滅菌和無菌制劑培訓(xùn)課件

滅菌和無菌制劑第二節(jié)注射劑一、概述

注射劑(Injection)俗稱針劑，系指藥物制成的供注入機(jī)體內(nèi)的一種制劑.包括滅菌或無菌溶液、乳狀液和混懸液以及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末.2滅菌和無菌制劑（一）注射劑的分類與給藥途徑(1)溶液型注射劑對(duì)于易溶于水（或油）而且在水（或油）溶液中穩(wěn)定的藥物，則制成溶液型注射劑，氯化鈉注射液，葡萄糖注射液等.(2)混懸型注射劑水難溶性藥物或注射后要求延長藥效作用的藥物，可制成水或油的混懸液，如醋酸可的松注射液、喜樹堿靜脈注射液.這類注射劑一般僅供肌內(nèi)注射.1.注射劑的分類3滅菌和無菌制劑(3)乳劑型注射劑水不溶性液體藥物，根據(jù)醫(yī)療需要可以制成乳劑型注射劑，例如膠丁鈣注射液和靜脈營養(yǎng)脂肪乳注射劑等.(4)注射用無菌粉末注射用無菌粉劑亦稱粉針，是指采用無菌操作法或凍干技術(shù)制成的注射用無菌粉末或塊狀制劑，制劑需用用適當(dāng)?shù)娜軇┤芙饣蚴蛊浠鞈叶鴳?yīng)用.例如遇水不穩(wěn)定的藥物青霉素，-糜蛋白酶等的粉針劑.BenzylpenicillinG4滅菌和無菌制劑2.注射劑的給藥途徑(1)皮內(nèi)注射[intradermal(ID)route]皮內(nèi)注射系注于表皮和真皮之間，一次注射量在0.2ml以下，常用于過敏性試驗(yàn)或疾病診斷，如青霉素皮試液和舊結(jié)核菌素稀釋液.(2)皮下注射[subcutaneous(SC)route]注射于真皮和肌內(nèi)之間的松軟組織內(nèi)，注射劑量通常為1～2ml，皮下注射劑主要是水溶液，藥物吸收速度稍慢.由于人體皮下感覺比肌肉敏感；故具有刺激性的藥物混懸液一般不作皮下注射.5滅菌和無菌制劑(3)肌內(nèi)注射[intramuscular(IM)route]注射肌肉組織中，一次劑量一般在5ml以下，除水溶液外，油溶液、混懸液、乳濁液均可作肌內(nèi)注射.(4)靜脈注射[intravenous(IV)route]靜脈注射分靜脈推注和靜脈滴注，前者用量小，一般5～50ml，后者用量大，多至數(shù)千ml.靜脈注射藥效最快，常作急救、補(bǔ)充體液和供營養(yǎng)之用，多為水溶液.平均直徑＜1μm的乳濁液，可作靜脈注射.油溶液和一般混懸型注射液不能作靜脈注射.凡能導(dǎo)致紅血球溶解或使蛋白質(zhì)沉淀的藥物，均不宜靜脈給藥.6滅菌和無菌制劑(5)脊椎腔注射[vertebrocavalroute]注入脊椎四周蜘蛛膜下腔內(nèi).由于神經(jīng)組織比較敏感，脊髓液循環(huán)較慢，滲透壓的紊亂，能很快引起頭痛和嘔吐，所以脊椎腔注射產(chǎn)品質(zhì)量應(yīng)嚴(yán)格控制，其滲透壓必須與脊椎液相等，注射體積在10ml以下，pH值在5.0～8.0之間，注入的速度應(yīng)緩慢.（6）動(dòng)脈內(nèi)注射（intra-arterialroute)注入靶區(qū)動(dòng)脈末端，如診斷用動(dòng)脈造影劑、肝動(dòng)脈栓塞劑等.（7）其他包括心內(nèi)注射、關(guān)節(jié)內(nèi)注射、滑膜腔注射、穴位注射以及鞘內(nèi)注射等.7滅菌和無菌制劑皮內(nèi)注射皮下注射動(dòng)脈注射靜脈注射8滅菌和無菌制劑（二）注射劑的特點(diǎn)和一般質(zhì)量要求

(1)藥效迅速，作用可靠藥劑直接注入人體組織或血管，所以吸收快，作用迅速.特別是靜脈注射，不需經(jīng)過吸收階段，適用于搶救危重病人之用.注射劑由于不經(jīng)過胃腸道，故不受消化液及食物的影響，作用可靠，易于控制.1.注射劑的特點(diǎn)9滅菌和無菌制劑

