心血管系統(tǒng)藥物可修改版課件

第章心血管系統(tǒng)藥物

李鐘郁博士世界衛(wèi)生組織WHO前任總干事對世界的傳染病預(yù)防做出了突出貢獻(xiàn)，領(lǐng)導(dǎo)世界各國衛(wèi)生部門戰(zhàn)勝非典，又?jǐn)[脫禽流感的惡魔威脅，然而自己卻倒在了腦中風(fēng)的魔爪之下。

2006年5月20號中風(fēng)發(fā)作，21號手術(shù)，22號不幸離開世界，年僅60歲。張生瑜：北京同仁堂健康藥業(yè)股份有限公司副董事長主要生產(chǎn)同仁堂精制冠心片,專門治療各種原因引起的冠心病、心絞痛、心梗、心衰、心律失常、房顫、傳導(dǎo)阻滯等癥；實(shí)現(xiàn)了不手術(shù)治療心臟病、各種心絞痛、心梗等?。辉诓∏榘l(fā)作時服用，即可迅速緩解呼吸困難、眩暈、胸悶、胸痛等癥狀，起效快。張生瑜于2008年7月22日凌晨因突發(fā)冠心病經(jīng)搶救無效去世，享年39歲。名笑星高秀敏2005年8月18日，因急性心肌梗塞導(dǎo)致窒息去世，46歲著名相聲演員侯耀文2007年6月23日著名相聲演員馬季2006年12月20日心血管系統(tǒng)疾病是一類嚴(yán)重危害人類生命和健康的常見病、多發(fā)病，其臨床癥狀主要表現(xiàn)有高血壓、心率失常、高血脂、心絞痛、動脈粥樣硬化、冠心病、低血壓、心率失常、心力衰竭等方面。心血管系統(tǒng)藥物：主要作用于心臟和血管系統(tǒng)，調(diào)節(jié)心臟功能，改善血液循環(huán)，緩解心血管疾病。特點(diǎn):作用機(jī)制復(fù)雜、影響因素眾多、藥物選擇性要求高、毒副作用小具有“發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高、復(fù)發(fā)率高,并發(fā)癥多”---“四高一多”的特點(diǎn)。強(qiáng)心藥抗心絞痛藥抗心律失常藥抗高血壓藥抗高脂蛋白血癥藥8.1強(qiáng)心藥能選擇性增強(qiáng)心肌收縮力－－正性肌力藥臨床上主要用于治療充血性心力衰竭（Congestiveheartfailure，CHF）心力衰竭又稱“心肌衰竭”，是指心臟當(dāng)時不能搏出同靜脈回流及身體組織代謝所需相稱的血液供應(yīng)。往往由各種疾病引起心肌收縮能力減弱，從而使心臟的血液輸出量減少，不足以滿足機(jī)體的需要，并由此產(chǎn)生一系列癥狀和體征。其5年存活率與癌癥相仿。心臟收縮力下降心臟泵血功能不足心排血量減少外周部位供血不足，靜脈系統(tǒng)淤血呼吸困難、喘息、水腫

臨床表現(xiàn):1、勞動或上樓梯時，發(fā)生呼吸困難；2、睡眠時突然呼吸困難，坐起時又有好轉(zhuǎn)；3、下肢浮腫，尿量減少；4、沒患感冒卻咳嗽、痰多、心慌、憋氣；5、失眠、疲乏、食欲減退；6、病情加重，四肢抽搐，呼吸暫停，紫紺，但發(fā)作后，又馬上恢復(fù)正常；7、血壓下降，心率加快，面色蒼白，皮膚濕冷，煩躁不安；8、呼吸極度困難，有窒息感，咳嗽、咯出大量粉紅色泡沫樣痰。1-5項(xiàng)能對得上號者，為早期心衰的典型表現(xiàn)6項(xiàng)能對得上號者，是由于腦缺血而引起的心性暈厥全部都有者則為急性肺水腫的表現(xiàn)。按產(chǎn)生正性肌力作用的途徑抑制膜結(jié)合的Na+-K+-ATP酶的活性的強(qiáng)心苷類

β-受體激動作用的β-受體激動劑類；增強(qiáng)心肌收縮力的磷酸二酯酶抑制劑；加強(qiáng)肌纖維絲對Ca2+的敏感性的鈣敏化藥。強(qiáng)心藥物特點(diǎn)：各類藥物結(jié)構(gòu)差別大，作用機(jī)制各不相同研究開發(fā)較困難：有多種疾病可造成心力衰竭(冠狀動脈硬化、高血壓、心瓣膜疾病等

