第八章-抗生素-課件

第八章抗生素

學(xué)習(xí)要求授課內(nèi)容學(xué)習(xí)小結(jié)重點難點課堂練習(xí)1ppt課件學(xué)習(xí)要求非經(jīng)典β-內(nèi)酰胺類抗生素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。掌握內(nèi)容β-內(nèi)酰胺類抗生素典型藥物的名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、臨床用途；氨基糖苷類抗生素的結(jié)構(gòu)特點及其典型藥物的理化性質(zhì)、臨床用途；四環(huán)素類抗生素的理化性質(zhì)；紅霉素及其衍生物的結(jié)構(gòu)特征。熟悉內(nèi)容β-內(nèi)酰胺類抗生素的分類、基本結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制；大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的結(jié)構(gòu)特征與理化性質(zhì)；四環(huán)素類抗生素的基本結(jié)構(gòu)特征。了解內(nèi)容2ppt課件重點難點典型藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和結(jié)構(gòu)特點。重點典型藥物：青霉素、苯唑西林鈉、阿莫西林、頭孢氨芐、頭孢噻肟鈉、氯霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)特點、理化性質(zhì)及臨床用途。難點3ppt課件授課內(nèi)容第一節(jié)β-內(nèi)酰胺類抗生素第二節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素第三節(jié)氨基苷類抗生素第四節(jié)四環(huán)素類抗生素第五節(jié)氯霉素類抗生素第六節(jié)利福霉素類抗生素第七節(jié)其它類抗生素4ppt課件β-內(nèi)酰胺類抗生素是目前臨床上治療感染性疾病的重要藥物。該類藥物包括青霉素類、頭孢菌素類、青霉烯類、單環(huán)內(nèi)酰胺類和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，它們的共同特點是具有抗菌活性部分β-內(nèi)酰胺環(huán)。6-氨基青霉烷酸為青霉素的基本結(jié)構(gòu)，其中有3個手性碳原子，絕對構(gòu)型為2S、5R、6R的異構(gòu)體。7-氨基頭孢烷酸為頭孢菌素類的基本母核，絕對構(gòu)型為6R、7R異構(gòu)體。

一、概述第一節(jié)-內(nèi)酰胺類抗生素5ppt課件二、青霉素類

天然青霉素是霉菌屬的青霉菌經(jīng)發(fā)酵而得，共有7種成分，以青霉素G的臨床應(yīng)用價值最高。6ppt課件（一）天然青霉素類的共同特性不耐酸不耐酶抗菌譜窄

7ppt課件青霉素鈉

化學(xué)名為（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸鈉鹽。又名芐青霉素鈉、青霉素G鈉。典型藥物8ppt課件性質(zhì)本品為白色結(jié)晶性粉末；無臭或微有特異性臭；有引濕性。本品遇酸、堿或氧化劑等即迅速失效，水溶液在室溫放置易失效。本品在水中極易溶解，在乙醇中溶解，在脂肪油或液體石蠟中不溶。青霉素鈉的水溶液遇稀鹽酸，即生成白色沉淀，此沉淀能在乙醇、醋酸戊酯、三氯甲烷、乙醚或過量的鹽酸中溶解。9ppt課件不耐酶

青霉素類的母核是由β-內(nèi)酰胺環(huán)和五元的氫化噻唑環(huán)并合而成，由于張力較大兩個環(huán)不共平面，因此β-內(nèi)酰胺環(huán)的羰基與氮上的孤對電子對不能形成共軛，易受到親核或親電性試劑的進(jìn)攻，導(dǎo)致β-內(nèi)酰胺環(huán)破裂。

10ppt課件在稀酸溶液中（pH4.0)及室溫條件下，側(cè)鏈羰基氧原子上的孤對電子作為親核試劑，進(jìn)攻β-內(nèi)酰胺環(huán)，經(jīng)電子轉(zhuǎn)移重排生成青霉烯酸。不耐酸11ppt課件在強(qiáng)酸或氯化高汞的作用下，側(cè)鏈羰基氧原子上的孤對電子作為親核試劑，進(jìn)攻β-內(nèi)酰胺環(huán)，經(jīng)電子轉(zhuǎn)移重排生成青霉烯酸。12ppt課件知識鏈接

