糖尿病的他汀治療新進(jìn)展課件

2013.11.122013ACC/AHA《降低成人動脈粥樣硬化性心血管疾病膽固醇治療指南》更新背景圍繞降低ASCVD風(fēng)險的膽固醇治療致力于更大程度降低ASCVD事件風(fēng)險基于“最高質(zhì)量”循證證據(jù)僅限于評估ASCVD臨床預(yù)后的RCTs、系統(tǒng)性回顧或薈萃分析觀察性研究、隨訪時間<18個月或12個月的非臨床預(yù)后終點研究被排除在外血脂指南更新內(nèi)容不再將LDL-C目標(biāo)值納入ASCVD一級和二級預(yù)防降低ASCVD事件是來自于最大耐受劑量他汀強化治療，而不是逐步滴定到特定LDL-C或非HDL-C目標(biāo)值不清楚更低的治療目標(biāo)值與另一較高目標(biāo)值相比，能獲得的ASCVD風(fēng)險降低的幅度大小為了實現(xiàn)特定的目標(biāo)，非他汀藥物的過度治療他汀治療的強度取代LDL-C目標(biāo)值明確四類人群的一級和二級預(yù)防在可耐受范圍內(nèi)接受最高強度治療所能達(dá)到的水平就是患者治療的最適目標(biāo)值明確誰應(yīng)該接受哪類藥物的何種強度的治療四類獲益人群確診臨床動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）急性冠脈綜合征心肌梗死病史穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛冠狀動脈或其他血管重建術(shù)動脈粥樣硬化源性的卒中或TIA（新增）動脈粥樣硬化源性周圍動脈疾病（新增）原發(fā)性LDL-C≥190mg/dl（4.9mmol/L）臨床無ASCVD的糖尿病，40~75歲、LDL-C70~189mg/dl（1.8~4.9mmol/L）臨床無ASCVD或糖尿病，但LDL-C70~189mg/dL，但其10年ASCVD風(fēng)險≥7.5%者應(yīng)用推薦ASCVD二級預(yù)防臨床已診斷ASCVD的患者，若年齡≤75歲，且無用藥禁忌，無論性別，均應(yīng)啟動并長期服用大劑量他汀類治療（I,A）不能耐受強效他汀類藥物治療或出現(xiàn)他汀類藥物相關(guān)性不良反應(yīng)，可嘗試中等強度他汀類治療（I,A）對于75歲以上的老年患者，啟動強效或中效他汀類治療時需權(quán)衡心血管獲益與藥物不良反應(yīng)風(fēng)險、藥物之間相互作用、患者依從性（Ⅱa,B）不同劑量他汀類藥物強度強效他汀類藥物治療中效他汀類藥物治療弱效他汀類藥物治療每日劑量可使LDL-C平均降低＞50%每日劑量可使LDL-C平均降低30%-50%每日劑量可使LDL-C平均降低＜30%阿托伐他汀40-80mg瑞舒伐他汀20（40）mg阿托伐他汀10（20）mg瑞舒伐他汀

10（5）mg辛伐他汀20-40mg普伐他汀40（80）mg洛伐他汀40mg氟伐他汀緩釋劑80mg氟伐他汀40mg，每日2次匹伐他汀2-4mg辛伐他汀10mg普伐他汀10-20mg洛伐他汀20mg氟伐他汀20-40mg匹伐他汀1mg應(yīng)用推薦——強效他汀類治療年齡≥21歲、LDL-C≥4.9mmol/L患者的一級預(yù)防LDL-C≥4.9mmol/L或甘油三酯（TG）≥5.6mmol/L的患者需除外繼發(fā)性高脂血癥（I,B）年齡≥21歲、LDL-C≥4.9mmol/L的患者不需評估10年ASCVD風(fēng)險（I,B）無禁忌需啟動強效他汀類治療不能耐受，則可使用所能耐受的最大強度他汀類治療，使LDL-C水平至少下降50%（IIa,B）最大強度的情況下血脂仍無法達(dá)標(biāo)，在充分考慮降低ASCVD風(fēng)險獲益、不良反應(yīng)、藥物之間相互作用及患者依從性后加用非他汀類類降脂藥物強化降脂治療（IIb,C）應(yīng)用推薦——中等強度他汀治療1.8mmol/L≤LDL-C≤4.9mmol/L糖尿病患者的一級預(yù)防年齡在40~75歲之間的上述患者需啟動或長期服用中等強度的他汀類藥物治療（I,A）評估10年ASCVD風(fēng)險≥7.5%時則要增加他汀類藥物治療強度（Ⅱa,B）而對于年齡＜40歲或＞75歲的糖尿病患者，在決定服藥初始劑量、維持劑量或治療強度時應(yīng)綜合考慮潛在ASCVD獲益、藥物不良反應(yīng)、藥物之間相互作用及患者依從性（Ⅱa,C）應(yīng)用推薦1.8mmol/L≤LDL-C≤4.9mmol/L非糖尿病患者的一級預(yù)防需評估10年ASCVD風(fēng)險，以指導(dǎo)他汀類藥物治療強度（I,B）年齡在40~75歲之間，若10年ASCVD風(fēng)險≥7.5%，需用中到高強度的他汀類藥物治療（I,A）10年ASCVD風(fēng)險＜7.5%，中等強度他汀類即可（IIa,B）醫(yī)生與患者之間應(yīng)充分溝通，尤其是不在上述4組患者之內(nèi)的LDL-C＜4.9mmol/L者或經(jīng)定量風(fēng)險評估后風(fēng)險較大時（IIb,C）醫(yī)生應(yīng)向患者詳細(xì)解釋他汀類藥物降低潛在ASCVD風(fēng)險方面的獲益、藥物不良反應(yīng)、藥物之間相互作用，了解患者的治療意向（IIa,C）總結(jié)糖尿病患者合并動脈粥樣硬化疾?。ˋSCVD)