)；病理過程尚未完全闡明CHF的藥物治療進(jìn)展20世紀(jì)50年代以前，采用洋地黃類強(qiáng)心苷；50年代，采用強(qiáng)心苷合用利尿劑；70年代，采用血管擴(kuò)張藥，β受體阻滯劑治療CHF取得重大進(jìn)展；80年代以來，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑是目前心衰的標(biāo)準(zhǔn)治療藥主要介紹強(qiáng)心苷、非苷類強(qiáng)心藥和其它用于治療充血性心力衰竭的藥物

強(qiáng)心苷類

地高辛(digoxin)

狄戈辛3OOOOHOHHHOHHOHO

發(fā)現(xiàn)：2000多年前，古羅馬人用海蔥提取物治療水腫1785年英國醫(yī)生維特寧Withering正式報道洋地黃治療水腫有效，并間接提及其對心臟作用被小心地施用了洋地黃葉就仿佛得到了上天的恩寵過快的脈搏會變得平穩(wěn)臉上的紅熱會逐漸褪去如果誰注定一死有了它的幫助他的生命將會繼續(xù)延續(xù)維特寧用詩歌這樣描寫洋地黃：1814年F.L.Kreysig認(rèn)為洋地黃對心臟和血管有直接作用

19世紀(jì)中葉，洋地黃曾被廣泛用于治療多種疾病。如發(fā)熱、出汗、炎癥等由于提取分離技術(shù)的發(fā)展，使可以得到純的強(qiáng)心甙。

20世紀(jì)20年代，洋地黃發(fā)展成為治療充血性心力衰竭的主要藥物

50年代發(fā)現(xiàn)其對細(xì)胞膜Na＋/K＋-ATP酶有抑制作用

60年代闡明其增強(qiáng)心肌收縮力的作用機(jī)制來源：從洋地黃的葉中提取得到臨床應(yīng)用：用于各種充血性心力衰竭不良反應(yīng):安全范圍小，小劑量有強(qiáng)心作用，大劑量能使心臟中毒而停止跳動有效劑量與中毒劑量接近中毒時會引起各種心律失常，解救劑多用地高辛抗體Fab加強(qiáng)臨床血藥濃度監(jiān)測臨床仍以天然強(qiáng)心甙類為主作用機(jī)制:抑制心肌細(xì)胞膜上Na+/K+-ATP酶(鈉泵)活性Na+-K+交換減少Na+不能主動泵出膜外，使膜內(nèi)Na+增多興奮Na+-Ca2+交換系統(tǒng)促使Na+外流，Ca2+內(nèi)流同時與Na+-K+-ATP酶結(jié)合后，改變了酶的結(jié)構(gòu)及其脂質(zhì)部分磷脂酰絲氨酸的結(jié)構(gòu)，使其在心肌細(xì)胞觸及時釋放更多的Ca2+

心肌收縮力增強(qiáng)3OOOOHOHHHOHHOHO1,4-糖苷鍵連接3-OHABCDA/B環(huán)順式B/C環(huán)反式C/D環(huán)順式五元不飽和內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：鑒別反應(yīng)：Keller-Kiliani（K-K）反應(yīng)

試劑：三氯化鐵、冰乙酸、濃硫酸

顯色：醋酸層呈藍(lán)色或藍(lán)綠色。適用范圍：含游離或可水解的2－去氧糖

取樣品1mg,用冰乙酸5ml溶解,加20%的三氯化鐵水溶液1滴,混勻后傾斜試管,沿管壁緩慢加入濃硫酸5ml,觀察界面和乙酸層的顏色變化.如有2-去氧糖,乙酸層顯藍(lán)色.構(gòu)效關(guān)系研究OOHHOHHOHO糖23457910111214131517(1)糖基與苷元3-OH以1,4-糖苷鍵連接，3-OH為活性必需，變?yōu)?-OH無強(qiáng)心作用(2)14-OH變?yōu)?4-OH或脫去羥基使D環(huán)成為不飽和環(huán)，活性消失(3)17位的,-不飽和內(nèi)酯為活性必需。若內(nèi)酯環(huán)成飽和內(nèi)酯環(huán)或內(nèi)酯環(huán)打開，則強(qiáng)心作用減弱或消失(4)角甲基通常10,13有兩個甲基，稱19-CH3和18-CH319-CH3氧化為19-CH2OH或19-CHO，活性升高；若氧化為19-COOH，則活性大大降低關(guān)于地高辛的說法，錯誤的是：

A.

結(jié)構(gòu)中含三個α-D-洋地黃毒糖

B.

