上材料中若再加入一些蠟類和脂肪酸酯類，制成的片劑比重小于1，服用后可在胃液或食糜中飄浮較長(zhǎng)時(shí)間，有利于藥物持久釋放。一些主要在胃內(nèi)吸收或主要在胃中發(fā)揮治療作用的藥物制劑（如抗幽門螺旋桿菌的抗生素），可考慮制成胃內(nèi)飄浮片。第47頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月溶蝕性骨架緩控釋系統(tǒng)：這類骨架材料多采用脂肪和蠟類物質(zhì)如蜂蠟、硬脂酸丁酯等?？诜?，固體脂肪或蠟在體液中逐漸溶蝕，藥物從骨架中釋放。釋放速度取決于骨架材料的用量及其溶蝕性。制備常用方法是將藥物趁熱溶于或混懸于脂肪或蠟類物質(zhì)材料中，冷卻后磨成顆粒裝入膠囊或壓制成片。第48頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月微囊和微粒型控釋制劑可以看成是微型化的貯庫(kù)制劑和骨架制劑,大小在1mm以下,更普遍的僅0.1μm或數(shù)十微米.可選用水溶或水不溶性高分子材料,隨著高分子材料研究的進(jìn)展,生物降解性高分子材料在微囊和微粒制劑中的應(yīng)用也逐日增多。應(yīng)用較廣泛的高分子材料有明膠,淀粉,白蛋白,聚丙烯酸-淀粉接枝物,聚乳酸,聚羥基乙酸-乳酸共聚物,聚甲酰胺,聚甲基丙烯酸甲酯,聚丙烯腈烷基酯,乙基纖維素等。第49頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月新型緩控釋制劑近年來新型高分子材料的研究和應(yīng)用使緩控釋制劑步入了定時(shí)，定向，定位，速效、高效，長(zhǎng)效的精密化給藥的新途徑。出現(xiàn)了口服滲透泵控釋系統(tǒng)、脈沖釋放型釋藥系統(tǒng)、pH敏感型定位釋藥系統(tǒng)、結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)等新型緩控釋制劑。第50頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月口服脈沖釋放釋藥系統(tǒng)：一般說來，緩釋制劑以一級(jí)速度釋放藥物，控釋制劑以零級(jí)速度釋放藥物，能夠在較長(zhǎng)時(shí)間維持穩(wěn)定的血藥濃度，保證了藥物的長(zhǎng)效。但在治療期間某些藥物的緩釋制劑可造成療效降低和副作用增加，尤其是首過作用大的藥物如左旋多巴和丙氧芬緩釋制劑會(huì)造成降解量增大，繼而降低藥物的生物利用度。此外藥物與受體相互作用長(zhǎng)期刺激使之滅活，產(chǎn)生耐藥性，從而降低療效。如應(yīng)用硝酸甘油控釋貼膏長(zhǎng)時(shí)間維持一定血藥濃度，易產(chǎn)生耐藥性，不利于心絞痛的治療。隨著時(shí)間生物學(xué)、時(shí)間藥理學(xué)，時(shí)間藥物治療學(xué)研究的深入，發(fā)現(xiàn)人的機(jī)體、組織、細(xì)胞對(duì)藥物敏感性具有周期節(jié)律差異。如皮質(zhì)激素類、抗哮喘、心血管、抗風(fēng)濕等藥物作用往往受晝夜波動(dòng)的影響。80％的哮喘在起床時(shí)發(fā)生，故希望藥物藥物在就寢時(shí)服用而在早晨起效。原發(fā)性高血壓在早晨起床前的血壓最高，午后逐漸下降，就寢時(shí)最低，因此抗高血壓藥物不需要維持24小時(shí)恒定血藥濃度。