第一章鹵化反應課件

第一章鹵化反應HalogenationReaction.鹵化反應一、鹵加成反應

1、不飽和烴的鹵加成反應2、不飽和烴和次鹵酸（酯）、N－鹵代酰胺的反應3、不飽和烴的硼氫化－鹵解反應二、鹵取代反應

1、不飽和烴的鹵取代反應2、芳烴的鹵取代反應3、羰基化合物的鹵取代反應（烯醇和烯胺衍生物）三、鹵置換反應

1、醇、酚的鹵置換反應2、羧酸的鹵置換反應3、其它官能團的鹵置換反應.重點1、不飽和烴與鹵素的加成反應靜態(tài)極性效應；2、不飽和烴與次鹵酸(酯)、N-鹵代酰胺的加成反應；3、芳烴的鹵取代反應；4、鹵置換反應；5、羰基的α-鹵取代反應。.難點1、各類鹵化劑的特點和應用，新型的鹵化試劑；2、不飽和烴的硼氫化－鹵解反應的立體化學問題；3、羰基化合物α-位的鹵化，烯胺的鹵化反應；4、鹵素之間的置換反應。.鹵化反應指在有機化合物分子中建立碳－鹵鍵的反應。目的：1、制備具不同生理活性的含鹵素有機藥物，如麻醉藥氟烷、抗菌藥諾氟沙星、抗腫瘤藥氟尿嘧啶、氮芥、抗精神病藥氯丙嗪、抗抑郁藥氟西汀、抗過敏藥撲爾敏、抗真菌藥氟康唑、非甾體抗炎藥雙氯滅痛等等。2、在官能團轉化中，鹵化物為一類重要的中間體3、為提高反應選擇性，鹵素原子可作為保護基、阻斷基等。.諾氟沙星氮芥.抗過敏藥撲爾敏氟西汀氟康唑雙氯滅痛.第一節(jié)鹵加成反應

一、不飽和烴的鹵加成反應鹵素的活性次序為F>Cl>Br>I氟的活性最高，和烯烴反應劇烈，在加成的同時伴有取代、聚合等副反應，故合成應用價值很小。氟代化合物一般不用鹵加成的方法得到，而常用鹵取代反應，或選用含氟的原料。碘對烯烴的加成產(chǎn)物不穩(wěn)定，可消除碘分子得到原來的烯烴，故是一個可逆反應。.氯和溴對烯烴的加成是合成上重要的鹵加成反應，其氯代或溴代產(chǎn)物為重要的中間體。為親電加成機理：以對向加成機理為主，同向加成的比例可因所用鹵素及烯烴上的取代基不同而不同。反應的立體化學、影響因素以及可能的副反應。.橋型開放式＋anti.1、立體化學立體化學主要取決于烯烴的結構及反應中空間障礙因素。1）對于直鏈烯烴，鹵素離子優(yōu)先進攻能使碳正離子更穩(wěn)定的雙鍵碳原子（連有烷基、烷氧基、苯基的碳原子），最后得到對向加成的外消旋混合物。反式烯烴得到赤型dl，對稱烯烴得meso-體,順式得蘇型dl。.赤式是否只有這一種情況？還可能有其他產(chǎn)物嗎？.meso－對稱烯烴.2）對于脂環(huán)烴：鹵素進攻在雙鍵平面位阻較小的一方形成橋鹵正離子，然后鹵負離子從環(huán)背面進攻有利于碳正離子的部位，生成反-1,2-雙直立鍵的二鹵化物。.反式，雙a.2）影響因素X=HX=OCH388%63%12%37%反式，對向雙鍵的取代基的影響為什么會出現(xiàn)這種情況？.鹵化劑的影響

