免疫性血小板減少癥患者的治療優(yōu)選海曲泊帕乙醇胺

恒曲?海曲泊帕乙醇胺免疫性血小板減少癥患者的治療優(yōu)選O-MA-海曲泊帕-20210716-001ValidUntil20230716目錄/Contents010203海曲泊帕產(chǎn)品基本信息介紹海曲泊帕臨床研究介紹海曲泊帕對比其他促血小板生成藥物基本信息通用名稱：海曲泊帕乙醇胺片英文名稱：HetrombopagOlamineTablets分子式：C25H22N4O5?2C2H7NO分子量：580.64規(guī)格：2.5mg海曲泊帕是恒瑞自主研發(fā)的化藥1類新藥，是國內(nèi)唯一獲批ITP和SAA雙適應(yīng)癥的TPO-RA獲批適應(yīng)癥既往對糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白等治療反應(yīng)不佳的慢性原發(fā)免疫性血小板減少癥(ITP)成人患者，使血小板計(jì)數(shù)升高并減少或防止出血對免疫抑制治療(IST)療效不佳的重型再生障礙性貧血(SAA)成人患者海曲泊帕小分子、口服、非肽類促血小板生成素受體（TPO-R）激動劑海曲泊帕說明書海曲泊帕全新原研TPO-RA海曲泊帕大量文獻(xiàn)認(rèn)為聯(lián)苯結(jié)構(gòu)具有肝毒性可能海曲泊帕取代了聯(lián)苯結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)親脂性，提高藥效，降低肝臟毒性艾曲泊帕改構(gòu)升級增效減毒海曲泊帕說明書艾曲波帕說明書*EC50：半數(shù)效應(yīng)濃度，指藥物在引起50%最大效應(yīng)變化時(shí)的濃度*32D-MPL細(xì)胞：特異性表達(dá)MPL（TPOR）的造血祖細(xì)胞XieC,ZhaoH,BaoX,FuH,LouL.Pharmacologicalcharacterizationofhetrombopag,anovelorallyactivehumanthrombopoietinreceptoragonist.JCellMolMed.2018Nov;22(11):5367-5377.Fukushima-ShintaniM,SuzukiK,IwatsukiY,AbeM,SugasawaK,HirayamaF,KawasakiT,NakahataT.AKR-501(YM477)anovelorally-activethrombopoietinreceptoragonist.EurJHaematol.2009Apr;82(4):247-54.海曲泊帕說明書艾曲波帕說明書阿伐曲泊帕說明書TPO-RAs治療ITP劑量對比海曲泊帕艾曲泊帕阿伐曲泊帕起始劑量2.5mg25mg20mg最大劑量7.5mg75mg40mgEC50（nM）34倍8倍38倍11倍20倍*CD34+細(xì)胞：造血干細(xì)胞*CD41+細(xì)胞：巨核細(xì)胞活性更強(qiáng)效價(jià)更高JCellMolMed.2018Nov;22(11):5367-5377.相比艾曲泊帕，海曲泊帕對信號通路激活作用更強(qiáng)、起效更早，作用時(shí)間更持久臨床前藥理研究顯示-海曲泊帕呈現(xiàn)出更優(yōu)的有效性與安全性

