藥物制劑穩(wěn)定性課件

第13章藥物制劑的穩(wěn)定性第一節(jié)藥物制劑穩(wěn)定性的因素及穩(wěn)定化方法

研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義藥物制劑的根本要求是平安、有效、穩(wěn)定。穩(wěn)定系指藥物在體外的穩(wěn)定性。產(chǎn)品因不穩(wěn)定而變質(zhì)，在經(jīng)濟(jì)上可造成巨大損失?？股亍⑸?、蛋白多肽類、維生素及某些液體制劑的穩(wěn)定性問(wèn)題甚為突出。我國(guó)已經(jīng)規(guī)定，新藥申請(qǐng)必須呈報(bào)有關(guān)穩(wěn)定性資料。為了合理地進(jìn)行劑型設(shè)計(jì)，提高制劑質(zhì)量，保證藥品療效與平安，提高經(jīng)濟(jì)效益，必須重視藥物制劑穩(wěn)定性的研究。研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù)

化學(xué)穩(wěn)定性是指藥物由于水解、氧化等化學(xué)降解反響，使藥物含量(或效價(jià)〕、色澤產(chǎn)生變化。物理穩(wěn)定性主要指制劑的物理性能發(fā)生變化，如混懸劑中藥物顆粒結(jié)塊、結(jié)晶生長(zhǎng)，乳劑的分層、破裂，膠體制劑的老化，片劑崩解度、溶出速度的改變等。生物學(xué)穩(wěn)定性一般指藥物制劑由于受微生物的污染，而使產(chǎn)品變質(zhì)、腐敗。研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù):是探討影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素與提高制劑穩(wěn)定化的措施，同時(shí)研究藥物制劑穩(wěn)定性的試驗(yàn)方法，制訂藥物產(chǎn)品的有效期，保證藥物產(chǎn)品的質(zhì)量，為新產(chǎn)品提供穩(wěn)定性依據(jù)。一、影響藥物制劑降解的處方因素及解決方法

pH值的影響廣義酸堿催化的影響溶劑的影響離子強(qiáng)度的影響外表活性劑的影響處方中基質(zhì)或賦形劑的影響〔一〕pH的影響許多酯類、酰胺類藥物受H+或OH-催化水解、這種催化作用也叫專屬酸堿催化(specificacid-basecatalysis)或特殊酸堿催化，此類藥物的水解速度，主要由pH決定。pH對(duì)速度常數(shù)K的影響可用下式表示：k=k0+kH+[H+]+kOH-[OH-]pH很低時(shí)，主要是酸催化：lgk=lgkH+

pHpH較高時(shí)，主要是堿催化：

lgk=lgkOH-+lgKw+pHlgkV型pH-速度圖lgkS型pH-速度圖根據(jù)上述動(dòng)力學(xué)方程可以得到反響速度常數(shù)與pH關(guān)系的圖形，稱pH-速度圖。在此圖上最低點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的橫座標(biāo)，即為最穩(wěn)定pH，以pHm表示。