E55~56%28~29%Z62~63%21~23%Why???????EBr288%12%.3)副反應重排、消除及雙鍵移位雙鍵上連有季碳時重排.又是為什么？.溶劑—親核性溶劑如何解釋？？？.醋酸銀有什么作用？？.二、不飽和烴和次鹵酸、N－鹵代酰胺的反應反應本質(zhì)及選擇性相同于烯烴的鹵加成反應次鹵酸本身為氧化劑，不穩(wěn)定，需新鮮制備。遵循馬氏規(guī)則。而次鹵酸酯作為鹵化試劑，機理與次鹵酸相同，但穩(wěn)定性高，可在非水溶液中反應。N-鹵代酰胺中常用的有：N-溴(氯)代乙酰胺(NBA,NCA)；N-溴(氯)代丁二酰亞胺(NBS,NCS)。同樣遵循馬氏規(guī)則。..醋酸去氫表雄酮炔雌醇合成的第一步.鹵素外的基團來自溶劑注意區(qū)域選擇性？.Nu=H2O,ROH,DMSO,DMFN－鹵代酰胺.選擇性？？？.Dalton反應高選擇性對向加成產(chǎn)物a－溴酮.不影響其它官能團.不飽和烴的硼氫化－鹵解反應首先將烯烴進行硼氫化，然后用鹵解反應轉化成鹵代烴，具立體和區(qū)域選擇性的。定位屬反馬氏規(guī)則。烯烴的硼氫化常用的試劑為二硼烷(B2H6),BH3/THF和BH3/Me2S(DMS)。炔烴的硼氫化試劑常用兒茶酚硼烷。屬順式硼氫化加成機理，硼原子優(yōu)先處于位阻較小的位置。若硼原子連接的碳原子為手性中心，在置換過程中發(fā)生構型反轉現(xiàn)象。.????????????.碳碳鍵旋轉同向消除對向消除.第二節(jié)鹵取代反應1、不飽和烴的鹵取代反應2、芳烴的鹵取代反應3、羰基化合物的鹵取代反應（烯醇和烯胺衍生物）.一、不飽和烴的鹵取代反應烯鍵上氫原子活性很小，直接鹵取代或與有機金屬化合物發(fā)生氫－金屬交換均少見。常用炔烴的硼氫化-鹵解反應來制備鹵代烯烴。炔烴比較活潑，利用鹵取代反應可以得到1-鹵代炔烴。.1、在堿性水溶液中和鹵素直接發(fā)生親電取代反應2、采用強堿、格氏試劑，將炔烴轉化成炔負離子后與鹵素進行取代反應.二、烯丙位和芐位的鹵取代反應烯丙位和芐位的氫原子比較活潑，可在較高溫度下或在自由基引發(fā)劑存在下，與鹵素、N-鹵代酰胺、次鹵酸酯、硫酰鹵等在非極性惰性溶劑中發(fā)生鹵取代反應。尤以N-鹵代酰胺、次鹵酸酯效果較好。烯丙位和芐位自由基的穩(wěn)定性決定了鹵取代反應的難易與區(qū)域選擇性。.125℃,2h140～160℃6～10h若芐位有鹵素等吸電子取代基，自由基的穩(wěn)定性降低，使鹵取代不容易發(fā)生，除非提高鹵素濃度、反應穩(wěn)定或改用活性更高的鹵化劑。反之呢？.對于開鏈烯烴，烯鍵ɑ－位亞甲基一般比ɑ－位甲基容易鹵代。為了形成更穩(wěn)定的自由基，有時雙鍵可以發(fā)生移位或重排注：對于烯丙位氫的鹵代，不宜用x2。常用NBS、NCS，選擇性高，副作用小。溶劑：常用四氯化碳、氯仿、苯、石油醚等惰性溶劑，防止加成的副反應。.三環(huán)類抗過敏藥賽庚啶的合成中間體合成撲爾敏第一步反應.芳雜環(huán)的芐位也可發(fā)生鹵取代反應。.三、芳烴的鹵取代反應反應機理：親電取代δ—絡合物or其它鹵化劑鹵化劑：X2、N-鹵代酰胺、HOX、t-BuOCl、Cl2O、以及XX’等。.常用lewis酸做催化劑：鹵化劑的活性次序：也可直接用Fe,Al,P,I2等.氯取代和溴取代反應芳環(huán)上取代基的電子效應和鹵素的定位效應規(guī)律遵守一般的芳烴親電取代反應，但選擇不同的鹵化劑及其用量和反應條件，可影響單或多鹵取代物以及位置異構體的比例。當芳環(huán)上存在釋電子基時，鹵代反應容易進行，?？砂l(fā)生多鹵代反應，但選擇適當?shù)臈l件，可以使反應停止在單或雙鹵代階段。.試解釋之.與前頁比較還有什么方法？？.芳環(huán)上有吸電子取代基時，鹵取代反應一般需用lewis酸催化，反應溫度也較高。.二溴異氰尿酸98％含吸電子基團.含多余π-電子的芳雜環(huán)：吡咯﹥呋喃﹥噻吩﹥>苯，且2位比3位活潑。.對于缺π-電子的芳雜環(huán)如吡啶，鹵取代反應相當困難，條件苛刻。20～50℃.氟和碘取代反應用氟對芳烴直接進行取代反應，反應過于激烈，需在氬氣或氮氣的稀釋下，于-78℃進行氟代芳烴常用Schiemann反應。碘對芳烴的取代反應效果也不好。需在反應介質(zhì)中加入氧化劑或堿性緩沖物質(zhì)或能和碘化氫形成碘化物的金屬氧化物以除去反應生成的碘化氫，或采用活性強的碘化劑。..羰基化合物的鹵取代反應1、酮的α-鹵取代反應：機理：屬于鹵素親電取代歷程鹵化劑：鹵素分子、N-鹵代酰胺、次鹵酸酯、硫酰鹵化物等溶劑：四氯化碳、氯仿、乙醚、醋酸等.酸催化機理：堿催化機理：這個堿哪里來？注意比較二者的異同.區(qū)域選擇性酸催化：若α位具推電子取代基時，有利于烯醇的穩(wěn)定化，鹵取代反應容易進行；若α位具吸電子取代基時鹵代反應受到阻滯。.堿催化：與酸催化的情況相反，α-推電子基降低了α-氫原子的活性；why？？？？而吸電子基有利于α-氫質(zhì)子脫去而促進反應。故若在過量鹵素存在下，反應不停留在單取代階段，易在同一個α-位上繼續(xù)進行反應。－鹵仿反應。