患者若無禁忌需啟動強效他汀類治療(即可定20mg/立普妥80mg),使LDL-C水平至少下降50%,充分考慮降低ASCVD風(fēng)險獲益;單純糖尿病患者①LDL-C≥4.9mmol/L

強效他汀治療；②LDL-C≤4.9mmol/L中等強度的他汀類藥物治療(即可定10mg/立普妥20mg),什么原因讓2013ACC/AHA《降低成人動脈粥樣硬化性心血管疾病膽固醇治療指南》如此關(guān)注糖尿病患者呢？糖尿病患者的主要死亡原因是大血管并發(fā)癥冠心病，卒中和外周血管病其它67%67%33%AlexanderCM,AntonelloSPract

Diabet2002;21:21-28.MorrishNJetal.Diabetologia2001;44(suppl2):s14-21.

2型糖尿病病人52%死于心血管并發(fā)癥，11%死于糖尿病腎病。1型糖尿病病人44%死于心血管并發(fā)癥，21%死于糖尿病腎病。糖尿病患者的死亡原因構(gòu)成UKPDS研究顯示：

LDL-C、HDL-C分別是糖尿病患者冠心病危險的第一位和第二位預(yù)測因素序位冠心?。╪=280）非致死性或致死性心肌梗死（n=192）致死性心肌梗死（n=97）變量P值變量P值變量P值第一位LDL-C<0.0001LDL-C0.0022DBP0.0012第二位HDL-C0.0001DBP0.0074LDL-C0.0012第三位HbA1c0.0022吸煙0.025HbA1c0.024第四位SBPP0.0065HDL-C0.025第五位吸煙0.050HbA1c0.053多因素分析后危險因素模式AdaptedfromTurnerRCetalBMJ1998;316:823-828.LDL-C每降低1mmol/L，糖尿病患者血管事件發(fā)生風(fēng)險顯著降低LDL-C每降低1mmol/L，血管事件發(fā)生風(fēng)險降低的程度P<0.0001P<0.00010-10%-5%-15%-25%-20%中風(fēng)心血管原因死亡血管事件發(fā)生風(fēng)險下降率主要血管事件糖尿病者心肌梗死/冠脈死亡冠脈重建術(shù)需求任何原因死亡P=0.029%13%21%22%25%P<0.0001P<0.000121%P=0.0002

CholesterolTreatmentTrialists’(CTT)Collaborators.Lancet.2008;371:117–25糖尿病患者血脂代謝異常特點4S研究證明：混合血脂異?；颊咧型瑫r存在（LDL-C↑、TG↑、HDL-C↓）者冠心病風(fēng)險更高（LDL-C↑、TG↑、HDL-C↓）患者沒有主要冠脈事件的比例最低（LDL-C↑、TG↑、HDL-C↓）患者者安慰劑組主要冠脈事件為35.9%單純LDL-C升高安慰劑組主要冠脈事件為20.8%BallantyneCM.etal.Circulation2001;104;3046-3051.（LDL-C↑、TG↑、HDL-C↓）

患者安慰劑組單純LDL-C升高安慰劑組單純LDL-C升高辛伐他汀組（LDL-C↑、TG↑、HDL-C↓）

患者辛伐他汀組混合血脂異常患者同時存在（LDL-C↑、TG↑、HDL-C↓）者發(fā)生冠心病風(fēng)險更高（LDL-C↑、TG↑、HDL-C↓）的患者，與單純LDL-C升高的患者相比，主要冠脈事件

的發(fā)生率增加了15.1%；（LDL-C↑、TG↑、HDL-C↓）的患者，與接受他汀治療組的患者和單純LDL-C升高

未接受他汀治療組相比，未發(fā)生主要冠脈事件的比例最低；在糖尿病個體中LDL-C顆粒變成小而密LDL-C，

小而密LDL-C數(shù)量增加糖尿病LDL顆?！罢！盠DL-C水平,然而:“正?！盠DL-C水平非糖尿病

LDL顆粒LDL顆粒數(shù)量增加apoB濃度升高較低CHD風(fēng)險較高運載apoB的小而密LDL顆粒

apoBLDL-CAdaptedfromAustinMA,EdwardsKLCurr

Opin

Lipidol1996;7:167-171;AustinMAetalJAMA1988;260:1917-1921;SnidermanADetalDiabetesCare2002;25:579-582.小而密的LDL-C水平升高，更易導(dǎo)致動脈粥樣硬化。小而密LDL顆粒水平升高的個體通常HDL-C水平降低、TG水平升高，apoB濃度增加，apoB是最強的致動脈粥樣硬化的組分富含TG的脂蛋白促進(jìn)小而密LDL的形成PatternBPatternA小而密LDLHLCETG富含TG的LDLCECETPTGCETGVLDL乳糜微粒LDL圖譜GGE正常LDL增加的

TRLAdaptedfromSyv?nneM,TaskinenM-RLancet1997;350:SI20-SI23.