確定最穩(wěn)定的pH是溶液型制劑處方研究首先要解決的問(wèn)題。pHm可以通過(guò)下式計(jì)算：

pHm=pKw

lg

一般是通過(guò)實(shí)驗(yàn)求得，方法如下：保持處方中其它成分不變，配制一系列不同pH的溶液，在較高溫度〔恒溫，例如60C〕下進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)。求出各種pH溶液的速度常數(shù)(k)，然后以lgk對(duì)pH作圖，就可求出最穩(wěn)定的pH。在較高恒溫下所得到的pHm一般可適用于室溫，不致產(chǎn)生很大誤差。一般藥物的氧化作用，也受H+或OH-的催化，因?yàn)橐恍┓错懙难趸?復(fù)原電位依賴于pH值。如嗎啡〔醌與氫醌〕在pH4以下較為穩(wěn)定，在之間反響速度迅速增加。為了研究藥物的降解，需查閱資料或通過(guò)實(shí)踐找出其最穩(wěn)定的pH范圍，并調(diào)節(jié)pH。pH調(diào)節(jié)劑常用的是鹽酸與氫氧化鈉。為了不再引入其它離子而影響藥液的澄明度等原因，生產(chǎn)上常用與藥物本身相同的酸和堿，如氨茶堿用乙二胺，馬來(lái)酸麥角新堿用馬來(lái)酸，硫酸卡那霉素用硫酸調(diào)節(jié)pH值。為了保持藥液的pH不變，常用磷酸、枸櫞酸、醋酸及其鹽類組成的緩沖系統(tǒng)來(lái)調(diào)節(jié)，但使用時(shí)要注意廣義酸堿催化的影響。pH調(diào)節(jié)要同時(shí)考慮穩(wěn)定性、溶解度和療效三個(gè)方面?！捕硰V義酸堿催化的影響根據(jù)Bronsted-Lowry酸堿理論，給出質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的酸，接受質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的堿。有些藥物也可被廣義的酸堿催化水解稱廣義的酸堿催化(Generalacid-basecatalysis)或一般酸堿催化。常用的緩沖劑如醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽均為廣義的酸堿。觀察藥物在緩沖溶液中的分解情況，確定該緩沖劑是否對(duì)藥物有廣義的酸堿催化作用。為了減少這種催化作用的影響，在實(shí)際生產(chǎn)處方中，緩沖劑應(yīng)用盡可能低的濃度或選用沒(méi)有催化的緩沖系統(tǒng)?！踩橙軇┑挠绊懛撬軇┙殡姵?shù)的對(duì)易水解藥物的穩(wěn)定性影響：lgk=lgk以lgk對(duì)1/作圖可得一直線，如果藥物離子與攻擊的離子的電荷相同，那么所得直線的斜率將是負(fù)的。此時(shí)在處方中采用介電常數(shù)低的溶劑將降低藥物分解的速度。相反，假設(shè)藥物離子與進(jìn)攻離子的電荷相反，如專屬堿對(duì)帶正電荷的藥物的催化，那么采取介電常數(shù)低的溶劑，就不能到達(dá)穩(wěn)定藥物制劑的目的。溶劑對(duì)穩(wěn)定性的影響比較復(fù)雜，需深入研究。〔四〕離子強(qiáng)度的影響在制劑處方中，往往參加電解質(zhì)調(diào)節(jié)等滲，或參加鹽〔如一些抗氧劑〕防止氧化，參加緩沖劑調(diào)接pH。因而存在離子強(qiáng)度對(duì)降解速度的影響：

lgk=lgko+1.02ZAZB

lgk-lgk0①線：相同電荷離子之間的反響，如藥物離子帶負(fù)電，并受OH-催化，參加鹽使溶液離子強(qiáng)度增加，那么分解反響速度增加；③線：如果藥物離子帶負(fù)電，而受H+催化，那么離子強(qiáng)度增加，分解反響速度低；②線：如果藥物是中性分子，因ZAZB=0，離子強(qiáng)度增加對(duì)分解速度沒(méi)有影響?！参濉惩獗砘钚詣┑挠绊懸恍┤軇┧獾乃幬?，參加外表活性劑可使穩(wěn)定性的增加，這是因?yàn)橥獗砘钚詣┰谌芤褐行纬赡z束〔膠團(tuán)〕，形成一層所謂“屏障〞，阻止攻擊離子進(jìn)入膠束與藥物反響。但要注意，外表活性劑有時(shí)使某些藥物分解速度反而加快，故須通過(guò)實(shí)驗(yàn)，正確選用外表活性劑?！擦程幏街谢|(zhì)或賦形劑的影響一些半固體劑型如軟膏、霜?jiǎng)?，藥物的穩(wěn)定性與制劑處方的基質(zhì)有關(guān)。如聚氧乙二醇能促進(jìn)氫化可的松的分解，有效期僅6個(gè)月。栓劑基質(zhì)聚氧乙二醇也可使乙酰水楊酸分解，產(chǎn)生水楊酸和乙酰聚乙二醇。維生素E片采用糖粉和淀粉為賦形劑，那么產(chǎn)品變色，假設(shè)應(yīng)用磷酸氫鈉，再輔以其它措施，產(chǎn)品質(zhì)量那么有所提高。一些片劑的潤(rùn)滑劑對(duì)乙酰水楊酸的穩(wěn)定性有一定影響，見(jiàn)下表。生產(chǎn)乙酰水楊酸片時(shí)不應(yīng)使用硬脂酸鎂這類潤(rùn)滑劑，而須用影響較小的滑石粉或硬脂酸。