這種情況下，一種新型的時(shí)間控制型給藥系統(tǒng)-脈沖式藥物釋放系統(tǒng)應(yīng)運(yùn)而生。這種制劑能夠根據(jù)人體的生物節(jié)律變化特點(diǎn)，按照生理和治療的需要而定時(shí)定量釋放藥物，近年來受到國(guó)內(nèi)外研究者和許多制藥公司的普遍重視。第51頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月理想的脈沖式給藥系統(tǒng)是多次脈沖控釋制劑，現(xiàn)階段口服脈沖釋放系統(tǒng)主要是兩次脈沖控釋制劑，其中第1劑量的藥物可由速釋制劑代替，目前研究較多的是第1劑量缺失型的脈沖給藥系統(tǒng)，又稱為定時(shí)釋藥制劑或擇時(shí)釋藥制劑。按照制備技術(shù)不同，脈沖式控釋系統(tǒng)可分為滲透泵脈沖釋藥系統(tǒng)、包衣脈沖給藥系統(tǒng)和定時(shí)脈沖塞膠囊等。如一種“定時(shí)爆破”系統(tǒng)，核心是蔗糖顆粒，核心外包裹上模型藥物雙氯芬酸鈉；再利用羥丙甲纖維素作粘結(jié)物將崩解物質(zhì)低取代羥丙基纖維素包于藥物層外；最外層用帶有致孔劑的不溶性包衣材料如乙基纖維素作控釋膜包衣。該系統(tǒng)不是投藥后立即釋藥，而是有一個(gè)明顯的時(shí)滯，大約間隔2小時(shí)開始釋藥，釋放后3～4小時(shí)釋藥完全。這種包衣微丸進(jìn)入胃腸道后，胃腸液能透過控釋膜進(jìn)入溶脹崩解層，此時(shí)親水性凝膠材料經(jīng)過水合、溶脹，產(chǎn)生一定溶脹壓，高分子材料從溶脹到溶解需要一定時(shí)間，當(dāng)溶脹壓和膨脹體積足夠大時(shí)，包衣膜破裂，此時(shí)將爆破式釋放藥物，形成脈沖釋藥。如人體胃酸分泌在晚上10點(diǎn)左右有一高峰，法莫替丁脈沖控釋膠囊設(shè)計(jì)為服藥后10～14小時(shí)釋放第2劑量藥物，使藥物在體內(nèi)有兩個(gè)釋藥峰。在一天口服一次的情況下也能有效控制胃酸分泌。第52頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)：結(jié)腸釋藥系統(tǒng)是近年來研究較多的定位釋藥技術(shù)。結(jié)腸釋藥對(duì)于結(jié)腸疾病治療，增加藥物的全胃腸道吸收有很大意義。隨著生物技術(shù)發(fā)展，蛋白質(zhì)多肽類藥物品種逐漸增多，該類藥物易被胃腸道酶系統(tǒng)降解，但在結(jié)腸段，酶系較少，活性較低，是蛋白質(zhì)多肽藥物口服吸收較理想的部位。常用的結(jié)腸定位技術(shù)有利用胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間設(shè)計(jì)的時(shí)間控釋型、利用結(jié)腸部位pH高的特點(diǎn)設(shè)計(jì)的pH控釋型、以及利用結(jié)腸特殊的酶系統(tǒng)或正常菌叢分解特異性高分子材料（如果膠鈣，α－淀粉）設(shè)計(jì)的結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)等。第53頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月5.3環(huán)氧乙烷類均聚物和共聚物