C17上連接一個六元內(nèi)酯環(huán)

C.

屬于半合成的天然甙類藥物

D.

能抑制磷酸二酯酶活性

E.

能抑制Na+/K+-ATP酶活性ABCD兒茶酚胺類

結(jié)構(gòu)與腎上腺素相似，屬于b受體激動劑心肌上的腎上腺素受體多為b1-受體，當(dāng)興奮b1-受體時，可產(chǎn)生一種有效的心肌收縮作用，增加心臟泵血量，對a受體幾乎沒有作用.多巴酚丁胺(杜丁胺)多巴胺多巴酚丁胺:多巴胺衍生物，心臟

b1-受體選擇性激動劑。用于治療心排血量低和心率慢的心力衰竭的治療。易產(chǎn)生耐藥性，藥效一般只能持續(xù)十幾個小時，本品并不能降低心衰患者的死亡率，僅有暫時減緩心衰癥狀的效應(yīng)口服易被代謝，僅限于注射劑。地諾帕明其他類

A.選擇性磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑是一類帶有正性肌力作用和血管平滑肌松馳作用的新型抗心力衰竭藥。通過選擇性抑制磷酸二酯酶Ⅲ，使心肌細(xì)胞內(nèi)的環(huán)腺苷酸(cAMP)水平增高，激活鈣通道，增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度而發(fā)揮正性肌力作用。代表藥物：氨力農(nóng)米力農(nóng)氨力農(nóng)：1978年上市，主要用于對強(qiáng)心苷、利尿劑和血管擴(kuò)張治療無效的嚴(yán)重心力衰竭，其可有效增加心輸出量和心臟指數(shù)。有血小板下降、肝酶異常等副作用，現(xiàn)已少用。米力農(nóng)：1990年在荷蘭上市，磷酸二酯酶Ⅲ的選擇性更高，強(qiáng)心活性為氨力農(nóng)的10-30倍，不良反應(yīng)較少，口服有效。NNOH2NHNNONCCH3H氨力農(nóng)米力農(nóng)鈣增敏劑鈣增敏劑是近年來發(fā)展的新一代強(qiáng)心藥。特點(diǎn)：它并不增加Ca2+濃度，而是提高心臟纖維絲對Ca2+的敏感性，增加心肌收縮蛋白對Ca2+

敏感性，改善心肌的功能，又稱“收縮蛋白Ca2+敏感性增強(qiáng)劑”。減少因Ca2+濃度增高而引起心律失常和心肌細(xì)胞損害的副作用匹莫苯：1994年在日本上市，可口服，耐受性好，在體內(nèi)代謝（甲氧基代謝為OH）,代謝產(chǎn)物的強(qiáng)度更高，可用于靜脈性心力衰竭其他CHF的治療藥利尿藥

CHF伴有水腫，故選用利尿藥，因?yàn)槔蛩幠芙档托呐K負(fù)荷，緩解體液潴留和血管充血所引起的多種癥狀如呼吸困難等血管擴(kuò)張藥血管擴(kuò)張藥主要是降低心臟負(fù)荷而改善心功能CHF的藥物治療小結(jié)(1)強(qiáng)心苷主要用于急性發(fā)作，改善癥狀，但因增加鈣內(nèi)流，觸發(fā)心律失常不能降低死亡率。(2)β受體阻滯劑能緩解癥狀和降低病死率。(3)一次劑量的β受體阻滯劑可對心臟產(chǎn)生立即的抑制效應(yīng)，小劑量遞增是安全的(4)ACE抑制劑可降低CHF的病死率，是當(dāng)今研究的重點(diǎn)“早預(yù)防，早治療”！8.2抗心律失常藥--作用于離子通道藥物心律失常，是指心臟自律性異?；騻鲗?dǎo)障礙引起的心動過速、心動過緩或心律不齊；精神緊張、大量吸煙、飲酒、喝濃茶或咖啡、過度疲勞、嚴(yán)重失眠等常為心律失常的誘發(fā)因素；心律失常特別多見于心臟病患者，也常發(fā)生在麻醉、手術(shù)中或手術(shù)后。離子通道跨膜的生物大分子(糖蛋白)，能在細(xì)胞膜上形成親水性孔道，以轉(zhuǎn)運(yùn)帶電離子。鈉通道鉀通道鈣通道氯通道……具有離子泵的作用，通過其開放或關(guān)閉，來控制膜內(nèi)外各種帶電離子的流向和流量，從而改變膜內(nèi)外電位差，以實(shí)現(xiàn)其產(chǎn)生和傳導(dǎo)電信號生理功能心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神經(jīng)等細(xì)胞，都是通過電活動形式來實(shí)現(xiàn)其興奮性的發(fā)生和傳播許多化合物、金屬離子、動植物毒素等都可作用于離子通道，影響可興奮細(xì)胞膜上沖動的產(chǎn)生和傳導(dǎo)出現(xiàn)異常，就會產(chǎn)生許多疾病，尤其是心血管系統(tǒng)疾病成為藥物尤其是心血管藥物設(shè)計的靶標(biāo)鈣通道藥物研究得最成熟8.2.1鈣通道阻滯劑Ca2+