潤(rùn)滑劑pH每小時(shí)產(chǎn)生的水楊酸mg數(shù)硬脂酸滑石粉硬脂酸鈣硬脂酸鎂2.622.713.754.140.1330.1330.9861.314〔一〕溫度的影響一般來(lái)說(shuō)，溫度升高，反響速度加快。根據(jù)Van’tHoff規(guī)那么，溫度每升高10C，反響速度約增加2-4倍〔僅為粗略的估計(jì)〕。Arrhenius方程定量地描述了溫度與反響速度之間的關(guān)系，是藥物穩(wěn)定性預(yù)測(cè)的主要理論依據(jù)。藥物制劑在制備過(guò)程中，需要加熱溶解、滅菌等操作，應(yīng)考慮溫度對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響，制訂合理的工藝條件。對(duì)熱特別敏感的藥物，如某些抗生素、生產(chǎn)制品，要根據(jù)藥物性質(zhì)，設(shè)計(jì)適宜的劑型，生產(chǎn)中采取特殊的工藝，同時(shí)產(chǎn)品要低溫貯存，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。二、外界因素對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法〔二〕光線的影響有些藥物分子受輻射〔光線〕作用使分子活化而產(chǎn)生分解的反響叫光化降解(photodegradation)，其速度與系統(tǒng)的溫度無(wú)關(guān)。這種易被光降解的物質(zhì)叫光敏感物質(zhì)。光敏感藥物如硝普鈉、氯丙嗪、異丙嗪、核黃素、氫化可的松、強(qiáng)的松、葉酸、維生素A、B、輔酶Q10、硝苯啶等。藥物結(jié)構(gòu)與光敏感性可能有一定的關(guān)系，如酚類和分子中有雙鍵的藥物。一般對(duì)光敏感的藥物制劑，制備過(guò)程中要避光操作，選擇包裝甚為重要。這類藥物制劑應(yīng)采用棕色玻璃瓶包裝或容器內(nèi)襯墊黑紙，避光貯存?！踩晨諝狻惭酢车挠绊懘髿庵械难踹M(jìn)入制劑的主要途徑，一方面是氧在水中有一定的溶解度；另一方面在藥物容器空間的空氣中，也存在著一定量的氧。除去氧氣是防止氧化的根本措施。生產(chǎn)上一般在溶液中和容器空間通入惰性氣體如CO2或N2，置換其中的氧。添加抗氧劑(antioxidants)，可分為水溶性抗氧劑與油溶性抗氧劑兩大類。有一些藥物能顯著增強(qiáng)抗氧劑的效果，通常稱為協(xié)同劑(synergists)，如枸櫞酸、酒石酸、磷酸等。焦亞硫酸鈉〔或亞硫酸氫鈉〕常用于弱酸性藥液，亞酸酸鈉常用于偏堿性藥液。使用抗氧劑時(shí)，還應(yīng)注意主藥是否發(fā)生相互作用?！菜摹辰饘匐x子的影響制劑中微量金屬離子主要來(lái)自原輔料、溶劑、容器以及操作過(guò)程中使用的工具等。微量金屬離子對(duì)自動(dòng)氧化反響有顯著的催化作用。要防止金屬離子的影響，應(yīng)選用純度較高的原輔料，操作過(guò)程中不要使用金屬器具，同時(shí)還可參加螯合劑如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸等附加劑，有時(shí)螯合劑與亞硫酸鹽類抗氧劑聯(lián)合應(yīng)用，效果更佳。依地酸二鈉常用量為0.005%-0.05%?！