(2)適用于不能口服給藥的患者如不能吞咽或昏迷的患者，可以注射給藥.(3)適用于不宜口服的藥物某些藥物由于本身的性質(zhì)不易被胃腸道吸收，或具有刺激性，或易被消化酶破壞等，可制成注射劑應(yīng)用.如青霉素或胰島素可被消化液破壞，鏈霉素口服不易吸收.所以這些藥物只能作成注射劑，才能發(fā)揮它應(yīng)有的療效.10滅菌和無菌制劑(4)

發(fā)揮局部定位作用

局部麻醉藥可以產(chǎn)生局部定位作用，如牙科和麻醉科用的局麻藥等.(5)注射給藥不方便且注射時(shí)疼痛.(6)制造過程復(fù)雜，生產(chǎn)費(fèi)用較大，價(jià)格較高.11滅菌和無菌制劑2.注射劑的質(zhì)量要求

(1)無菌注射劑成品中不應(yīng)含有任何活的微生物和芽孢.不管用什么方法制備，都必須達(dá)到藥典無菌檢查的要求.(2)無熱原無熱原是注射劑的重要質(zhì)量指標(biāo)，特別是用大量的，供靜脈注射及脊椎腔注射的藥物制劑，均需進(jìn)行熱原檢查，合格后方能使用.12滅菌和無菌制劑(3)澄明度注射溶液要在規(guī)定條件下檢查，不得有肉眼可見的混濁或異物.鑒于微粒引入人體所造成的危害，目前對(duì)澄明度的要求更嚴(yán).(4)安全性注射劑不能引起對(duì)組織刺激或發(fā)生毒性反應(yīng)，特別是非水溶劑及一些附加劑，必須經(jīng)過必要的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，確保使用安全.13滅菌和無菌制劑(5)滲透壓注射劑要有一定的滲透壓，其滲透壓要求與血漿的滲透壓相等或接近.供靜脈注射的大劑量注射劑還應(yīng)具有等張性.(6)pH注射劑的pH要求與血液相等或接近，血液pH7.4，注射劑一般控制在4～9的范圍內(nèi).14滅菌和無菌制劑(7)穩(wěn)定性注射劑多系水溶液，而且從制造到使用需要經(jīng)過一段時(shí)間，所以穩(wěn)定性問題比其它劑型突出，故要求注射劑具有必要的物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性，確保產(chǎn)品在貯存期內(nèi)安全有效.(8)降壓物質(zhì)有些注射液，如復(fù)方氨基酸注射液，其降壓物質(zhì)必須符合規(guī)定，以保證用藥安全.15滅菌和無菌制劑二、注射劑的處方組成注射液用藥物原料注射用溶劑注射用附加劑注射劑的等滲與等張調(diào)節(jié)16滅菌和無菌制劑（一）注射用原料必須符合藥典或國家質(zhì)量藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn).為防止不同批號(hào)間的質(zhì)量差異，正式生產(chǎn)之前需做小樣試制，各項(xiàng)檢驗(yàn)合格后可大批生產(chǎn).17滅菌和無菌制劑（二）注射用溶劑

注射用水注射用油其他注射用非水溶劑注射用溶劑18滅菌和無菌制劑制藥用水—包括純化水、注射用水與滅菌注射用水.

純化水—用原水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其它適宜方法制得的供藥用的水，可作為配制普通藥物制劑的溶劑或試驗(yàn)用水，不得用于注射劑的配制.

注射用水—為純化水經(jīng)蒸餾所得的蒸餾水，作為配制注射劑用的溶劑.