生理作用Ca2+是興奮-收縮偶聯(lián)作用的關(guān)鍵元素細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加，引起肌肉收縮Ca2+通道分為

電壓依賴型

L、T、P、R及N型

L-亞型鈣通道存在于心肌、血管平滑肌和其它組織中，是細(xì)胞興奮時鈣內(nèi)流的主要途徑受體操縱型Ca2+通道阻滯劑:曾被稱為鈣離子拮抗劑選擇性地阻滯Ca2+經(jīng)鈣離子通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度選擇性非選擇性導(dǎo)致心肌收縮力減弱，心率減慢，血管松馳，血壓下降。臨床上主要用于抗高血壓、抗心律不齊和抗心絞痛。選擇性鈣通道阻滯劑:1,4-二氫吡啶類(硝苯地平)

苯烷胺類(維拉帕米)

苯并硫氮卓類(地爾硫卓)非選擇性鈣通道阻滯劑(氟桂利嗪，普尼拉明類等)硝苯地平NifedipineHNOOOONO2

142521，4-二氫-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸二甲酯合成路線HNOOOONO2對稱結(jié)構(gòu)Hantzsch合成法兩分子b-羰基酸酯和一分子醛及一分子氨發(fā)生縮合反應(yīng)，得到二氫吡啶衍生物理化性質(zhì)在光照和氧化劑下生成兩種產(chǎn)物將二氫吡啶芳構(gòu)化將硝基轉(zhuǎn)化成亞硝基二氫吡啶類藥物的特點(diǎn)特異性高-血管選擇性有很強(qiáng)的擴(kuò)血管作用在整體條件下不抑制心臟適用于冠脈痙攣，高血壓，心肌梗塞等可與β-受體阻滯劑、強(qiáng)心甙合用硝苯地平不良反應(yīng)較多，大劑量或長期應(yīng)用可引起或誘發(fā)嚴(yán)重的心腦血管不良反應(yīng)，不宜用于老年病人地平（-dipine）尼莫地平尼卡地平尼索地平氨氯地平HNOOOONO2HNOOOOClONH2NHNOONO2OOHNOOOOONO2dipine的構(gòu)效關(guān)系Nifedipine的立體結(jié)構(gòu)X-射線晶體學(xué)研究結(jié)果：苯環(huán)與吡啶環(huán)幾乎相互垂直HNHR苯環(huán)取代基和吡啶環(huán)上3，5-取代基的位阻作用使具手性（C4為手性碳）硝苯地平的合成原料有：

A.

β-萘酚

B.

氨水

C.

苯并呋喃

D.

鄰硝基苯甲醛

E.

乙酰乙酸甲酯硝苯地平的作用靶點(diǎn)為

A.受體

B.酶

C.離子通道

D.核酸

E.細(xì)胞壁維拉帕米鹽酸鹽OONNOO.

HCla-[3-[[2-（3，4-二甲氧基苯基）乙基]甲氨基]丙基]-3，4-二甲氧基-α-異丙基苯乙腈鹽酸鹽結(jié)構(gòu)特點(diǎn)OONNOO.