参濉碀穸群退值挠绊懣諝庵袧穸扰c物料中水分對(duì)固體藥物制劑的穩(wěn)定性的影響特別重要。水是化學(xué)反響的媒介，固體藥物吸附了水分以后，在外表形成一層液膜，水解或氧化分解反響就在膜中進(jìn)行。微量的水均能加速不穩(wěn)定藥物的分解。藥物是否容易吸濕，取決其臨界相對(duì)濕度〔CRH%〕的大小。極易吸濕原料藥物如氨芐青霉素的水分含量一般在1%左右，水分含量越高分解越快。研究水分對(duì)藥物穩(wěn)定性影響時(shí)，一般是將樣品放在不同無(wú)機(jī)鹽的飽和溶液的器皿〔密閉〕中恒溫一定時(shí)間，以獲得不同的環(huán)境濕度，然后測(cè)定反映樣品穩(wěn)定性的各項(xiàng)指標(biāo)，確定水分對(duì)樣品穩(wěn)定性的影響?！擦嘲b材料的影響包裝設(shè)計(jì)主要排除熱、光、水汽及空氣〔氧〕因素對(duì)儲(chǔ)藏藥物制劑的干擾，同時(shí)要考慮包裝材料與藥物制劑的相互作用；包裝容器材料常使用玻璃、塑料、橡膠及一些金屬。玻璃理化性能穩(wěn)定，不易與藥物作用，不能使氣體透過(guò)，為目前應(yīng)用最多的一類容器。但玻璃釋放堿性物質(zhì)和脫落不溶性玻璃碎片。此外，棕色玻璃能阻擋波長(zhǎng)小于470nm的光線透過(guò)，光敏感的藥物可用棕色玻璃包裝。塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一類高分子聚合物的總稱。藥用包裝塑料應(yīng)選用無(wú)毒塑料制品，但塑料容器存在透氣性、透濕性、吸著性問(wèn)題。包裝材料的選擇十分重要,高密度聚乙烯,常用于一般片劑,膠囊劑的包裝；但裝液體制劑要慎重。橡膠廣泛用作塞子、墊圈、滴頭等，它可吸附溶液中的主藥和抑菌劑，特別對(duì)于抑菌劑的吸附可使抑菌效能降低，此點(diǎn)不能無(wú)視。鑒于包裝材料與藥物制劑穩(wěn)定性關(guān)系較大。因此，在包裝設(shè)計(jì)產(chǎn)品試制過(guò)程中，要進(jìn)行“裝樣試驗(yàn)〞，對(duì)各種不同的包裝材料進(jìn)行認(rèn)真的選擇。材料平均密度水蒸氣穿透性氣體穿透性(O2)與產(chǎn)品潛在的反應(yīng)性聚乙烯（低密度）0.92高低低聚乙烯（高密度）0.96低低低聚丙烯0.90中等低低聚氯乙烯（軟的）1.20高低中等聚氯乙烯（硬的）1.40高低低聚碳酸酯1.2高低低聚酰胺（尼龍）1.1高低高聚苯乙烯1.05高高中等聚四氟乙烯2.25低低無(wú)鈉鈣玻璃2.48不不高硼硅酸鹽玻璃2.23不不低丁基橡膠1.30低中等中等天然橡膠1.50中等中等高氯丁橡膠1.40中等中等高聚異戊二烯橡膠1.30中等中等中等硅酮橡膠1.40很高很高低〔一〕改進(jìn)藥物劑型或生產(chǎn)工藝1.制成固體劑型但凡在水溶液中證明是不穩(wěn)定的藥物，一般可制成固體制劑。2.制成微囊或包合物如維生素A制成微囊穩(wěn)定性有很大提高。也有將維生素C、硫酸亞鐵制成微囊，防止氧化。有些藥物可以用環(huán)糊精制成包合物。3.采用直接壓片或包衣工藝一些對(duì)濕熱不穩(wěn)定的藥物，可以采用直接壓片或干法制粒。包衣是解決片劑穩(wěn)定性的常規(guī)方法之一。三、藥物制劑穩(wěn)定化的其它方法