滅菌注射用水—為滅菌后的注射用水，主要用于注射用滅菌粉末的溶劑或注射液稀釋劑.1.注射用水19滅菌和無菌制劑注射用水的質(zhì)量要求注射用水的質(zhì)量要求在《中國藥典》2005年版中有嚴(yán)格規(guī)定.一般蒸餾水的檢查項(xiàng)目如酸堿度、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、銨鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬等均應(yīng)符合規(guī)定.pH為5.0－7.0,氨含量不超過2ppm.還必須通過熱原檢查.制備后12h內(nèi)使用.20滅菌和無菌制劑2.注射用油注射用油的質(zhì)量要求，《中國藥典》2000年版二部附錄有明確規(guī)定:注射用油應(yīng)無異臭，無酸敗味；色澤不得深于黃色6號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液；在10℃時(shí)應(yīng)保持澄明.碘值為79-128；皂化值為185-200；酸值不大于0.56.21滅菌和無菌制劑碘值：油中不飽和鍵的多少，碘值高，則不飽和鍵多，油易氧化酸敗，不適合注射用.皂化值：：油中游離脂肪酸和結(jié)合成酯的脂肪酸總量多少，可看出油的種類和純度.酸值：油中游離脂肪酸的多少，酸值高質(zhì)量差，也可以看出酸敗的程度.過氧化物：油脂氧化過程中，有生成過氧化物的可能性，故最好對(duì)注射用油中的.22滅菌和無菌制劑（1）植物油植物油由各種脂肪酸的甘油酯所組成.注射用油應(yīng)貯于避光密閉潔凈容器中，避免日光、空氣接觸，還可考慮加入沒食子酸丙酯、生育酚等抗氧劑.酸敗—在貯存時(shí)植物油與空氣、光線接觸，發(fā)生復(fù)雜的化學(xué)變化，產(chǎn)生低分子分解產(chǎn)物：醛類、酮類和脂肪酸,具有特異的刺激性臭味.礦物油和碳?xì)浠衔锊荒鼙粰C(jī)體吸收，故不能被注射用.油性注射劑只能供肌肉注射.23滅菌和無菌制劑（2）油酸乙酯

Aethylisoleas需加抗氧劑（3）苯甲酸芐酯Ascabin不溶于水溶于乙醇、脂肪油助溶劑24滅菌和無菌制劑3、其他注射用溶劑(1)乙醇本品與水、甘油、揮發(fā)油等可任意混合.毒性：對(duì)小白鼠的LD50靜脈注射為1.973g/kg，皮下注射為8.285g/kg.采用乙醇為注射用溶劑時(shí)濃度可高達(dá)50%，如氫化可的松注射液.可供肌肉或靜脈注射，但濃度超過10%肌內(nèi)注射就有疼痛感.25滅菌和無菌制劑(2)甘油本品與水或醇可任意混合.由于粘度，刺激性等原因不能單獨(dú)作為注射用溶劑，利用它對(duì)許多藥物具有較大溶解性的特點(diǎn)，常與乙醇、丙二醇、水等混合應(yīng)用.毒性?。簩?duì)小白鼠的LD50皮下注射為10ml/kg，肌內(nèi)注射6ml/kg，大白鼠靜脈注射LD50為5-6g/kg.常用濃度一般為1-50%.26滅菌和無菌制劑(3)丙二醇1,2-丙二醇，本品與水、乙醇、甘油相混溶，能溶解多種揮發(fā)油.在注射劑中，本品在一般情況下穩(wěn)定，其特點(diǎn)是溶解范圍較廣.可供肌內(nèi)、靜脈等給藥.采用丙二醇為溶劑的有安定注射液.毒性：小鼠腹腔注射的LD50為9.7g/kg，皮下注射LD50為18.5g/kg，靜脈注射LD50為5～8g/kg.常用濃度為1%-50%.27滅菌和無菌制劑(4)二甲基乙酰胺(Dimethylacetamide,DMA)本品為澄明的中性液體，能與水、乙醇任意混合，如足葉噻吩甙注射液含有二甲基乙酰胺.毒性：對(duì)小白鼠腹腔注射LD50為3.266g/kg，但連續(xù)使用時(shí)，應(yīng)注意其慢性毒性.常用濃度0.01%.28滅菌和無菌制劑（三）注射劑的附加劑為了提高注射劑的有效性、安全性與穩(wěn)定性，注射劑中除主藥外還可添加其它物質(zhì)，這些物質(zhì)統(tǒng)稱為“附加劑”.附加劑在注射液中的主要作用：（1）增加藥物的理化穩(wěn)定性（2）增加主藥的溶解度（3）抑制微生物生長，尤其對(duì)多劑量注射劑更要注意（4）減輕疼痛或?qū)M織的刺激性.29滅菌和無菌制劑增溶劑、濕潤劑或乳化劑附加劑濃度(%)聚氧乙烯蓖麻油1-65聚山梨酯200.01聚山梨酯400.05聚山梨酯80(吐溫80)0.04-4.0聚維酮0.2-1.0聚乙二醇-40蓖麻油7.0-11.5卵磷脂0.5-2.0脫氧膽酸鈉0.21普郎尼克F-680.230滅菌和無菌制劑