海曲泊帕類似rhTPO強(qiáng)烈地激活了mpl受體的3條主要信號通路：JAK/STAT、PI3K/AKT和ERK1/2海曲泊帕相關(guān)信號蛋白的磷酸化水平呈劑量依賴性；相同劑量下，海曲泊帕的介導(dǎo)強(qiáng)度遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于艾曲泊帕海曲泊帕相較于rhTPO下游信號磷酸化水平呈現(xiàn)出更持久、穩(wěn)定的效應(yīng)海曲泊帕相較于艾曲泊帕呈現(xiàn)出更快速的介導(dǎo)效應(yīng)*信號蛋白磷酸化灰度對比相同濃度下海曲泊帕信號強(qiáng)度更強(qiáng)單位：nmol/L海曲泊帕表現(xiàn)出更持續(xù)穩(wěn)定的信號強(qiáng)度信號靶點(diǎn)激活更強(qiáng)且持久代謝海曲泊帕艾曲泊帕代謝途徑89.05%糞便，8.62%尿液59%糞便，31%尿液AUC0→∞，藥物從零時(shí)間至所有原形藥物全部消除為止的藥時(shí)曲線下總面積基于目前的數(shù)據(jù)顯示，海曲泊帕對腎功能的影響較小。輕-中度腎功能損害受試者中艾曲波帕乙醇胺的AUC0→∞降低了32-36%，重度腎功能損害受試者中艾曲波帕乙醇胺的AUC0→∞降低了60%，提示腎功能受損的患者應(yīng)慎用。海曲泊帕艾曲泊帕海曲泊帕說明書艾曲波帕說明書代謝途徑優(yōu)化降低腎毒性目錄/Contents010203海曲泊帕產(chǎn)品基本信息介紹海曲泊帕臨床研究介紹海曲泊帕對比其他促血小板生成藥物v入組隨機(jī)n=424調(diào)整TPO-RA劑量以維持PLT50-250x109/L隨機(jī)n=424安慰劑組n=85海曲泊帕2.5mg組n=168海曲泊帕5mg組n=171雙盲階段(10周)開放標(biāo)簽(14周)63例完成24周治療151例完成10周治療161例完成10周治療艾曲泊帕25-75mg/日n=73海曲泊帕2.5-7.5mg/日n=31173例完成10周治療275例完成24周治療撤藥階段(≤6周)、擴(kuò)展階段(24周)臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中海曲泊帕ITPIII期臨床研究設(shè)計(jì)MeiH,etal.JHematolOncol.2021Feb25;14(1):37.2017年6月3日-2019年9月16日，對578例符合條件患者進(jìn)行篩選，最終424例患者入組并隨機(jī)分組ITP：免疫性血小板減少癥；TPO-RA：血小板生成素受體激動劑;PLT:血小板；BMI：體重指數(shù)患者基線MeiH,etal.JHematolOncol.2021Feb25;14(1):37.患者特征海曲泊帕2.5mg組(n=168)海曲泊帕5mg組(n=171)安慰劑組(n=85)年齡(歲)，中位數(shù)(范圍)38(19-70)41(18-74)42(18-71)年齡，n(%)18-65歲162(96.4)163(95.3)82(96.5)>65歲6(3.6)8(4.7)3(3.5)身高，中位數(shù)(范圍)，cm162.5(147.0–182.0)161.0(147.0–182.0)162.0(150.0–185.5)體重，中位數(shù)(范圍)，kg61.0(39.0–115.0)62.5(43.5–110.0)63.0(44.5–88.0)BMI(kg/m2),中位數(shù)(范圍)23.4(16.9-37.6)24.4(17.3-35.9)23.6(18.0-30.5)女性，n(%)122(72.6)119(69.6)60(70.6)ITP診斷至今，n(%)0.5-1年32(19.0)35(20.5)13(15.3)1-3年53(31.5)56(32.7)19(22.4)3-5年31(18.5)16(9.4)14(16.5)≥5年52(31.0)64(37.4)39(45.9)脾切除，n(%)14(8.3)15(8.8)4(4.7)出血(WHO1-4級)，n(%)108(64.3%)93(54.4%)52(61.2)基線伴隨使用其他ITP治療藥物，n(%)168(100.0)168(98.2)83(97.6)基線PLT計(jì)數(shù)，中位數(shù)(范圍)，x109/L13(1-29)13(2-29)13(1-29)基線血小板計(jì)數(shù)，中位數(shù)(范圍)，×109/L<10×109/L64(38.1)58(33.9)35(41.2)10-30×109/L104(61.9)113(66.1)50(58.8)v主要療效終點(diǎn)：治療8周達(dá)到血小板反應(yīng)(PLT≥50x109/L)的患者比例。安全性評估：實(shí)施連續(xù)性的不良事件(AEs)監(jiān)測，在雙盲階段和開放標(biāo)簽治療期間，在計(jì)劃的研究訪視時(shí)進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)室評價(jià)、體格檢查、心電圖、眼科檢查和骨髓活檢并記錄。特別關(guān)注的不良事件(AESI)為藥物性肝損傷。次要療效終點(diǎn)：治療3、4、5、6、7、8周達(dá)到(PLT≥50x109/L)的患者比例；8周內(nèi)：至少達(dá)到一次(PLT≥50x109/L)的患者比例?！?5%訪視中PLT≥50x109/L的患者比例；PLT≥30x109/L且至少為基線PLT計(jì)數(shù)2倍的患者比例；每次訪視的PLT計(jì)數(shù)24周內(nèi)：≥75%視中PLT≥50x109/L的患者比例；治療反應(yīng)最長持續(xù)時(shí)間和治療反應(yīng)達(dá)標(biāo)總天數(shù)。海曲泊帕用藥至第一次PLT≥50x109/L所需天數(shù)；治療反應(yīng)最長持續(xù)時(shí)間和治療反應(yīng)達(dá)標(biāo)總天數(shù)；接受緊急治療(輸注PLT或丙種球蛋白)的患者百分比；患者出血發(fā)生率及嚴(yán)重程度；MeiH,etal.JHematolOncol.2021Feb25;14(1):37.研究終點(diǎn)主要研究終點(diǎn)：