——青霉素過敏反應(yīng)機(jī)制

過敏性休克、蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫等為臨床常見的青霉素過敏反應(yīng)表現(xiàn)，其引發(fā)過敏反應(yīng)的雜質(zhì)分內(nèi)源性和外源性兩類。外源性過敏原源于生產(chǎn)過程中，青霉素裂解生成的一些青霉噻唑酸與體內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合形成的青霉噻唑蛋白抗原；內(nèi)源性過敏原源于β-內(nèi)酰胺開環(huán)后形成的聚合物，聚合度越高過敏反應(yīng)越強(qiáng)。生產(chǎn)過程中的成鹽、干燥、溫度及pH調(diào)節(jié)等均可刺激過敏反應(yīng)的發(fā)生。為了提高青霉素的用藥安全性，降低聚合物的生成是有效途徑之一。13ppt課件（二）半合成青霉素

在α位引入吸電子基團(tuán)

阻礙了青霉素在酸性條件下的電子轉(zhuǎn)移重排，增加了對酸的穩(wěn)定性。

在側(cè)鏈酰胺上連有較大空間位阻的取代基使酶作用的適應(yīng)性降低從而增加了β-內(nèi)酰胺環(huán)的穩(wěn)定性。在側(cè)鏈α位引入極性基團(tuán)如：氨基、羧基、磺酸基等擴(kuò)大了抗菌譜。耐酸青霉素耐酶青霉素廣譜青霉素14ppt課件（三）典型藥物苯唑西林鈉

OxacillinSodium化學(xué)名為（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（5-甲基-3-苯基-4-異

唑甲酰氨基）-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸鈉鹽一水合物。

【結(jié)構(gòu)特點】根據(jù)電子等排原理以異唑環(huán)取代側(cè)鏈苯環(huán)，同時在C-3和C-5分別以苯基和甲基取代，其中苯基兼有吸電子和空間位阻的作用。

·H2O15ppt課件性質(zhì)本品為白色粉末或結(jié)晶性粉末；無臭或微臭。本品在溶于水，極微溶于丙酮或丁醇，幾乎不溶于醋酸乙酯或石油醚。在水中（10mg/ml）比旋度為+195°~+214°。苯唑西林在弱酸性條件下，經(jīng)水浴加熱30min后，重排成苯唑青霉烯酸，依照分光光度法在399nm波長處有最大吸收。本品在臨床上主要用于治療耐青霉素G的金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的感染。16ppt課件阿莫西林

Amoxicillin

化學(xué)名為(2S,5R,6R)-3，3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羥基苯基)乙酰氧基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物，又名為羥氨芐青霉素?！?7ppt課件性質(zhì)

本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末；味微苦。本品在水中微溶，在乙醇中幾乎不溶。在水中（1mg/ml）比旋度為+290°~+310°。具有酸堿兩性（酸性功能基：羧基、酚羥基；堿性功能基：氨基）多聚合反應(yīng)（α-氨基的強(qiáng)親核性）18ppt課件三、頭孢菌素類

頭孢菌素類主要是指半合成的廣譜抗生素，是由天然的頭孢菌素C經(jīng)結(jié)構(gòu)改造而得。頭孢菌素C的母核為四元的β-內(nèi)酰胺環(huán)和六元的氫化噻嗪環(huán)的稠合體系，側(cè)鏈為親水性的D-α-氨基己二單酰氨基。（一）概述19ppt課件知識鏈接

——頭孢菌素的結(jié)構(gòu)改造II能影響對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性

IV能影響抗生素效力和藥物動力學(xué)的性質(zhì)

I是抗菌譜的決定性基團(tuán)III對抗菌效力有影響20ppt課件（二）典型藥物頭孢氨芐Cefalexin化學(xué)名為（6R，7R）-3-甲基-7-[（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物，又名先鋒霉素IV、頭孢力新、苯甘孢霉素。·H2O21ppt課件性質(zhì)

本品為白色或微黃色結(jié)晶性粉末；微臭。本品在水中微溶，在乙醇、三氯甲烷或乙醚中不溶。在水中（5mg/ml）比旋度為+144°~+158°。穩(wěn)定性：干燥狀態(tài)穩(wěn)定。pH>9，水溶液易分解。促進(jìn)分解因素：強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、加熱及光照。聚合反應(yīng)：在溫度升高和濕度加大的條件下易生成高聚物，引起過敏反應(yīng)的發(fā)生。22ppt課件頭孢噻肟鈉