5.3.1聚乙二醇(PEG)

聚氧乙烯PEO→離子型聚合→聚環(huán)氧乙烷性質(zhì)：1、溶解性

與分子量大小密切相關(guān)

200~600，>1000，2×104

與溫度相關(guān)成正比

P162表5-7

聚乙二醇水溶液發(fā)生混濁或沉淀的溫度稱為濁點(diǎn)或沉淀溫度。與分子量、濃度、電解質(zhì)有關(guān)。2、吸濕性

見P162表5-7與分子量有關(guān)。3、表面活性與粘度

表面活性較小，需端基改性為疏水基團(tuán)后才能明顯提高，粘度較小。4、化學(xué)反應(yīng)性：兩端羥基：同脂肪族羥基反應(yīng)

醚氧原子：不溶性絡(luò)合物應(yīng)用：P164共5個(gè)方面第54頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月聚乙二醇系列

第55頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月遼寧奧克化學(xué)集團(tuán)有限公司第56頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第57頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第58頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月5.3.2聚氧乙烯蓖麻油衍生物低分子量聚乙二醇+蓖麻醇酸+甘油→非離子型表面活性劑

(包括多種成分)P164

易溶于水和有機(jī)溶劑。應(yīng)用：增溶劑、乳化劑和潤(rùn)濕劑第59頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月5.3.3泊洛沙姆

聚氧乙烯/聚氧丙烯

共聚物

商品名為普流羅尼

分子量與下列因素有關(guān)：原料用量及配比

催化劑種類和濃度

原料水分含量

溫度命名規(guī)則：PoloxamerXYZXY×100為聚氧丙烯鏈段的分子量

Z×0.1聚氧乙烯分子量在總量中所占比例。表5-9，P167第60頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月性質(zhì)：1、溶解性：聚氧乙烯-----相對(duì)親水性

聚氧丙烯-----相對(duì)親油性

推離子表面活性劑

2、曇點(diǎn)：變化范圍較大3、表面活性：P1684、凝膠作用：多數(shù)在較高濃度時(shí)形成水凝膠，分子間氫鍵。應(yīng)用：

靜脈乳劑中乳化劑

軟膏基質(zhì)材料增溶劑

增粘劑、分散劑、助懸劑

用于白蛋白等的分離與精制

藥物控釋、緩釋制劑第61頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月泊洛沙姆盡顯五大輔料功效

作為新一代的藥用輔料，泊洛沙姆在國(guó)外藥物制劑中已得到廣泛使用，目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)對(duì)泊洛沙姆的需求也在逐年增加。但由于價(jià)格昂貴，國(guó)內(nèi)僅有少量進(jìn)口應(yīng)用于科研、試驗(yàn)當(dāng)中。

泊洛沙姆[美國(guó)《國(guó)家處方一覽表》（NF）名為Poloxamer]是一種由聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚而成的新型無毒輔料，其對(duì)皮膚黏膜無刺激性和過敏性，能增強(qiáng)難溶性藥物的溶解度，可供肌肉、皮下、靜脈注射應(yīng)用。此外，泊洛沙姆還具有熱敏溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變特性，在較低溫度時(shí)為液體，在接近人體溫度時(shí)呈軟凝膠狀，在肌肉或皮下可形成藥物儲(chǔ)庫(kù)，使藥物緩慢釋放吸收。同時(shí)，泊洛沙姆對(duì)油脂有很強(qiáng)的乳化作用，可將一些油溶液乳化形成O/W型乳劑或復(fù)乳劑供靜脈注射，具有一定的靶向作用。通過近年對(duì)泊洛沙姆在藥物制劑中的研究發(fā)現(xiàn)，這種新型藥用輔料具有以下五個(gè)方面的功效：

第62頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月■提高直腸給藥吸收率

以Poloxamer和生物黏附聚合物為基質(zhì)的凝膠直腸給藥系統(tǒng)，易于肛門給藥，而且對(duì)直腸組織有黏膜黏附性，也不會(huì)在用藥后滲漏。通過雙氯芬酸鈉poloxamer凝膠劑與雙氯芬酸鈉固體栓劑比較發(fā)現(xiàn)，前者能明顯提高雙氯芬酸鈉的初始血漿濃度，縮短其達(dá)峰時(shí)間（Tmax），提高吸收速度。

由于雙氯芬酸鈉能提高膠凝溫度、削弱凝膠強(qiáng)度與生物黏附力，并可與生物黏附聚合物產(chǎn)生沉淀，但氯化鈉的作用正好相反，含有1％氯化鈉的poloxamer凝膠劑的藥物不會(huì)沉淀，易于插入直腸而不會(huì)滲漏，可在實(shí)驗(yàn)鼠的直腸保留6小時(shí)以上。因此，加有氯化鈉的雙氯芬酸鈉poloxamer凝膠直腸給藥系統(tǒng)是一種物理穩(wěn)定性高、使用方便、藥效高的給藥系統(tǒng)。