緩沖劑用量（％）醋酸，醋酸鈉0.22,0.8枸櫞酸，枸櫞酸鈉0.5,4.0乳酸

0.1酒石酸，酒石酸鈉0.65,1.2磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉1.7,0.71碳酸氫鈉，碳酸鈉0.005,0.0631滅菌和無菌制劑助懸劑用量（％）

明膠2.0甲基纖維素0.03-1.05羧甲基纖維素鈉0.05-0.75果膠0.232滅菌和無菌制劑螯合劑用量(%)

EDTA2Na0.01-0.05

抗氧劑用量(%)亞硫酸鈉0.1-0.2亞硫酸氫鈉0.1-0.2焦亞硫酸鈉0.1-0.2硫代硫酸鈉0.133滅菌和無菌制劑抑菌劑用量（％）苯甲醇1-2對(duì)羥基苯甲酸酯0.01-0.015苯酚0.25-0.5三氯叔丁醇0.25-0.5硫柳汞0.001-0.0134滅菌和無菌制劑穩(wěn)定劑用量(%)

肌酐0.5-0.8甘氨酸1.5-2.25菸酰胺

1.25-2.5辛酸鈉0.435滅菌和無菌制劑（四）注射劑的等滲與等張調(diào)節(jié)滲透壓單位：用1升中所含的非電解質(zhì)或電解質(zhì)(質(zhì)點(diǎn)）的毫摩爾表示，稱為毫滲透摩爾(mosm/L)，簡稱毫滲.Osmoticpressure－isthepressurethatmustbeappliedtoasolutiontopreventtheinwardflowofwateracrossasemipermeablemembrane.36滅菌和無菌制劑等滲溶液（isoosmoticsolution）—與血漿滲透壓相等的溶液.人血漿滲透壓平均值：300mosm/L（280-310）.等張溶液（isotonicsolution）—滲透壓與紅細(xì)胞膜張力相等的溶液.Thisisbecausethesemipermeablecellmembranecannotexcludeisoosmoticsolutiosasitcanothersolutes,causingaconcentrationgradient.37滅菌和無菌制劑調(diào)節(jié)滲透壓的方法氯化鈉等滲當(dāng)量法—指與1g藥物呈等滲的氯化鈉質(zhì)量.血漿冰點(diǎn)值-0.52℃降低冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法W—配制等滲溶液需加入的等滲調(diào)節(jié)劑百分含量，a—藥物溶液冰點(diǎn)下降度數(shù)，b—等滲調(diào)節(jié)劑1％溶液冰點(diǎn)下降度數(shù)38滅菌和無菌制劑第三節(jié)注射劑的制備原輔料、容器前處理原輔料稱量配制過濾灌封滅菌質(zhì)量檢查包裝一、制備工藝流程39滅菌和無菌制劑注射劑生產(chǎn)制備工藝流程與環(huán)境區(qū)域劃分40滅菌和無菌制劑二、注射用水的質(zhì)量要求及其制備

原水：自來水或深井水，用于制備純化水.

純化水：原水經(jīng)適宜方法制得的供藥用的水，作為普通制劑的溶劑或試驗(yàn)用水.

注射用水：純化水經(jīng)蒸餾所得的水，作為注射劑的溶劑.滅菌注射用水：注射用水經(jīng)滅菌所得的水作為粉針的溶劑、注射液的稀釋劑等.（一）注射用水的質(zhì)量要求41滅菌和無菌制劑《中國藥典》2005年版規(guī)定的各項(xiàng)要求：

注射用水限量檢查：

氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物、重金屬氨≤2ppmpH5.0-7.0熱原檢查12h內(nèi)使用42滅菌和無菌制劑

自來水

砂濾過器

活性碳過濾器

細(xì)濾過器

電滲析裝置（或反滲透裝置）

陽離子樹脂床

脫氣塔

陰離子樹脂床

混合樹脂床

蒸餾水機(jī)

熱貯水器80℃注射用水

原水處理蒸餾法制備（二）注射用水的制備43滅菌和無菌制劑方法1、原水的處理目的

最大限度的去除水中的不溶性雜質(zhì)、可溶性鹽類、微生物及熱原.離子交換法電滲析法反滲透法44滅菌和無菌制劑利用離子交換樹脂去除水中陰、陽離子對(duì)細(xì)菌和熱源也有一定去除作用2R-SO3H＋Ca2＋（