CefotaximeSodium化學(xué)名為（6R，7R）-3-[（乙酰氧基）甲基]-7-[（2-氨基-4-噻唑基）-（甲氧亞氨基）乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽。

23ppt課件

本品為白色、類白色或微黃白色結(jié)晶；無臭或微有特殊臭。本品在水中易溶，在乙醇中微溶，在三氯甲烷中不溶。在水中（10mg/ml）比旋度為+56°~+64°。耐酶和廣譜特性：源于α位的順式甲氧肟基（對酶穩(wěn)定）；2-氨基噻唑基（增加藥物與細(xì)菌青霉素結(jié)合蛋白的親和力）。避光貯存（光照下發(fā)生順反異構(gòu)體的轉(zhuǎn)化）。性質(zhì)24ppt課件四、非經(jīng)典β-內(nèi)酰胺抗生素和

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

碳青霉烯青霉烯氧青霉烷單環(huán)β-內(nèi)酰胺類

氧青霉素類青霉烷砜類非經(jīng)典的-內(nèi)酰胺類抗生素-內(nèi)酰胺酶抑制劑25ppt課件第二節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素一、概述具有十四元或十六元的內(nèi)酯環(huán)，并通過內(nèi)酯環(huán)上的羥基和去氧氨基糖或6-去氧糖縮合成堿性苷。紅霉素類（erythromycins）及其衍生物屬于14元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素；麥迪霉素類（midecamycins）、螺旋霉素類（spiramycins）等屬于16元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。

大環(huán)內(nèi)酯類具有共同的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征和化學(xué)性質(zhì)，可與酸成鹽；在酸性條件下苷鍵水解，堿性條件下內(nèi)酯環(huán)開環(huán)；在體內(nèi)也易被酶分解喪失或降低抗菌活。

26ppt課件通過將C-5位的氨基糖2〃氧原子上制成各種酯的衍生物，提高紅霉素口服生物利用度及在水中的溶解度。

大環(huán)C-5位糖上的結(jié)構(gòu)修飾27ppt課件大環(huán)基本結(jié)構(gòu)的修飾將C-9位羰基與羥胺形成肟后阻止了與C-6羥基的縮合反應(yīng)。進(jìn)一步取代肟羥基，明顯改變藥物的口服生物利用度。

羅紅霉素28ppt課件將紅霉素C-6位羥基甲基化后，不僅增加了在酸中的穩(wěn)定性，而且血藥濃度高而持久。對需氧菌、厭氧菌、支原體、衣原體等病原微生物有效。

克拉霉素29ppt課件阿奇霉素15元氮雜大環(huán)內(nèi)酯類，堿性增強(qiáng)，對許多革蘭陰性桿菌有較大活性，藥代動力學(xué)性能高。

30ppt課件麥迪霉素麥迪霉素是含有16元環(huán)的內(nèi)酯與碳霉胺糖和碳霉糖結(jié)合成的堿性苷，是麥迪霉素A1、A2、A3和A4四種成分的混合物。31ppt課件乙酰螺旋霉素螺旋霉素的基本結(jié)構(gòu)與麥迪霉素相似，只是內(nèi)酯環(huán)的C-9位羥基與去氧氨基糖縮合成堿性苷。

OCOCH332ppt課件二、典型藥物紅霉素

Erythromycin33ppt課件性質(zhì)

性狀：本品為白色或類白色的結(jié)晶或粉末；無臭，味苦；微有引濕性。溶解性：本品易溶于甲醇、乙醇或丙酮中，極微溶于水中。

降解反應(yīng)：在酸性條件下，紅霉素C6-羥基與C9-酮基形成半縮酮的羥基，再與C8-H消去一分子水，形成8，9-脫水-6，9半縮酮的衍生物，并進(jìn)一步環(huán)合、脫水并水解成紅霉胺和紅霉糖。

34ppt課件第三節(jié)氨基苷類抗生素一、概述這類抗生素都是由堿性多元環(huán)己醇和氨基糖縮合而成，有共同的結(jié)構(gòu)特征，因此表現(xiàn)出相同的理化性質(zhì)。（1）結(jié)構(gòu)中具有苷鍵，易發(fā)生水解反應(yīng)；（2）該類抗生素為極性化合物，水溶性較大，在胃腸道很難吸收，需注射給藥；（3）由于結(jié)構(gòu)中含堿性功能基，故可與硫酸、鹽酸成鹽；（4）除鏈霉素中鏈霉糖上的醛基易被氧化外，本類藥物的固體性質(zhì)穩(wěn)定。