第63頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月■增進(jìn)腫瘤化學(xué)藥物療效

研究發(fā)現(xiàn)，PoloxamerP85型在細(xì)胞表達(dá)多重抗藥相關(guān)蛋白1（MRP1）和多重抗藥相關(guān)蛋白2（MRP2）中具有明顯的化學(xué)敏化作用，并同時(shí)在細(xì)胞聚集和長(zhǎng)春堿、阿霉素的細(xì)胞毒作用方面均起作用。其機(jī)制包括三個(gè)方面：作用于ATP；降低細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽（GSH）水平；降低胞內(nèi)MRPATP酶和谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(GST)的活性。

P85可增加長(zhǎng)春堿和阿霉素在過度表達(dá)MRP細(xì)胞的聚集，因而明顯提高它們的細(xì)胞毒作用；P85還可使藥物對(duì)過度表達(dá)MRP1和MRP2的細(xì)胞敏化，從而使其在具有抵抗機(jī)制的腫瘤化學(xué)治療方面有用武之地。

Poloxamer阻滯共聚物是另一種有多重作用的高效給藥系統(tǒng)，藥物包裹在以Poloxamer為基質(zhì)的微囊中，其溶解性及代謝穩(wěn)定性均能得到提高，并可延長(zhǎng)藥物的循環(huán)時(shí)間；xamer阻滯共聚物的單聚體與具有多重耐藥的癌細(xì)胞相互作用可使這些癌細(xì)胞對(duì)多種抗癌藥物敏感，而且Poloxamer共聚物的單分子鏈、單聚體在BBB和小腸均能抑制藥物的外流轉(zhuǎn)運(yùn)，因此提高了選擇性作用于腦部的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)率和口服藥物的生物利用度。

在黑色素瘤實(shí)驗(yàn)鼠B16F1的病理模型實(shí)驗(yàn)中，以腫瘤生長(zhǎng)率、動(dòng)物存活率等為指標(biāo)，將紫杉醇的poloxamer凝膠劑（paclitaxel-poloxamer407）與堿金屬對(duì)照組做了比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：腫瘤生長(zhǎng)率降低了67％，腫瘤體積的倍增時(shí)間延長(zhǎng)了72％，在給藥15天后，paclitaxel-poloxamer407給藥組的動(dòng)物存活率超過91％，而對(duì)照組只有58％。由此可見，紫杉醇的poloxamer407型凝膠劑可明顯提高紫杉醇以局部給藥方式治療實(shí)體瘤的療效。

第64頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月■調(diào)節(jié)緩控釋制劑釋藥速率

在對(duì)由聚氧化乙烯（PEO）或聚環(huán)氧乙烷（PPO）組成的泊洛沙姆共聚物的研究中——該共聚物是以聚D，L-丙交脂（PDLA）或1-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）為溶劑而制得的控釋藥庫(kù)混合物，技術(shù)人員發(fā)現(xiàn)Poloxamer在濃度和分子量方面的變化對(duì)藥庫(kù)內(nèi)在形態(tài)并無大的影響，但其濃度的提高可使蛋白類藥物的突釋效應(yīng)大大減少，雖然釋放類型仍為典型的突釋，但如果Poloxamer的濃度大到超過某個(gè)臨界點(diǎn)時(shí)，則蛋白類藥物的釋放類型則由突釋型轉(zhuǎn)變?yōu)槌掷m(xù)釋藥型（緩釋型）。