...異構化反應中生成的溴化氫具有加快烯醇化的同時具有還原作用，能消除α-溴酮中的溴原子。.Py的作用？？3-羰基甾體.酮的選擇性ketoselectivity減少雙鍵加成四溴環(huán)己二烯酮取代，快，可逆加成，慢，不可逆.特點：親電活性大，無需催化劑，只得到單取代產(chǎn)物，反應中不生成鹵化氫，適用于對酸、堿敏感的酮。區(qū)域選擇性高，取代反應主要在烷基取代較多的α位。對αβ不飽和酮也較好，還可用于醛的α-溴代反應。.醛的α-鹵取代反應在酸或堿的催化下，醛基碳原子上和α-碳原子上的氫原子都可以被鹵素取代，還可能發(fā)生其它縮合等副反應。對于無α-氫原子的芳香醛，可直接得到酰鹵。..烯醇和烯胺衍生物的鹵化反應目的：提高區(qū)域選擇性1、烯醇酯的鹵化反應熱力學控制動力學控制.81%5%由于NIS難以制備..2、烯醇硅烷醚的鹵化反應烯醇硅烷醚β碳原子的親核性比相應的烯醇酯強，其鹵化反應更容易進行。不同烯醇硅烷醚的制備和分離較為簡便。可選擇不同條件得到動力學控制或熱力學控制的產(chǎn)物。.酮過量.醛..3、烯胺的鹵化反應穩(wěn)定性高親核性強????與烯醇酯的鹵化相比較.Why.羧酸衍生物的α-鹵取代反應1、酰鹵、酸酐、睛、丙二酸及酯α-氫原子活性較大，可直接用各種鹵化劑進行取代反應.對于飽和脂肪酸酯的α-鹵代反應，可在強堿作用下生成活性較大的烯醇碳負離子。羧酸的α-氫原子活性較小，一般需先轉化成酰氯或酸酐，然后在進行鹵化。.也可采用羧酸的烯醇硅醚進行α-鹵取代反應.第三節(jié)、鹵置換反應一、醇的鹵置換反應鹵化劑：氫鹵酸、含磷鹵化物、含硫鹵化物及其它1、氫鹵酸做鹵化劑醇羥基的活性：叔羥基>仲羥基>伯羥基氫鹵酸的活性：HI>HBr>HCl>HF可逆.醇的碘置換反應速度快，但碘化氫具還原性，不宜用HI溴置換：及時除水，濃硫酸滴入溴化鈉和醇的水溶液，或加入添加劑。.氯置換：活性大的叔醇、芐醇可用濃鹽酸或氯化氫氣體，伯醇常用Lucas試劑。氟置換：用HF較少，加吡啶可得到滿意效果。.副反應.2、鹵化亞砜作鹵化劑.在氯化亞砜的反應中，加入有機堿作催化劑，可加快反應速率，也適宜于對酸敏感的底物..雷尼替丁