HCl苯烷胺類的結(jié)構(gòu)*堿性的氮原子S異構(gòu)體R異構(gòu)體合成路線理化性質(zhì)穩(wěn)定性良好在加熱、光化學(xué)降解條件，酸、堿水溶液，均能不變甲醇溶液經(jīng)紫外線照射2h降解50%作用特點(diǎn)強(qiáng)大的鈣通道阻滯作用具一定減緩心率的作用增加冠脈流量對外周血管有明顯擴(kuò)張作用抑制非血管平滑肌如胃腸道平滑肌，引起便秘等副作用鹽酸地爾硫卓苯并硫氮卓類手性藥物，用其順式異構(gòu)體高選擇性鈣通道阻滯劑，用于包括變異型心絞痛在內(nèi)的多種缺血性心臟病酰胺2-對甲氧基苯基3-乙酰氧基5-(2-二甲氨基)乙基苯并七元環(huán)硫氮非選擇性鈣通道阻滯劑氟桂利嗪類直接作用于腦血管，用于腦血栓、腦中風(fēng)等普尼拉明類擴(kuò)外周及冠脈血管，用于心絞痛8.2.2鈉通道阻滯劑膜穩(wěn)定劑快通道阻滯劑心肌細(xì)胞動作電位的形成、神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)都與鈉離子通道的開啟和關(guān)閉有關(guān)，為抗心律失常藥的作用靶點(diǎn)阻斷Na+內(nèi)流，抑制心肌動作電位，延長有效不應(yīng)期，減慢心傳導(dǎo)。分為三類：ⅠA類（適度阻滯鈉通道）ⅠB類（輕度阻滯鈉通道）ⅠC類（明顯阻滯鈉通道）ⅠA類藥物代表藥物1奎尼丁NOHOHH結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：喹啉環(huán)983有四個手性C8S,9S8S,9R非對映異構(gòu)體奎寧（抗瘧疾）來源：金雞納樹皮提取生物堿,1914年用于抗心律失常。作用機(jī)制：抑制鈉通道開放，延長通道失活恢復(fù)時間，降低細(xì)胞膜鈉離子通透性N4代表藥物2普魯卡因胺NH發(fā)現(xiàn)源于局麻藥普魯卡因利用生物電子等排原理，用酰胺基代替酯基得到ⅠB類藥物美西律利多卡因妥卡尼ONH2HNHNONHNH2OH鹽酸美西律ONH2H慢心律、脈律定1-(2，6-二甲基苯氧基)-2-丙胺鹽酸鹽有一個手性碳藥用采用外消旋體發(fā)現(xiàn)

局部麻醉藥和抗驚厥藥

1972年發(fā)現(xiàn)抗心律失常作用合成骨架的合成官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化OHOHNaOHOOHOONa2Cr2O7H2SO4C2H5OHON1.

H2

/

Ni2.

HClHClONH2NH3

用途: 用于各種室性心律失常如過早搏動、心動過速尤其是洋地黃中毒、心肌梗死或心臟手術(shù)所引起者。苯妥英洋地黃中毒而致心律失常的首選藥物抑制洋地黃中毒時所出現(xiàn)的觸發(fā)活動可改善洋地黃中毒時伴發(fā)的傳導(dǎo)阻滯NNOO15HHⅠC類藥物具有強(qiáng)的鈉通道抑制能力對心肌自律性及傳導(dǎo)性有強(qiáng)的抑制作用醋酸氟卡尼作用:廣譜的抗心律失常藥，有穩(wěn)定心肌細(xì)胞膜，延長復(fù)極化作用，用于抑制和控制室和室上心律失常評價:從局麻藥發(fā)展而來，在目前已知的抗心律失常藥物中，氟卡尼作用最強(qiáng)，臨床上寄以厚望副作用：有致心律失常作用

導(dǎo)致罕見的不能復(fù)蘇的室性心動過速或纖維性顫動經(jīng)大規(guī)模實(shí)驗(yàn)調(diào)查后發(fā)現(xiàn)氟卡尼明顯增加心肌梗病人的死亡率Anotheroneofhisfoolideas！HeisaCrackpot.Deathfromagranulocytosis!It’sapoison!Iwouldn’tgiveittoadog!Geeit’swonderful!It’ssimple,cheap,andcuresmagically.UsedcarefullyinselectedcasesitisthebesttherapyforG.diseaseOscillationsinthedevelopmentofadrug(FromR.H.Williams,reproducedinD.R.Laurence,ClinicalPharmacology,4thed.ChurchillLivingstone,Edinburgh,1973.)新藥曲線8.2.3鉀通道阻滯劑廣泛存在且最為復(fù)雜的一大類離子通道，種類多，有幾十種亞型鉀通道抑制劑很多無機(jī)物Cs+(銫)、Ba2+阻滯鉀通道后，能致人死亡動物毒素有強(qiáng)大的鉀通道抑制作用如蝎毒、蛇毒、蜂毒等8.4抗高血壓藥影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的藥物緊張腦(中樞神經(jīng)系統(tǒng))神經(jīng)節(jié)心輸出量增加血流量增加高血壓血管收縮外周阻力增加腎臟腎素、血管緊張素醛固酮增加血容積8.4.1腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosteronesystem)RAS或RAASAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser血管緊張素原Angiotensinogen腎素Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu血管緊張素IAI血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACEAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe血管緊張素IIAIIAII受體醛固酮升高血管收縮血容量增加血壓升高腎素-腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的藥物作用途徑：抑制ACE的活性阻斷AII與受體結(jié)合Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg舒緩激肽Bradykinin血管舒張血壓下降A(chǔ)CEArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro8.4.2血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE)從酶作用發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物---ACE的設(shè)計ACE的功能