一氧化氮（NO）通過化學(xué)或光化學(xué)機(jī)制對(duì)靶細(xì)胞或器官的局部釋放，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著廣闊的應(yīng)用前景，特別是當(dāng)NO供體結(jié)合于非毒性黏性基質(zhì)中時(shí)。多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)證明：NO供體如S-亞硝基谷胱甘肽（GSNO）和S-亞硝基-N-乙酰半光氨酸（SNAC）可以和PoloxamerF127水凝膠結(jié)合，此時(shí)NO以熱學(xué)或光化學(xué)的方式釋放；對(duì)S-NO的鍵裂光譜監(jiān)測(cè)也顯示：與水溶液相比，凝膠化基質(zhì)（F127）可減少NO的熱和光化學(xué)釋放的初始釋放率[2~45毫米（-1）分鐘（-1）]，這種穩(wěn)定作用可由“籠狀再結(jié)合機(jī)制”解釋，從而為貯存、處理S-亞硝基硫醇提供了有利條件。因此可得出結(jié)論：F127水凝膠可用于S-亞硝基硫醇的NO對(duì)靶標(biāo)部位的熱和光化學(xué)釋放，應(yīng)用前景廣闊。

第65頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月■促進(jìn)透皮劑的皮膚滲透

水凝膠被認(rèn)為是一種最適合離子電滲療法的基質(zhì)形式，由于胰島素為大分子肽類物質(zhì)（分子量在3～7KDa），在以poloxamer407為基質(zhì)時(shí)可形成胰島素凝膠，該凝膠具備一定的物理、化學(xué)穩(wěn)定性。體外研究已顯示，化學(xué)促滲透劑如亞油酸和薄荷酮與離子電滲療法聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，對(duì)胰島素的皮膚滲透性具有協(xié)同促進(jìn)作用。其中薄荷酮預(yù)處理組的血漿胰島素濃度（PIC）很快可達(dá)峰值，但血漿血糖水平（PGL）的下降速度較其他處理組（如亞油酸預(yù)處理組）慢，提示在PIC和PGL之間可能無直接的聯(lián)系。該研究最終證實(shí)：?jiǎn)为?dú)應(yīng)用電滲療法或?qū)⑵渑c亞油酸合并應(yīng)用可使PGL下降36％～40％，而薄荷酮在單獨(dú)或與離子電滲療法聯(lián)用時(shí)降糖效果均不理想。但電滲療法和化學(xué)促滲透劑的聯(lián)合應(yīng)用比單獨(dú)應(yīng)用任何一種方法都會(huì)引起更大的皮膚刺激。

第66頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

■延長(zhǎng)眼科用藥作用時(shí)間

已有研究表明，原位凝膠技術(shù)可延長(zhǎng)眼科用藥的藥物作用時(shí)間，進(jìn)而提高其生物利用度。通過采取以眼科給藥系統(tǒng)為導(dǎo)向的組織工程學(xué)方法，研究人員以N-羥基琥玻酰亞胺（NHS）等為交聯(lián)劑，使具有單氨基末端的poloxamer(MATP)與透明質(zhì)酸（HA）耦合交聯(lián)為共聚物（此共聚物的凝膠化溫度取決于HA的含量和poloxamer的濃度），然后再通過體外藥物釋放實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：由于共聚物原位凝膠的形成和HA的黏性特性，可使環(huán)丙沙星從poloxamer和HA的水凝膠共聚物中持久釋放。第67頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月5.4其他合成藥用高分子材料及其制品

5.4.1二甲基硅油(dimethicone,簡(jiǎn)稱硅油)