治療8周時(shí)，海曲泊帕組有治療反應(yīng)的患者比例顯著高于安慰劑組第8周海曲泊帕組有治療反應(yīng)(定義為PLT≥50x109/L)的患者比例：海曲泊帕2.5mg組：58.9%，與安慰劑相比的OR為25.97(95%CI9.83-68.63；P<0.0001)海曲泊帕5mg組：64.3%，與安慰劑相比的OR為32.81(95%CI12.39-86.87；P<0.0001)研究結(jié)果MeiH,etal.JHematolOncol.2021Feb25;14(1):37.治療8周時(shí)，PLT≥50x10^9/L的患者比例*P<0.0001vs.安慰劑**海曲泊帕2.5mg組及5mg組患者在治療3、4、5、6、7和8周后有血小板反應(yīng)的OR)顯著高于安慰劑組(所有P<0.0001)血小板反應(yīng)海曲泊帕2.5mg組，n=168海曲泊帕5mg組，n=171安慰劑組，n=853周n(%)71(42.3)104(60.8)4(4.7)OR(95%CI；P)*?16.99(5.75-50.25;<0.0001)37.31(12.62-110.31;<0.0001)..4周n(%)71(42.3)93(54.4)5(5.9)OR(95%CI；P)*?13.40(5.01-35.88;<0.0001)22.17(8.27-59.39;<0.0001)

5周n(%)97(57.7)109(63.7)7(8.2)OR(95%CI；P)*?18.27(7.68-43.45;<0.0001)23.32(9.84-55.22;<0.0001)..6周n(%)99(58.9)110(64.3)6(7.1)OR(95%CI；P)*?22.82(9.06-57.49;<0.0001)28.38(11.29-71.33;<0.0001)..7周n(%)100(59.5)108(63.2)5(5.9)OR(95%CI；P)*?28.55(10.51-77.54;<0.0001)32.74(12.14-88.26;<0.0001)..8周n(%)99(58.9)110(64.3)5(5.9)OR(95%CI；P)*?27.79(10.36-74.54;<0.0001)34.56(12.90-92.60;<0.0001)..治療后8周內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)緩解者的比例MeiH,etal.JHematolOncol.2021Feb25;14(1):37.研究結(jié)果次要研究終點(diǎn)：