每個分子ACE含有一個Zn

與已知的羧肽酶A的結(jié)構(gòu)和水解機(jī)制極為類似

天然ACE底物序列及一些肽類天然ACE抑制劑

蛇毒提取物

羧肽酶A與底物作用模式對ACE有特異性抑制作用，但作用很弱Zn2+

-NH－CH－C－NH－CH－CROO-

O+羧肽酶A底物琥珀酰脯氨酸NOOHOHOO含巰基的ACEⅠ卡托普利HSNHOOHOH3C巰甲丙脯酸、開博通結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：兩個手性碳(S，S)不穩(wěn)定，見光或在水溶液中，易氧化生產(chǎn)二硫化物巰基保護(hù)去保護(hù)藥物作用：第一個口服的ACE抑制劑舒張外周血管，降低醛固酮分泌影響鈉離子的重吸收降低血容量的作用不良反應(yīng)：咳嗽，皮疹，嗜酸性白細(xì)胞增高，味覺喪失及蛋白尿與結(jié)構(gòu)中的巰基有關(guān)含有二羧基的ACEⅠ依那普利苯丁酯脯氨酸NHNHOH3CCH2OOHOOHSNHOOHOH3C巰基換成羧基增加氨基體內(nèi)水解，游離出羧基可選擇性地與活性中心的結(jié)合含有磷?；腁CEⅠ以磷?；cACE酶的Zn2+結(jié)合NOHOOPOOOHO福辛普利ACEⅠ的構(gòu)效關(guān)系A(chǔ)CEⅠ有三部分與ACE的三個位點(diǎn)結(jié)合：

與ACE的正電荷以離子鍵結(jié)合的陰離子部分與ACE的供氫部位以氫鍵結(jié)合的羰基部分與酶的鋅離子結(jié)合的陰離子部分HSNHOOHOH3C含巰基、羧基、磷酸基等鋅結(jié)合基團(tuán)，以巰基活性最高，但有副作用，酯化后可降低脯氨酸的羧基酯化后脂溶性增加，利于吸收，作用時間延長，羧基被酯基、酮基、酰胺基等取代，活性有所減弱L構(gòu)型換成D構(gòu)型，活性大大降低。引入親脂性基團(tuán)可增加活性作用時間延長8.4.3血管緊張素Ⅱ受體(AT)拮抗劑血管緊張素Ⅱ受體(AT)AT1

AT2

血管收縮、水鈉潴留血管擴(kuò)張、利尿排鈉血壓升高氯沙坦洛沙坦4NNNNNNOHCl25141'2'5H2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)[1,1’-聯(lián)苯-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇發(fā)現(xiàn)開始尋找血管緊張素II的受體拮抗劑1970s初得到沙拉新（8肽）對受體選擇性差有部分激動作用未能用于臨床70s發(fā)現(xiàn)1-芐基咪唑-5-乙酸衍生物在體外能拮抗血管緊張素II的受體作用很弱有較好的選擇性找到可以口服，高活性的氯沙坦Sar-精-纈-酪-纈-組-脯-丙第一個上市的血管緊張素II受體拮抗劑療效與常用的ACE抑制劑相似具有良好的抗高血壓、抗心肌肥厚、抗心衰、利尿作用作用特點(diǎn)Losartan對各種組織中的AT1受體有較高的親和力和選擇性

代謝物也有抗高血壓活性ACEI與AngⅡ受體拮抗劑的區(qū)別AngⅡ受體拮抗劑直接阻斷AngⅡ分子與相應(yīng)受體的結(jié)合達(dá)到抗高血壓作用。由于AngI可通過非轉(zhuǎn)化酶途徑轉(zhuǎn)變成AngⅡ，因而ACEI并不能有效抑制RAS的活性，ACEI抑制劑減少血液的AngⅡ分子數(shù)量。AngⅡ受體拮抗劑的新藥比ACEI抑制劑的療效和安全性是否更優(yōu)越，有待進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)和臨床評價。NNNNNNOHClH酸性越強(qiáng)，活性越高。四氮唑處于鄰位活性最佳2位必須為3-4個C的正烷基。分支烷基、環(huán)烷基或苯基均降低活性4位為電負(fù)性較大的親脂性基團(tuán)5位為能形成氫鍵的基團(tuán)。如醇醛酸構(gòu)效關(guān)系：8.5抗心絞痛藥－－NO供體藥物