TaskinenM-RetalAnnMed1996;28:335-340.TG=甘油三酯;CE=膽固醇酯;HL=肝脂酶；GGE=梯度凝膠電泳;CETP=膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白2型糖尿病患者中的混合型血脂異常構(gòu)成McFarlaneSI,etal.JClin

Endocrinol

Metab.2001;86:713-718.ReuschJEB.AmJCardiol.2002;90(5A):19G-26G.糖尿病患者的血脂治療：

優(yōu)先考慮LDL-C，HDL-C、TG為次要矛盾HaffnerSM.DiabetesCare.2003;26(suppl1):S83-86.GarveyWT,etal.Diabetes.2003;52:453-462.動脈粥樣硬化疾病與LDL的關(guān)系LDLLDL內(nèi)皮細(xì)胞管腔單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞內(nèi)膜氧化修飾

LDLPDGF

FGF

M-CSF

EF-1細(xì)胞增殖、退化RossR.NEnglJMed1999;340:115-126.MCP-1穿越VCAM-1ICAM-1粘附SR-ALDL-C在動脈粥樣硬化形成中的作用炎癥加劇，脂質(zhì)核心增大平滑肌細(xì)胞和纖維組織減少不穩(wěn)定斑塊形成和破裂不穩(wěn)定斑塊中的物質(zhì)漏入血管腔，引起急性血栓不穩(wěn)定斑塊破裂斑塊并發(fā)癥持續(xù)的LDL-C進(jìn)入在動脈粥樣硬化啟始、進(jìn)展、并發(fā)癥等階段均起重要作用進(jìn)展持續(xù)的LDL進(jìn)入、氧化和內(nèi)皮功能損傷泡沫細(xì)胞形成平滑肌細(xì)胞增殖和產(chǎn)生纖維血管炎癥并形成脂質(zhì)核心LDL進(jìn)入動脈壁LDL氧化單核細(xì)胞參與，引發(fā)炎癥內(nèi)皮功能降低起始階段內(nèi)膜增厚動脈粥樣化的形成正常動脈內(nèi)皮功能不全斑塊破裂/血栓形成正常血管脂質(zhì)沉積動脈粥樣斑塊進(jìn)展他汀治療可否延緩/阻斷斑塊進(jìn)展，

甚至逆轉(zhuǎn)斑塊呢？LDL-C↑LDL-C保持在100mg/dL以下，

膽固醇不易流入斑塊粥樣病變體積百分比(PAV)的變化（％）病變進(jìn)展-1-0.500.511.525060708090100110120A-Plus2安慰劑ACTIVATE1安慰劑CAMELOT4安慰劑REVERSAL5普伐他汀REVERSAL5阿托伐他汀平均LDL-C(mg/dl)病變減退PERISCOPE=吡格列酮LDL-C>100mg/dL時膽固醇酯能夠流入斑塊JAMA.2008;299(13):1561-73CAMELOT4

placebo-1.25-0.75-0.250.250.751.251.7560708090100110ILLUSTRATE6

Atorvastatin+torcetrapibASTEROID3

rosuvastatinA-Plus2

placeboACTIVATE1

placeboREVERSAL5

pravastatinREVERSAL5

atorvastatinILLUSTRATE6

Atorvastatin

動脈粥樣斑塊體積改變的百分比(PAV)*(%)平均LDL-C(mg/dL)進(jìn)展逆轉(zhuǎn)

406080100120140160180-1-0.8-0.6-0.4-0.200.20.40.60.811.21.4MARSPLACILCASPLACICCAITLCASMAASMARSASTEROIDrosuvastatinCCAITLDL-C(mg/dL)MAAS每年管腔直徑狹窄改變的百分比(DS)IVUS(2006ACCpublished)QCA(2008ACCpublished)ASTEROID研究證實：IVUS及QCA測定的結(jié)果一致NissenSetal.JAMA2006;295(13):1556-1565.BallantryneCM.Circulation.2008;117(19):2458-66.ASTROID研究中所使用的瑞舒伐他汀的劑量為40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中國注冊，瑞舒伐他汀在中國的推薦起始劑量為5-10mg，瑞舒伐他汀在中國未注冊逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化及斑塊的適應(yīng)癥。處方瑞舒伐他汀請參考其詳細(xì)處方信息。?ASTEROID和REVERSAL研究了他汀類藥物治療的有效性；A-PLUS、ACTIVATE和CAM