35ppt課件二、典型藥物

硫酸鏈霉素StreptomycinSulfate·36ppt課件

結(jié)構(gòu)中7個氮原子，3個堿性中心，臨床應(yīng)用為硫酸鹽

本品為白色或類白色的粉末，無臭或幾乎無臭，味微苦，有引濕性。

易溶于水，不溶于乙醇或三氯甲烷。

糖苷鍵水解（堿性條件）結(jié)構(gòu)特征本品性狀溶解性水解反應(yīng)37ppt課件38ppt課件在堿性條件下快速水解：水解生成的鏈霉糖經(jīng)脫水重排，產(chǎn)生麥芽酚。在微酸性溶液中，麥芽酚與三價鐵離子形成紫紅色鰲合物，此為麥芽酚反應(yīng)。麥芽酚反應(yīng)紫紅色螯合物39ppt課件

本品水解產(chǎn)物鏈霉胍與8-羥基喹啉乙醇液和次溴酸鈉試液反應(yīng)，顯橙紅色。

坂口氏反應(yīng)氨基糖苷類抗生素與血清蛋白結(jié)合率低，絕大多數(shù)以原藥形式經(jīng)腎小球濾過排出，對腎產(chǎn)生毒性；本類抗生素對第八對顱神經(jīng)有較大損害，可引起藥物性耳聾，對兒童的毒性更大。氨基糖苷類抗生素與β-內(nèi)酰胺類抗生素配伍可降低兩者的抗菌效價，其機(jī)制尚未完全闡明。

知識鏈接

——氨基糖苷類抗生素的毒性和配伍40ppt課件第四節(jié)四環(huán)素類抗生素一、概述四環(huán)素類抗生素由A、B、C、D四個環(huán)組成，是氫化并四苯的衍生物。

41ppt課件金霉素天然四環(huán)素類土霉素42ppt課件四環(huán)素半合成四環(huán)素類米諾環(huán)素7-二甲氨基取代四環(huán)素類抗生素

43ppt課件硝環(huán)素7-硝基取代活性增強(qiáng)，為高效和長效的半合成四環(huán)素。

44ppt課件四環(huán)素類性狀均為黃色結(jié)晶性粉末，味苦。水中溶解度小，顯酸堿兩性。穩(wěn)定性

在干燥狀態(tài)下穩(wěn)定，遇光變色。

天然四環(huán)素在不同的酸、堿條件下分別發(fā)生脫水、差向異構(gòu)化及重排反應(yīng)等，生成脫水物、差向異構(gòu)體及內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體，導(dǎo)致藥效降低或失去抗菌活性。

45ppt課件鹽酸多西環(huán)素

DoxycyclineHyclate

二、典型藥物

·46ppt課件性質(zhì)

本品為淡黃色或黃色結(jié)晶性粉末；無臭，味苦。在水或甲醇中易溶，在乙醇或丙酮中微溶，在三氯甲烷中幾乎不溶。微有引濕性，室溫下穩(wěn)定，遇光變色。結(jié)構(gòu)中既有酚羥基、烯醇羥基，又有二甲氨基，為兩性化合物。本品的固體在干燥條件下比較穩(wěn)定，在酸、堿條件下酰胺鍵易發(fā)生水解反應(yīng)。47ppt課件螯合反應(yīng)：在近中性條件下

,分子中的酚羥基、烯醇羥基及酮羰基能與多種金屬離子形成不溶性螯合物。差向異構(gòu)化反應(yīng)：在pH2～6條件下，C-4二甲氨基易生成毒性較大的差向異構(gòu)體。磷酸根、醋酸根等陰離子的存在可加速差向異構(gòu)化反應(yīng)的進(jìn)行。

48ppt課件

案例分析

——“梅花K”假藥案件“梅花K”黃柏膠囊是國內(nèi)某制藥集團(tuán)2001年生產(chǎn)的用于治療泌尿系統(tǒng)疾病的消炎藥，許多患者服用后出現(xiàn)嘔吐、腹瀉、消化道出血等癥狀，甚至出現(xiàn)腎功能衰竭、心臟驟停等嚴(yán)重后果。具某省藥檢所檢測表明：該產(chǎn)品添加了過期變質(zhì)的四環(huán)素，其中四環(huán)素降解產(chǎn)物的含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過國家允許的安全范圍?！懊坊↘”黃柏膠囊引起患者中毒的原因是什么？49ppt課件第五節(jié)氯霉素類抗生素氯霉素