在體外NO是污染大氣形成酸雨的氣體小分子80年代中期發(fā)現(xiàn)，一氧化氮(NO)是哺乳動物體內(nèi)一種重要的執(zhí)行信使作用的分子

硝酸甘油的作用機(jī)制（穆拉德，1977）

---分解出一氧化氮（NO）

---擴(kuò)張氣管平滑肌NO，是一種活性很強(qiáng)的物質(zhì)，可以有效地擴(kuò)張血管降低血壓（伊格納羅，1986）

---NO即內(nèi)皮舒張因子1998年三位科學(xué)家共同獲得Nobel生理醫(yī)學(xué)獎

內(nèi)皮舒張因子（菲奇特戈，1980）

---乙酰膽堿有時收縮血管，有時擴(kuò)張血管？

---在內(nèi)皮完整的情況下，乙酰膽堿能擴(kuò)張血管

---未知的信號分子，稱內(nèi)皮舒張因子(EDRF)

同樣參與這次科學(xué)發(fā)現(xiàn)的英國的蒙卡達(dá)卻落選，他比伊格納羅早六個月提出EDRF與一氧化氮是一樣的。NO引起重視的原因：

a、作用的廣泛性，在心血管、免疫、神經(jīng)等系統(tǒng)具有重要的生理功能

b、是發(fā)現(xiàn)的第一個氣體信使分子，對其它信使的發(fā)現(xiàn)具有重大的啟示作用

c、NO調(diào)控劑在新藥研究方面具有潛在的價值和廣闊的應(yīng)用前景

18000篇論文研究NO，1992年NO被Science雜志選為當(dāng)年的明星分子

NO供體藥在一定條件下釋放得到外源性NO分子為治療心絞痛的主要藥物分為：硝酸酯類(硝酸甘油)和非硝酸酯類(嗎多明)有機(jī)硝酸酯是經(jīng)典的血管擴(kuò)張劑，包括有機(jī)硝酸酯和有機(jī)亞硝酸酯，以及亞硝酸硫醇酯等。1867年，亞硝酸異戊酯引入臨床，需吸入給藥，副作用大，現(xiàn)已少用硝酸甘油酯、丁四硝酯、硝酸異山梨醇酯，經(jīng)口腔黏膜迅速吸收起效快，抗心絞痛作用明顯。硝酸酯類硝酸甘油ONO2

ONO2

O2NO索伯雷、諾貝爾和硝化甘油1847年，索伯雷首次合成了硝化甘油“一個健康的化學(xué)家不是一個好的化學(xué)家”--李比希硝化甘油味甜且辛辣，并伴有芳香氣味，但是“品嘗的時候要十分小心，因?yàn)槲⑿┝康南趸视头旁谏囝^上就會導(dǎo)致嚴(yán)重的頭痛且要持續(xù)幾個小時”諾貝爾和他的父親伊曼紐爾試圖找到控制硝化甘油爆炸的方法采用多孔硅膠吸收不穩(wěn)定的硝化甘油成功制得了炸藥“這難道不是命運(yùn)的諷刺嗎？醫(yī)生給我開的處方居然是內(nèi)服硝化甘油！為了不讓化學(xué)家和大眾感到害怕，他們把它叫做屈尼特林”1896年12月10日，諾貝爾因心臟病突然發(fā)作，搶救無效，在意大利圣雷莫與世長辭，終年63歲。

他在去世前一年（1895年）留下遺囑，將價值瑞典幣30余億克朗的財產(chǎn)的一部分（共920萬美元）作為基金，以利息（每年約20萬美元）作為獎金，每年頒發(fā)給在物理、化學(xué)、生物、醫(yī)學(xué)和文學(xué)方面有貢獻(xiàn)的人，以及對促進(jìn)和平事業(yè)有貢獻(xiàn)的人。1968年又增設(shè)經(jīng)濟(jì)學(xué)獎。受獎人不受國籍限制。這就是自1901年開始，每年在諾貝爾逝世日(即12月10日)頒發(fā)的舉世聞名的諾貝爾獎。在中性和弱酸性條件下相對穩(wěn)定在堿性條件下迅速水解