治療8周時(shí)，海曲泊帕組有治療反應(yīng)的患者比例顯著高于安慰劑組8周時(shí)次要研究終點(diǎn)挽救治療包括血小板輸注和靜脈丙種球蛋白輸注次要研究終點(diǎn)：

海曲泊帕治療過程中，有可持續(xù)的血小板反應(yīng)研究結(jié)果MeiH,etal.JHematolOncol.2021Feb25;14(1):37.血小板反應(yīng)海曲泊帕2.5mg組，n=168海曲泊帕5mg組，n=171安慰劑組，n=85至少有1次血小板反應(yīng)的患者比例，n(%)142(84.5)148(86.5)19(22.4)OR(95%CI；P值)24.11(11.76-49.40；<0.0001)27.83(13.49-57.40；<0.0001)-在≥75%訪視中達(dá)到血小板反應(yīng)的患者比例，n(%)55(32.7)98(57.3)2(2.4)OR(95%CI；P值)24.63(5.71-106.21；<0.0001)79.65(18.36-345.53；<0.0001)-PLT≥30x109/L且至少為基線PLT計(jì)數(shù)2倍的患者比例，n(%)147(87.5)155(90.6)24(28.2)OR(95%CI；P值)18.01(9.31-34.85；<0.0001)24.93(12.37-50.24；<0.0001)-需要挽救治療的患者比例，n(%；95%CI)22(13.1;8.4-19.2)17(9.9;5.9-15.4)32(37.6;27.4-48.8)P值<0.0001<0.0001-出血(WHO出血量表)，n(%)107(64.1)97(56.7)67(78.8)1級96(57.5)87(50.9)50(58.8)2級8(4.8)10(5.8)16(18.8)3級3(1.8)01(1.2)4級000無出血60(35.9)74(43.3)18(21.2)出現(xiàn)出血癥狀的P值0.02080.0005-次要研究終點(diǎn)：