一系列不同粘度的低分子量聚二甲基硅氧烷的總稱原料：二甲基二氯硅烷

水解為

二元硅醇

低粘度：在酸性縮合

用六甲基二硅氧烷為封頭劑

高粘度：四甲基氫氧化銨催化

計(jì)算量的封頭劑

減壓縮聚而成(85~90℃)硅油的性質(zhì)特點(diǎn)：1、具有很高的耐熱性

-30~100℃粘度變化僅7倍2、優(yōu)良的耐氧化性3、優(yōu)良的疏水性4、具有較小的表面張力應(yīng)用：1、作為添加劑、潤(rùn)滑

2、作為消泡劑，胃腸氣體消除劑

3、硅膜第68頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月二甲硅油Dimethicone

（歷史）1948年由海德（Hyde）合成。我國(guó)于1973年由四川晨光化工研究院用高分子制藥廠研制成功。（其他名稱）二甲基硅油；二甲基聚硅氧烷；皆樂；Simethicone；Mylocon；Abulen；Covcone；Hamilton。（性狀與穩(wěn)定性）本品為無色或微黃色澄明油狀液體；無臭或幾無臭，無味，揮發(fā)性小，不溶于水，與氯仿，丙酮，乙醚等可任意比例混合，耐光，熱，性質(zhì)穩(wěn)定。（體內(nèi)過程）口服不被吸收，也不產(chǎn)生全身藥理作用。以原形從糞便排出，如吸入氣道，大部分可咳出。（藥物作用）本品為消泡劑。其表面張力小，口服后能消除腸道中的泡沫，使被泡沫貯留的氣體得以排除，緩解脹氣效果明顯，服藥后1小時(shí)見效。但對(duì)非氣體性胃腸膨脹感（如消化不良）無效，也可外用保護(hù)皮膚。（適應(yīng)癥狀）主要用于各種原因（包括腹部手術(shù)）引起的氣體性胃腸道脹氣。外用可防治冬季皮膚皸裂。（用法與用量）口服。成人一次50—75毫克，一日3次，餐前和睡前服，連續(xù)7—10日。需將藥片嚼碎后吞服，以更好地發(fā)揮作用。（限定劑型）片劑，散劑。（可供選用的上市制劑）消脹片：片劑，四川重慶西南藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)。每片含二甲硅油25毫克，氫氧化鋁40毫克；或二甲硅油50毫克，氫氧化鋁80毫克，每瓶100片?？诜梅ㄍ?。置密閉，室溫，干燥處貯存。皆樂：片劑，臺(tái)灣永信制藥公司生產(chǎn)。每片25毫克?？诜梅ㄍ稀５?9頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

晨光化工研究院醫(yī)用高分子制藥廠生產(chǎn)的醫(yī)藥用二甲硅油（批準(zhǔn)文號(hào)為川衛(wèi)藥準(zhǔn)字<[1982]第002553號(hào)），是抗泡沫、潤(rùn)滑用藥，對(duì)人體無生理毒性，也不被體液分解，具有抗凝血性、流水性、抗粘性、表面活性及生理惰性，在醫(yī)學(xué)上有非常廣泛的用途。本品能降低汽泡表面張力，使其破裂，口服或涂擦后不被吸收,也不產(chǎn)生全身性作用,口服以后以原形從大便中排出。適用范圍：

1、作為原料藥，制作消泡、消脹藥品或急性肺水腫的急救藥品；

2、腸鏡、胃鏡及牙科、外科用器具的潤(rùn)滑、滅菌用；

3、本品用于貯血器表面處理，可延長(zhǎng)血樣的貯存時(shí)間。用本品處理外傷包扎紗布、藥棉，能使之與傷口不粘潔；

4、用本品作軟膏及保護(hù)脂的基劑，可提高藥物對(duì)皮膚滲透能力,提高藥效;5、本品可用于淺度燒傷、燙傷的急救（家庭常備品）；

6、在化妝品及洗發(fā)膏中加入本品，可提高對(duì)皮膚、頭發(fā)的滋潤(rùn)和保護(hù)作用，也可應(yīng)用于食品工業(yè)。第70頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月5.4.2

硅橡膠(Siliconerubber)