〔二〕制成難溶性鹽一般藥物混懸液降解只決定其在溶液中的濃度，而不是產(chǎn)品中的總濃度。所以將容易水解的藥物制成難溶性鹽或難溶性酯類衍生物，可增加其穩(wěn)定性。水溶性越低，穩(wěn)定性越好。例如青霉素鉀鹽，可制成溶解度小的普魯卡因青霉素G〔水中溶解度為1:250〕，穩(wěn)定性顯著提高。青霉素還可與N,N-雙芐乙二胺生成青霉素G〔長(zhǎng)效西林〕，其溶解度進(jìn)一步減小〔1:6000〕，故穩(wěn)定性更佳，可以口服。第二節(jié)藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法

本方法是根據(jù)中國(guó)藥典2005年版附錄有關(guān)藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原那么和有關(guān)文獻(xiàn)制定的。穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過(guò)試驗(yàn)建立藥品的有效期。穩(wěn)定性試驗(yàn)的根本要求是：①穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)。影響因素試驗(yàn)適用原料藥的考察，用一批原料藥進(jìn)行。藥物制劑影響因素試驗(yàn)?zāi)敲丛谔幏胶Y選與工藝研究中進(jìn)行加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)，適用于原料藥與藥物制劑，要求用三批供試品進(jìn)行；②原料藥供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，供試驗(yàn)品量相當(dāng)于制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)所要求的批量，其合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑的供試品應(yīng)是放大實(shí)驗(yàn)產(chǎn)品的，如片劑〔或膠囊劑〕至少在10000片左右。其處方與生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致；關(guān)于批量問(wèn)題國(guó)際上要求中試產(chǎn)品即大生產(chǎn)的1/10至少也應(yīng)達(dá)25000-50000片,有條件的研究單位也可考慮。③供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項(xiàng)根底研究及臨床驗(yàn)證所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致；④加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)所用供試品的容器和包裝材料及包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致；⑤研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的藥物分析方法與有關(guān)物質(zhì)〔含降解產(chǎn)物和其他變化所生成的產(chǎn)物〕檢查方法，并對(duì)方法進(jìn)行確證，以保證藥物穩(wěn)定性結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗(yàn)中，應(yīng)重視降解物質(zhì)的檢查。一、影響因素試驗(yàn)影響因素試驗(yàn)〔強(qiáng)化試驗(yàn)stresstesting〕在比加速試驗(yàn)更劇烈的條件下進(jìn)行。原料藥要求進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件與建立有關(guān)物質(zhì)分析方法提供科學(xué)依據(jù)。供試品可以用一批原料藥進(jìn)行，將供試品置適宜的開(kāi)口容器中〔如稱量瓶或培養(yǎng)皿〕，攤成5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成10mm厚薄層，進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn)?！惨弧掣邷卦囼?yàn)供試品開(kāi)口置適宜的潔凈容器中，60C溫度下放置10天，于第5、10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察工程進(jìn)行檢測(cè)，同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量，以考察供試品風(fēng)化失重的情況。