海曲泊帕組起效更快，治療反應(yīng)較安慰劑組維持時(shí)間更長海曲泊帕治療8周內(nèi)第1次達(dá)到治療反應(yīng)的中位天數(shù)分別為2.5mg組21天(95CI：15-25)，5mg組14天(95%CI：8-14)海曲泊帕組治療反應(yīng)最長持續(xù)時(shí)間及治療反應(yīng)達(dá)標(biāo)總天數(shù)中位數(shù)均長于安慰劑組研究結(jié)果MeiH,etal.JHematolOncol.2021Feb25;14(1):37.獲得治療反應(yīng)的患者比例(%)安慰劑組海曲泊帕5mg組海曲泊帕2.5mg組患者人數(shù)安慰劑組海曲泊帕5mg組海曲泊帕2.5mg組治療8周內(nèi)，患者第1次達(dá)到治療反應(yīng)的情況獲得治療反應(yīng)的患者比例(%)安慰劑組海曲泊帕5mg組海曲泊帕2.5mg組患者人數(shù)治療反應(yīng)維持天數(shù)(天)安慰劑組海曲泊帕2.5mg組海曲泊帕5mg組達(dá)到治療反應(yīng)的患者PLT≥50x109/L維持情況AE：不良事件；SAE：嚴(yán)重不良事件；AESI：特別關(guān)注的不良事件，本研究中主要是藥物引起的肝損傷。緊急治療包括血小板輸注和靜脈丙種球蛋白輸注)安全性評估：海曲泊帕總體不良事件發(fā)生率與安慰劑相似，肝腎安全性更優(yōu)研究結(jié)果MeiH,etal.JHematolOncol.2021Feb25;14(1):37.治療開始10周內(nèi)治療開始24周內(nèi)海曲泊帕2.5mg組(n=168)海曲泊帕5mg組(n=171)安慰劑組(n=85)海曲泊帕組(n=339)安慰劑-艾曲泊帕組(n=85)任意AE，n(%)154(91.7)162(94.7)81(95.3)332(97.9)85(100.0)導(dǎo)致停藥的AE，n(%)2(1.2)2(1.2)4(4.7)11(3.2)7(8.2)導(dǎo)致用藥中斷或劑量降低的AE，n(%)6(3.6)30(17.5)1(1.2)47(13.9)7(8.2)AESI，n(%)0002(0.6)1(1.2)最常見AE(任一治療組中≥10%的患者)，n(%)上呼吸道感染44(26.2)45(26.3)29(34.1)143(42.2)39(45.9)泌尿道感染20(11.9)28(16.4)14(16.5)58(17.1)18(21.2)血小板升高4(2.4)24(14.0)2(2.4)39(11.5)7(8.2)肉眼血尿24(14.3)21(12.3)11(12.9)49(14.5)13(15.3)乳酸脫氫酶升高12(7.1)21(12.3)6(7.1)40(11.8)9(10.6)免疫性血小板減少性紫癜23(13.7)21(12.3)25(29.4)58(17.1)28(32.9)尿潛血陽性24(14.3)14(8.2)13(15.3)47(13.9)17(20.0)谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高11(6.5)13(7.6)8(9.4)32(9.4)16(18.8)腹瀉17(10.1)13(7.6)1(1.2)39(11.5)3(3.5)牙齦出血11(6.5)13(7.6)9(10.6)32(9.4)11(12.9)頭痛13(7.7)12(7.0)8(9.4)33(9.7)9(10.6)低鉀血癥7(4.2)10(5.8)14(16.5)24(7.1)14(16.5)蛋白尿11(6.5)7(4.1)8(9.4)19(5.6)9(10.6)肝功能異常3(1.8)4(2.3)6(7.1)16(4.7)10(11.8)任意SAE，n(%)16(9.5)15(8.8)17(20.0)49(14.5)21(24.7)最常見SAE(任一治療組中≥2例患者)，n(%)PLT較基線減少15(8.9)9(5.3)16(18.8)34(10.0)18(21.2)胃腸道出血3(1.8)003(0.9)0腦出血2(1.2)002(0.6)0死亡，n(%)1(0.6)1(0.6)1(1.2)2(0.6)1(1.2)目錄/Contents010203海曲泊帕產(chǎn)品基本信息介紹海曲泊帕臨床研究介紹海曲泊帕對比其他促血小板生成藥物特比澳適應(yīng)癥：特發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP）的輔助治療、治療實(shí)體瘤化療后所致的血小板減少癥(CIT)上市時(shí)間：2005年艾曲泊帕適應(yīng)癥：對糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白等反應(yīng)不佳的慢性ITP上市時(shí)間：2017年

阿伐曲泊帕適應(yīng)癥：擇期行診斷性操作或者手術(shù)的慢性肝病（CLD）相關(guān)血小板減少癥上市時(shí)間：2020年新一代TPO-RA海曲泊帕適應(yīng)癥：對糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白等反應(yīng)不佳的慢性ITP免疫抑制治療療效欠佳的重型再生障礙性貧血SAA獲批時(shí)間：2021年6月第一代促血小板生成藥物第二代促血小板生成藥物國內(nèi)已上市的促血小板生成藥物海曲泊帕與其他口服TPO-RA的入組中國患者數(shù)據(jù)比較ChengG,SalehMN,etal.Lancet.2011Jan29;377(9763):393-402.YangRenchi,LiJunmin,JinJieetal.BrJHaematol,2017,176:101-110.