線型聚有機(jī)硅氧烷的基團(tuán)改性或交聯(lián)改性一般特點(diǎn)：同聚有機(jī)硅高聚物

玻璃化溫度很低，有別于天然橡膠和一般合成像膠。

優(yōu)異的熱氧化穩(wěn)定性

極強(qiáng)的疏水性

耐臭氧、耐輻射能力、抗老化性能

拉伸強(qiáng)度差應(yīng)用：廣泛的醫(yī)用高分子材料

經(jīng)皮給藥制劑的載體材料

緩釋控釋第71頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月硅橡膠是一種直鏈狀的高分子量的聚硅氧烷，分子量一般在15萬以上，它的結(jié)構(gòu)形式與硅油類似。根據(jù)硅原子上所鏈接的有機(jī)基團(tuán)不同，硅橡膠有二甲基硅橡膠、甲基乙烯基硅橡膠、甲基苯基硅橡膠、氟硅橡膠、腈硅橡膠、乙基硅橡膠乙基苯撐硅橡膠等許多品種。按照其硫化方法不同，硅橡膠可分為高溫硫化（熱硫化）硅橡膠和室溫硫化（包括低溫硫化）硅橡膠兩大類。無論哪一種類型的硅橡膠，硫化時(shí)都不發(fā)生放熱現(xiàn)象。高溫硫化硅橡膠是高分子量的聚硅氧烷（分子量一般為40～80萬），室溫硫化硅橡膠一般分子量較低（3～6萬），在分子鏈的兩端（有時(shí)中間也有）各帶有一個(gè)或兩個(gè)官能團(tuán)，在一定條件下（空氣中的水分或適當(dāng)?shù)拇呋瘎@些官能團(tuán)可發(fā)生反應(yīng)，從而形成高分子量的交聯(lián)結(jié)構(gòu)。室溫硫化硅橡膠按其硫化機(jī)理可分為縮合型和加成型；按其包裝方式可分為雙組分和單組分兩種類型。