假設(shè)供試品有明顯變化〔如含量下降5%〕那么在40C條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)。假設(shè)60C無(wú)明顯變化，不再進(jìn)行40C試驗(yàn)?！捕掣邼穸仍囼?yàn)供試品開(kāi)口置恒濕密閉容器中，在25C分別于相對(duì)濕度〔905〕%條件下放置10天，于第5、10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察工程要求檢測(cè)，同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。假設(shè)吸濕增重5%以上，那么在相對(duì)濕度75%5%條件下，同法進(jìn)行試驗(yàn)；假設(shè)吸濕增重5%以下且其他條件符合要求，那么不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。恒濕條件可在密閉容器如枯燥器下部放置飽和鹽溶液，根據(jù)不同相對(duì)濕度的要求，可以選擇NaCl飽和溶液〔相對(duì)濕度751%，15.5-60C〕，KNO3飽和溶液〔相對(duì)濕度92.5%,25C〕?！踩硰?qiáng)光照射試驗(yàn)供試品開(kāi)口放置在光櫥或其它適宜的光照儀器內(nèi)，于照度為4500500Lx的條件下放置10天〔總照度量為120萬(wàn)Lx·h〕，于第5、10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察工程進(jìn)行檢測(cè)，特別要注意供試品的外觀變化。有條件時(shí)還應(yīng)采用紫外光照射〔200whr/m2〕。應(yīng)該說(shuō)明藥物制劑穩(wěn)定性研究，首先應(yīng)查閱原料藥穩(wěn)定性有關(guān)資料，了解溫度、濕度，光線對(duì)原料藥穩(wěn)定性影響，并在處方篩選與工藝設(shè)計(jì)過(guò)程中，根據(jù)藥物主要的性質(zhì)，進(jìn)行必要的影響因素試驗(yàn)。二、加速試驗(yàn)加速試驗(yàn)(Acceleratedtesting)是在超常的條件下進(jìn)行。目的是通過(guò)加速藥物的化學(xué)或物理變化，預(yù)測(cè)藥物的穩(wěn)定性，為藥品審評(píng)、包裝、運(yùn)輸及貯存提供必要的資料。原料藥物與藥物制劑均需進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)，供試品要求三批，按市售包裝，在溫度402C，相對(duì)濕度755%的條件下放置六個(gè)月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度2C，相對(duì)濕度5%，并能對(duì)真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在試驗(yàn)期間第1個(gè)月、第2個(gè)月、第3個(gè)月、第6個(gè)月取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察工程檢測(cè)。在上述條件下，如六個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，那么應(yīng)在中間條件下即在溫度302C，相對(duì)濕度605%的情況下〔可用NaNO2飽和溶液，25-40C相對(duì)濕度64%-61.5%〕進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間仍為六個(gè)月。加速試驗(yàn)，建議采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱〔20-60C〕，箱內(nèi)各局部溫度應(yīng)該均勻，假設(shè)附加接點(diǎn)溫度計(jì)與繼電器裝置，溫度可控制1C，而且適合長(zhǎng)期使用。對(duì)溫度特別敏感的藥物制劑，預(yù)計(jì)只能在冰箱〔4-8C〕內(nèi)保存使用，此類藥物制劑的加速試驗(yàn)，可在溫度252C，相對(duì)濕度605%的條件下進(jìn)行，時(shí)間為六個(gè)月。溶液、混懸劑、乳劑、注射液可不要求相對(duì)濕度。