Chloramphenicol化學(xué)名為D-蘇式-（-）-N-[α-(羥基甲基)-β-羥基-對硝基苯乙基]-2，2-二氯乙酰胺。50ppt課件性質(zhì)

本品為白色至微帶黃綠色的針狀、長片狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；味苦。

溶解性微溶于水，易溶于甲醇、乙醇及丙酮或丙二醇，不溶于苯、石油醚及植物油中。

臨床應(yīng)用為1R,2R(-)或D蘇阿糖型異構(gòu)體。51ppt課件

穩(wěn)定性在強(qiáng)酸、強(qiáng)堿性的水溶液中可水解失效52ppt課件

本品分子中硝基經(jīng)氯化鈣和鋅粉還原成羥胺衍生物，在醋酸鈉存在下與苯甲酰氯反應(yīng)，生成的酰化物在弱酸性溶液中與Fe3+生成紫紅色絡(luò)合物。53ppt課件二氯乙酰基脫鹵素為活潑中間體酰氯，繼而通過酰化反應(yīng)使體內(nèi)一些重要酶的蛋白變質(zhì)，產(chǎn)生毒性，造成再生障礙性貧血；在硝基最終還原成芳香氨基的代謝反應(yīng)過程中，中間產(chǎn)物羥胺毒性大，可以抑制骨髓造血系統(tǒng)，引起再生障礙性貧血；嬰兒缺乏葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，氯霉素以游離體或毒性代謝物的形式在血中積聚，造成全身循環(huán)衰竭，皮膚灰紫，即“灰嬰綜合征”。

知識拓展

——氯霉素的體內(nèi)代謝毒性54ppt課件利福平

Rifampicin第六節(jié)利福霉素類抗生素55ppt課件性質(zhì)

性狀本品為鮮紅色或暗紅色的結(jié)晶性粉末；無臭，無味。

溶解性在三氯甲烷中易溶，在甲醇中溶解，在水中幾乎不溶。

本品遇光易變質(zhì)，水溶液易氧化損失效價。

在堿性條件下，本品分子中的1，4-萘二酚結(jié)構(gòu)被氧化成醌型化合物。在強(qiáng)酸條件下，本品萘環(huán)3位的醛縮氨基哌嗪在C=N處分解。56ppt課件在C-21位酯鍵水解，其代謝物為脫乙酰基利福霉素；利福平的另一代謝物為3-醛基利福霉素SV。利福平的代謝物仍有抗菌活性，但活性下降；代謝物具有色素基團(tuán)，因而尿液、糞便、唾液、淚液、痰液及汗液等常呈橘紅色。體內(nèi)代謝57ppt課件鹽酸林可霉素LincomycinHydrochloride第七節(jié)其他類抗生素58ppt課件性質(zhì)

本品為白色結(jié)晶性粉末,有微臭或特殊臭，味苦。

本品易溶于水或甲醇中，在乙醇中略溶。

降解反應(yīng)：含硫原子的糖和酰胺結(jié)構(gòu)是不穩(wěn)定的內(nèi)在因素，在酸、堿及氧化劑的存在下本品可發(fā)生降解反應(yīng)。本品可與紅霉素競爭細(xì)菌核糖體的肽基轉(zhuǎn)移酶中心，呈現(xiàn)拮抗作用，因此兩藥不能同時應(yīng)用。59ppt課件磷霉素Fosfomycin

化學(xué)名為（－）-（1R,2S）-1,2-環(huán)氧丙基磷酸。

60ppt課件

本品為白色結(jié)晶性粉末，在水中易溶，無臭，味咸；有引濕性，在空氣中易潮解。本品有兩個手性碳原子，臨床應(yīng)用其（-）-1R,2S型異構(gòu)體。其對應(yīng)體雖然沒有抗菌活性，但具有降低氨基糖苷類抗生素毒性和免疫相關(guān)細(xì)胞功能的作用。性質(zhì)61ppt課件學(xué)習(xí)小結(jié)62ppt課件問答