.3、鹵化磷作鹵化劑可用三鹵化磷、五鹵化磷。其活性比氫鹵酸大，重排副反應也較少。.[α]+2.71°[α]-10.53°.有機磷鹵化物作為鹵化劑三苯膦鹵化物和亞磷酸三苯酯鹵化物作為鹵化劑和醇進行置換反應時，具有活性大、反應條件溫和等特點。構型反轉.由于反應中產(chǎn)生的鹵化氫很少，因此不易發(fā)生鹵化氫引起的副反應。構型反轉.[α]+10.69°[α]-26.02°..三苯膦或亞磷酸酯和N－鹵代酰胺組成的復方鹵化劑特別適宜于對酸不穩(wěn)定的醇或甾體醇的鹵置換反應，也用于缺π-電子體系的羥基鹵置換。其實這不屬于醇而是酚.酚的鹵置換反應酚羥基的活性較小，用鹵化氫或鹵化亞砜不能得到滿意的效果，一般采用五鹵化磷或與氧鹵化磷合用，在較劇烈的條件下反應。.五鹵化磷受熱易分解成三鹵化磷和鹵素，降低置換能力，同時還會發(fā)生烯烴的加成以及芳環(huán)鹵代副反應，故反應溫度不宜過高。.酚和有機膦鹵化物的反應較為溫和，試劑的沸點較高，反應可在較高溫度下進行。.羧酸的鹵置換反應1、羧羥基的鹵置換反應－酰鹵的制備羧酸和鹵化磷、鹵化亞砜的反應不同羧酸的鹵置換反應活性：脂肪羧酸>芳香羧酸；芳環(huán)上具釋電子取代基的芳香羧酸>無取代的芳香羧酸>具吸電子取代基的芳香羧酸.五鹵化磷的活性很大，常用于活性小的羧酸。生成的氧鹵化磷可用分餾的方法除去，故要求沸點相差較大。三氯（溴）化磷的活性較小，適用于脂肪酸的鹵置換.氧鹵化磷的活性更小，與活性大的羧酸鹽反應.氯化亞砜廣泛用于各種羧酸的酰氯的制備，且對分子中的其它官能團如雙鍵、羰基、烷氧基或酯基影響甚少。有時加入少量吡啶、DMF、ZnCl2等催化。.卡托普利.羧酸和草酰氯的反應適用于分子中具有對酸敏感的基團或在酸性下易發(fā)生構型變化的羧酸。.羧酸和三苯膦鹵化物反應.羧酸的脫羧鹵置換Hunsdriecke反應－－羧酸銀鹽和溴或碘反應，脫去二氧化碳，生成少一個碳原子的鹵代烴。要嚴格無水哦..改用汞鹽，光照條件.羧酸和金屬鹵化物（氯化鋰）、四醋酸鉛在苯、吡啶或乙醚中加熱，生成少一個碳的羧酸－－副反應少，適用于仲、叔氯代烴等。Kochi改良法:..羧酸在碘