乳劑、混懸劑、軟膏劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑，泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度302C、相對(duì)濕度605%的條件進(jìn)行試驗(yàn)，其它要求與上述相同。對(duì)于包裝在半透性容器的藥物制劑，如塑料袋裝溶液，塑料瓶裝滴眼劑、滴鼻劑等，那么應(yīng)在相對(duì)濕度202%的條件〔可用CH3COOK.1.5H2O飽和溶液，25C，相對(duì)濕度22.5%〕進(jìn)行試驗(yàn)。光加速實(shí)驗(yàn)：目的是為藥物制劑包裝儲(chǔ)存條件提供依據(jù)。三、長(zhǎng)期試驗(yàn)長(zhǎng)期試驗(yàn)(Long-termtesting)是在接近藥品的實(shí)際貯存條件25℃2℃下進(jìn)行，其目的是為制訂藥物的有效期提供依據(jù)。原料藥與藥物制劑均需進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)，供試品三批，市售包裝，在溫度252C，相對(duì)濕度6010%的條件下放置12個(gè)月。每3個(gè)月取樣一次，分別于0、3、6、9、12個(gè)月，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察工程進(jìn)行檢測(cè)。12個(gè)月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于18、24、36個(gè)月取樣進(jìn)行檢測(cè)。將結(jié)果與0月比較以確定藥品的有效期。長(zhǎng)期試驗(yàn)選用25±2℃是根據(jù)國(guó)際氣候帶制訂的按照一定的統(tǒng)計(jì)分析方法，如三批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差異較小那么取其平均值為有效期限，假設(shè)差異較大，那么取其最短的為有效期，如果數(shù)據(jù)說(shuō)明，測(cè)定結(jié)果變化很小，說(shuō)明是很穩(wěn)定的藥品，不作統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)溫度特別敏感的藥品，長(zhǎng)期試驗(yàn)可在溫度62C的條件下放置12個(gè)月，按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測(cè)，12個(gè)月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。此種方式確定的藥品有效期，在藥品標(biāo)簽及說(shuō)明書(shū)中均應(yīng)指明在控制溫度下保存，即15～30℃之間。有效期是藥品在規(guī)定容器或包裝中，并在標(biāo)簽指定的條件下貯存在一段時(shí)間內(nèi)藥品保持符合批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，這段時(shí)間叫藥品的有效期或貯存期。原料藥進(jìn)行加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)所用包裝、應(yīng)裝模擬小桶，但所用材料與封裝條件應(yīng)與大桶一致。但凡使用說(shuō)明書(shū)中明確該藥品使用時(shí)需與其他藥物配伍或稀釋，均需進(jìn)行配伍后的穩(wěn)定性試驗(yàn)。四、穩(wěn)定性重點(diǎn)考察工程穩(wěn)定性重點(diǎn)考察工程見(jiàn)下表：劑型穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目原料藥性狀、熔點(diǎn)、含量、有色物質(zhì)、吸濕性以及根據(jù)品種性質(zhì)選定的考察項(xiàng)目。片劑性狀、如為包衣片應(yīng)同時(shí)考察片芯、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度。膠囊性狀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度、水分，軟膠囊需要檢查內(nèi)容物有無(wú)沉淀。注射液外觀色澤、含量、pH值、澄明度、有關(guān)物質(zhì)。栓劑性狀、含量、軟化、融變時(shí)限、有關(guān)物質(zhì)。軟膏性狀、含量、均勻性、粒度、有關(guān)物質(zhì)，如乳膏還應(yīng)檢查有分層現(xiàn)象。眼膏性狀、含量、均勻性、粒度、有關(guān)物質(zhì)。滴眼劑如為澄清液，應(yīng)考察：