其產(chǎn)物分別為醇、烯類化合物和醛性質(zhì):臨床應(yīng)用:治療心絞痛也能治療哮喘、胃腸道痙攣，但這種情況并不常用,可能引起偏頭痛代謝特點(diǎn):吸收快，起效快長期服用，產(chǎn)生耐受性產(chǎn)生耐受性的原因：硝酸酯類藥物在體內(nèi)需被巰基還原成亞硝酸酯類化合物才能產(chǎn)生擴(kuò)血管作用，當(dāng)巰醇含量下降時產(chǎn)生耐受性。如同時給予保護(hù)巰醇類的化合物1,4-二巰基-2,3-丁二醇，就不易產(chǎn)生耐受性非硝酸酯類藥嗎多明NON+NONOO-在肝臟內(nèi)代謝生成3-嗎啡-斯得酮亞胺SIN-1然后經(jīng)堿催化與分子氧反應(yīng)自發(fā)釋放出NO分子NON+NON-OONONNONHNONNONNONN

+

NOSIN-1肝OH-

O2

作用：Molstdomine具有擴(kuò)張血管的作用能輕度降低血壓，減少心臟血流量，減輕心臟負(fù)荷擴(kuò)張冠狀動脈改善心肌血液循環(huán)，增加運(yùn)動耐受量作用迅速且持久舌下給藥后2～4min即可起效持續(xù)有效時間為6～7h療效可靠，首過效應(yīng)較低8.5調(diào)節(jié)血脂藥血脂(Blood-Lipid)血漿或血清中所含的脂質(zhì)，以及與載脂蛋白所形成的各種脂蛋白如膽固醇、甘油三酯、磷脂、脂肪酸等，但可引起動脈粥樣硬化的脂質(zhì)主要是膽固醇和甘油三酯血液中沒有單獨(dú)存在的膽固醇，膽固醇必須與載脂蛋白和磷脂結(jié)合后，才能在血液中自由流動。脂蛋白有微糜微粒(CM)，極低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。在血漿中有基本恒定的濃度并維持相互間的平衡如果比例失調(diào)則表示脂代謝失常高血脂以前叫發(fā)福，現(xiàn)在叫心腦血管疾病嚴(yán)重危及生命健康高脂血癥是由各種原因?qū)е碌难獫{中膽固醇、甘油三酯以及低密度脂蛋白水平升高和高密度脂蛋白過低的一種全身脂質(zhì)代謝異常疾病血漿膽固醇>230mg/100ml甘油三酯>140mg/100ml加速動脈粥樣硬化脂質(zhì)代謝紊亂、高血壓、肥胖、血小板功能亢進(jìn)心腦血管病的主要病理基礎(chǔ)過度攝取或脂質(zhì)代謝失常有高血脂家族史者、體型肥胖者、中老年人、長期高糖飲食者、絕經(jīng)后婦女、長期吸煙酗酒者、習(xí)慣于靜坐的人和生活無規(guī)律、情緒易激動、精神處于高度緊張狀態(tài)者。肝腎疾病、糖尿病、高血壓等疾病者也易患高血脂癥高血脂的原因

調(diào)血脂藥物分類（一）降低膽固醇和低密度脂蛋白的藥物膽汁酸結(jié)合樹脂羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑植物固醇類（二）降低甘油三酯和極低密度脂蛋白的藥物煙酸類苯氧乙酸酯類膽固醇合成吸收排泄8.6.1他汀類(羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑)內(nèi)源性膽固醇是由乙酸經(jīng)26步生物合成步驟在細(xì)胞質(zhì)中完成羥甲戊二酰輔酶A還原酶是合成全過程中的限速酶，為體內(nèi)合成膽固醇的關(guān)鍵一步抑制該酶能有效降低內(nèi)源性膽固醇羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑現(xiàn)已是臨床上一線的降膽固醇藥物1976年日本科學(xué)家從桔青霉菌的培養(yǎng)提取物的代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)了美伐他汀抑制HMG-CoA還原酶，能明顯降低血漿膽固醇開啟了尋找和發(fā)展HMG-CoA還原酶抑制劑類降血脂藥的新紀(jì)元因美伐他汀結(jié)構(gòu)復(fù)雜，當(dāng)時工業(yè)化生產(chǎn)技術(shù)所限，日本醫(yī)藥企業(yè)未繼續(xù)研究發(fā)現(xiàn):

西方醫(yī)藥界對先導(dǎo)化合物美伐他汀甚感興趣，投入大量人力、物力進(jìn)行研究。不到20年時間，西方各國共計開發(fā)十多個他汀類調(diào)血脂藥默克公司從紅曲霉素，土曲霉素培養(yǎng)液發(fā)現(xiàn)了洛伐他汀Lovastatin，87年首次在美國上市，為第一個上市的他汀類藥物六氫萘環(huán)四氫吡喃基2-甲基丁酸酯基