第72頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月構(gòu)成硅橡膠主鏈的硅氧鍵的性質(zhì)決定了硅橡膠具有天然橡膠及其他橡膠所不具備的優(yōu)點(diǎn)，它具有最廣的工作溫度范圍（-100～350oC），耐高低溫性能優(yōu)異，此外，還具有優(yōu)良的熱穩(wěn)定性、電絕緣性、耐候性、耐臭氧性、透氣性、很高的透明度、撕裂強(qiáng)度，優(yōu)良的散熱性以及優(yōu)異的粘接性、流動(dòng)性和脫模性，一些特殊的硅橡膠還具有優(yōu)異的耐油、耐溶劑、耐輻射及在超高低溫下使用等特性。在使用溫度范圍內(nèi)，硅橡膠不僅能保持一定的柔軟性、回彈性和表面硬度，機(jī)械性能也無明顯變化，而且能抵抗長(zhǎng)時(shí)間的熱老化。第73頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月由于硅橡膠特殊的性能，可用于模壓高電壓緣子和其他電子元件，使制品具有極好的耐漏電起痕性、優(yōu)良的脫模性；用于生產(chǎn)電視機(jī)、計(jì)算機(jī)、復(fù)印機(jī)等，具有良好的散熱和絕緣性能。它還用作要求耐候性和耐久性的成型墊片、電子零件的封裝材料、汽車電氣零件的保護(hù)材料。硅橡膠可用于房屋的建筑與修復(fù)，高速公路接縫密封及水庫(kù)、橋梁的嵌縫密封。硅橡膠也可用于附著力強(qiáng)、抗風(fēng)化、耐堿、耐水涂料。由于硅橡膠耐高溫，在汽車的零件制作方面用量很大。此外，還有特殊用途的硅橡膠，如導(dǎo)電硅橡膠、醫(yī)用硅橡膠、泡沫硅橡膠、制模硅橡膠、熱收縮硅橡膠等。第74頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月硅橡膠除了可滿足醫(yī)用高分子材料的基本要求外，還具有耐熱、耐寒、無毒、耐生物老化、對(duì)人體組織的反應(yīng)極小、較好的物理和機(jī)械性能等特點(diǎn)，符合醫(yī)用高分子材料的要求，成為醫(yī)用高分子材料中最為典型的有機(jī)硅高分子材料，在醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域的應(yīng)用越來越廣泛。器官或組織代用品：分為長(zhǎng)期和短期留置于體內(nèi)的產(chǎn)品。長(zhǎng)期留置于體內(nèi)的產(chǎn)品有腦積水引流裝置、人工肺、視網(wǎng)膜植入物、人工腦膜、喉頭、人工手指、手掌關(guān)節(jié)、人造鼓膜、牙齒印模及托牙組織面軟襯墊、人工肌腱、人工心臟瓣膜附件等。短期留置于體內(nèi)，起到補(bǔ)液、搶救、引流注入、防粘連或消泡作用的產(chǎn)品有靜脈插管、導(dǎo)尿管、動(dòng)靜脈外瘺管、腹膜透析管、接觸眼鏡、輸血管、泄壓管、胸腔引流管、胃鏡套管、中耳炎通氣管、導(dǎo)液管和鼻插管等。第75頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月醫(yī)療機(jī)械關(guān)鍵部件：這些產(chǎn)品包括人工心肺機(jī)輸血泵管、膜式人工心肺機(jī)、胎兒吸引器和人工血液循環(huán)裝置等。整容和修復(fù)術(shù)：近20年來，硅橡膠在整容和修復(fù)術(shù)方面也得到了廣泛的應(yīng)用。用硅橡膠來修補(bǔ)面容的缺陷，如修補(bǔ)前額、鼻子、下頦、顎、脖頸、外耳缺損等，顱骨和胸部整容手術(shù)和修補(bǔ)內(nèi)臟等，以及爭(zhēng)議一直很大的人工乳房。藥物緩釋體系：延長(zhǎng)藥物療效和提高藥物作用的專一性和安全性是藥學(xué)研究中的一項(xiàng)重要課題。利用硅橡膠來控制藥物釋放的方式主要有包封型和微粒分散型兩種。目前，利用硅橡膠生物材料為基質(zhì)的可控緩釋劑已應(yīng)用于避孕藥和抗癌藥中，并取得了良好的效果。釋放體系也可用于其他許多藥物在動(dòng)物體內(nèi)的控制釋放。體外用品：硅橡膠薄膜具有良好的透氧、透二氧化碳的特性和與人體皮膚水分蒸發(fā)量相近的透濕性，以及對(duì)人體無毒、無害、無過敏、不易引起異物反應(yīng)或排斥反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)，在用尼龍、聚酯纖維等增強(qiáng)后用作人造皮膜。第76頁(yè)，課件共93頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月在許多醫(yī)療領(lǐng)域都采用了醫(yī)用硅膠管，它是硅橡膠制品中發(fā)展最快、用途最廣的產(chǎn)品。用于人體的醫(yī)用硅膠管的發(fā)展趨勢(shì)是微型、薄壁、多腔，一管多功能，如既能抽樣檢測(cè)，又能灌洗、輸液等。其它應(yīng)用醫(yī)用硅橡膠除了上述應(yīng)用外，還應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域，主要包括醫(yī)療用裝置、醫(yī)用電極、生物植入傳感器的外包裝材料。腹腔內(nèi)化療輸藥裝置是一種全硅膠植入式腹腔內(nèi)化療導(dǎo)管系統(tǒng)。該裝置以醫(yī)用硅橡膠為原料，由儲(chǔ)藥盒和導(dǎo)管組成。醫(yī)用電極（板）與人體接觸，因此要求材料柔軟、舒適、呈生理惰性、對(duì)人體無毒、對(duì)皮膚無刺激、透氣性能好。在使用過程中還要承受高溫高壓、溶劑消毒，且性能不受影響。要滿足上述要求，硅橡膠作為基材較為合適。生物傳感器應(yīng)用廣泛，不僅在基礎(chǔ)研究、臨床醫(yī)學(xué)、食品發(fā)酵、環(huán)境保護(hù)等方面顯示了美好的前景，而且在活體應(yīng)用方面也已成為可能。其中，兩種生物傳感器——生物醫(yī)學(xué)電極和植入傳感器是活體應(yīng)用較為典型的例子。供移植使用的生物傳感器外面通常需要一層包裝材料，用來隔開周圍的生理環(huán)境。因此，活體應(yīng)用尤其是植