性狀、澄明度、含量、pH值、有關(guān)物質(zhì)、

如為混懸液，不檢查澄明度、檢查再懸浮性、顆粒細(xì)度。丸劑性狀、含量、色澤、有關(guān)物質(zhì)，溶散時(shí)限。糖漿劑性狀、含量、澄清度、相對(duì)密度、有關(guān)物質(zhì)、PH值口服溶液劑性狀、含量、色澤、澄清度、有關(guān)物質(zhì)。乳劑性狀、含量、分層速度、有關(guān)物質(zhì)?；鞈覄┬誀睢⒑?、再懸性、顆粒細(xì)度、有關(guān)物質(zhì)。酊劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、含醇量。散劑性狀、含量、粒度、外觀均勻度、有關(guān)物質(zhì)。計(jì)量吸氣霧劑容器嚴(yán)密性、含量、有關(guān)物質(zhì)、每撳動(dòng)一次的釋放劑量，有效部位藥物沉積量。膜劑性狀、含量、溶化時(shí)限、有關(guān)物質(zhì)。顆粒劑性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、溶化性。透皮貼片性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、釋放度。搽劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)。六、固體制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的

特殊要求和特殊方法〔一〕固體劑型穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的特殊要求①由于水分對(duì)固體藥物穩(wěn)定性影響較大，每個(gè)樣品必須測(cè)定水分，加速實(shí)驗(yàn)過(guò)程中也要測(cè)定。②樣品必須密封容器。但為了考察材料的影響，可以用開(kāi)口容器與密封容器同時(shí)進(jìn)行，以便比較。③測(cè)定含量和水分的樣品，都要分別單次包裝。④要使樣品含量盡量均勻，以防止測(cè)定結(jié)果的分散性。⑤藥物顆粒的大小，對(duì)結(jié)果也有影響，故樣品要用一定規(guī)格的篩號(hào)過(guò)篩，并測(cè)定其粒度，固體的外表是微粉的重要性質(zhì)，必要時(shí)可用BET方法測(cè)定。⑥實(shí)驗(yàn)溫度不宜過(guò)高，以60C以下為宜。還需注意賦形劑對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響?？捎孟率龇椒ㄔO(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)：藥物與賦形劑按1:5配料，藥物與潤(rùn)滑劑按20:1配料。配好料后，其中一半用小瓶密封，另一半吸入或參加5%水，也用小瓶密封。然后在5C、25C、50C、60C溫度和4500LX光照下進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)，定期取樣測(cè)含量或薄層分析，并觀察外觀、色澤等變化，以判斷賦形劑是否影響藥物的穩(wěn)定性。在藥廠生產(chǎn)中，也要按實(shí)際處方中的主藥與賦形劑用量進(jìn)行配合實(shí)驗(yàn)，或制成成品后再在熱、光、濕汽等情況下進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)。藥物與賦形劑有無(wú)相互作用，比較適用的實(shí)驗(yàn)方法有熱分析法、漫反射光譜法和薄層層析法。〔二〕熱分析法在研究固體藥物穩(wěn)定性中的應(yīng)用熱分析法以差示熱分析法(DifferentialThermalAnalysis,DTA)和差示掃描量熱法(DifferentialScanningCalorimetry,DSC)為常用。國(guó)產(chǎn)CDR-1型和PCR-1型熱分析儀，均可用于這方面的研究。差熱分析是在程序控制溫度下，測(cè)量試樣與參比物之溫差隨溫度而變化的一種技術(shù)。試樣發(fā)生某些物理或化學(xué)變化時(shí)，將放熱或吸熱，使試樣溫度暫時(shí)升高或降低，故在DTA曲線上產(chǎn)生放熱峰或吸熱峰，兩組分混合后，其混合后的DTA曲線與單個(gè)組分的DTA曲線進(jìn)行比較，就能判斷是否有相互作用發(fā)生，如有相互作用，那么混合物的DTA曲線與藥物、賦形劑本身原來(lái)的DTA曲線不同，可能出現(xiàn)一個(gè)或幾個(gè)吸熱峰或放熱峰或藥物原來(lái)的峰形消失、改變、位移。通常放熱峰說(shuō)明發(fā)生了分解、離解、氧化等化學(xué)反響。熔解、升華、蒸發(fā)、失去結(jié)晶水等相變過(guò)程出現(xiàn)吸熱峰。頭孢環(huán)己烯胺(C)(cephradine)欲制成粉針劑，參加某些試劑使之成鹽而增加其溶解度。該頭孢菌素為有機(jī)羧酸，分別選用N-甲基葡胺(N)三羥甲基氨基甲烷(T)、磷酸鈉(Na3PO412H2O)(P)、無(wú)水碳酸鈉(S)等堿性物質(zhì)。先將頭孢環(huán)己烯胺及各種輔料分別進(jìn)行DTA試驗(yàn)，得左圖的DTA曲線。然后將頭孢環(huán)己烯胺分別與上述堿性物質(zhì)混合均勻，同樣進(jìn)行DTA試驗(yàn)，得右圖。DTA還可用于測(cè)定藥物熱降解的動(dòng)力學(xué)參數(shù)，如苯唑青霉素鈉用此法測(cè)得活化能為249.5KJ/mol，并求出反響級(jí)數(shù)〔一級(jí)〕及頻率因子〔A=7.41025/S〕。DTA法快速簡(jiǎn)便，在DTA圖形模棱兩可時(shí)，