Jurczak

W,

Chojnowski

K，etal.BrJHaematol

201811;183(3)MeiH,LiuX,LiY,etal.JHematolOncol.2021Feb25;14(1):37.Raise研究艾曲泊帕III期研究阿伐曲泊帕III期臨床研究海曲泊帕III期研究424155234海曲泊帕臨床研究入組全球最多的中國患者，療效得到驗(yàn)證（亞洲人群并未披露中國患者占比）海曲泊帕ITPIII期數(shù)據(jù)服藥8周內(nèi)持續(xù)存在血小板反應(yīng)的患者比例（%）艾曲泊帕ITP中國人群數(shù)據(jù)服藥6周內(nèi)持續(xù)存在血小板反應(yīng)的患者比例（%）*在血小板計(jì)數(shù)評估中，≥75%的次數(shù)均顯示存在血小板反應(yīng)臨床療效：更高的持續(xù)應(yīng)答患者比例MeiHetal.JHematolOncol.2021Feb25;14(1):37.Yangetal.BrJHaematol.2017Jan;176(1):101-110.海曲泊帕中國人群（ITP）Ⅲ期研究1

vs艾曲泊帕中國人群（ITP）Ⅲ期研究2MeiHetal.JHematolOncol.2021Feb25;14(1):37.Yangetal.BrJHaematol.2017Jan;176(1):101-110.ITP患者海曲泊帕給藥后血小板恢復(fù)速度更快，2.5mg組給藥2周后PLT即可達(dá)到50*109/L艾曲泊帕給藥后，約4周PLT達(dá)到50*109/L，5周血小板計(jì)數(shù)達(dá)峰血小板計(jì)數(shù)（x109/L）臨床療效：更快的治療應(yīng)答速度AE：不良事件；SAE：嚴(yán)重不良事件；PLT：血小板；AESI：特別關(guān)注的不良事件，本研究中主要是藥物引起的肝損傷。緊急治療包括血小板輸注和靜脈丙種球蛋白輸注MeiHetal.JHematolOncol.2021Feb25;14(1):37.單位：%24周海曲泊帕治療組的各類不良反應(yīng)發(fā)生率顯著小于14周艾曲泊帕治療組肝腎安全性更優(yōu)KuterDJ.IntJHematol.2013;98(1):10-23ChengyingXie,etal.JCellMolMed.2018;22:5367–5377.侯明，重組人血小板生成素注射液上市后不良反應(yīng)監(jiān)測研究.中國新藥與臨床雜志.2015年08期其中大部分在停藥后恢復(fù)，但少數(shù)人需要短暫的免疫抑制治療。對其中3名發(fā)生嚴(yán)重血小板減少的受試者進(jìn)行抗TPO抗體及疾病進(jìn)展分析，發(fā)現(xiàn)：血小板減少與抗TPO抗體的相關(guān)；在恢復(fù)的受試者中，抗TPO抗體消失。

因安全性問題，F(xiàn)DA已停止rhTPO的臨床開發(fā)975例接受大分子重組TPO的健康志愿者或腫瘤患者17例出現(xiàn)了持續(xù)性血小板減少研究發(fā)現(xiàn)：使用rhTPO等重組大分子可能產(chǎn)生抗TPO抗體，中和內(nèi)源性TPO生物活性，使患者出現(xiàn)持續(xù)性血小板減少小分子激動劑無免疫原性口服制劑適合長期院外治療rhTPO達(dá)到治療療程或血小板數(shù)治療目標(biāo)（100×109/L）后停用rhTPO，僅使用達(dá)那唑維持治療，患者血小板數(shù)仍逐漸下降，停用2周后，患者血小板計(jì)數(shù)已下降至50×109/L。時(shí)間（天）平均血小板計(jì)數(shù)（×109/L）停用rhTPOITP患者使用和停用rhTPO后血小板計(jì)數(shù)變化WangS,etal.IntJHematol.2012Aug;96(2):222-8MichelsonAD,etal.

JThrombHaemost.2018;16:2515-2519.特比澳說明書巨和粒說明書.海曲泊帕rhTPO性質(zhì)小分子化合物蛋白多肽類大分子免疫原性無可誘導(dǎo)產(chǎn)生TPO抗體血小板活化無有使用方法口服皮下注射使用天數(shù)可長期使用不超過14天增加住院時(shí)間