R-SO3）2Ca＋2H+

R-N（CH3）3OH＋Cl-

R-N（CH3)3Cl＋OH-用途：可作普通制劑的溶劑蒸餾法制備注射用水水源.（1）離子交換法45滅菌和無菌制劑

陽床脫氣塔（CO2、NH3）陰床混合床優(yōu)點(diǎn)：水質(zhì)化學(xué)純度高，設(shè)備簡單，耗能小，成本低陽離子交換樹脂氫型：RSO3-H+鈉型（穩(wěn)定）Na+

陰離子交換樹脂氫氧型：RN+(CH3)3OH-氯型（穩(wěn)定）：RN+(CH3)3

Cl-46滅菌和無菌制劑（2）電滲析法濃水淡水較離子交換法經(jīng)濟(jì)，節(jié)約酸堿，但比電阻低（100萬Ωcm），常用于離子交換前的水處理.47滅菌和無菌制劑

（3）反滲透法20世紀(jì)60年代發(fā)展起來的，經(jīng)過二級(jí)反滲透能夠去處99％以上離子美國藥典將其用于制備注射用水.48滅菌和無菌制劑

反滲透法（圖示）

半透膜：醋酸纖維素膜、聚酰胺膜

濃度差：兩側(cè)分別為鹽溶液和純水

外壓力：大于滲透壓，達(dá)到鹽、水分離1.醋酸纖維素膜2.聚酰胺膜純水鹽溶液施加的外壓力49滅菌和無菌制劑反滲透法原理Gibbs’adsorptionequation50滅菌和無菌制劑2、蒸餾法制備注射用水制備注射用水最經(jīng)典的方法

（1）蒸餾水器

①塔式蒸餾水器

缺點(diǎn)：耗能高

效率低51滅菌和無菌制劑塔式蒸餾水器結(jié)構(gòu)示意圖1.蒸汽進(jìn)口2.蒸汽選擇器3.加熱蛇管4.廢氣排出器5.溢流管6.水位玻管7.隔沫裝置8.擋水罩9.第一冷凝器10.第二冷凝器11.排氣孔52滅菌和無菌制劑

②多效蒸餾水機(jī)特點(diǎn)：耗能低、產(chǎn)量高、質(zhì)量優(yōu).53滅菌和無菌制劑多效蒸餾水機(jī)蒸餾塔設(shè)備固定架控制面板冷凝器54滅菌和無菌制劑定義組成熱原(pyrogen)是微生物產(chǎn)生的內(nèi)毒素，微量即可引起恒溫動(dòng)物體溫異常升高.磷脂脂多糖蛋白質(zhì)組成脂多糖具有很強(qiáng)的熱原活性.

三、熱原1.熱原定義55滅菌和無菌制劑發(fā)熱反應(yīng)：先經(jīng)過一個(gè)短的潛伏期后，溫度略微上升，然后又略微下降，接著很快上升，并出現(xiàn)一個(gè)高峰.細(xì)菌性熱原本身不引起發(fā)熱反應(yīng),熱原使多型核白細(xì)胞及其他細(xì)胞釋放一種內(nèi)源性熱原(endogenouspyrogen).內(nèi)源性熱原可能是蛋白質(zhì)或脂蛋白(lipoprotein)組成，確切組成尚未肯完.它作用于視丘下部體溫調(diào)節(jié)中樞，可能引起5-羥色胺的升高而導(dǎo)致發(fā)熱.56滅菌和無菌制劑熱原的組成熱原是微生物的一種內(nèi)毒素，它存在于細(xì)菌的細(xì)胞膜和固體膜之間.內(nèi)毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白質(zhì)所組成的復(fù)合物，其中脂多糖(lipopolysaccharide)是內(nèi)毒素的主要成分，具有特別強(qiáng)的熱原活性，因而大致可以認(rèn)為內(nèi)毒素=熱原=脂多糖.脂多糖的化學(xué)組成因菌種不同而異，從大腸桿菌分出來的脂多糖中有68%-69%的糖(葡萄糖、半乳糖、庚糖、氨基葡萄糖、鼠李糖等)，12～13%的類脂化合物，7%的有機(jī)磷和其它一些成分.熱原的分子量一般為10105左右.57滅菌和無菌制劑2.熱原的性質(zhì)(1)耐熱性一般熱原在60℃加熱1小時(shí)不受影響，100℃也不會(huì)發(fā)生熱解，在180℃3-4小時(shí)，250℃30-45分鐘或650℃1分鐘可使熱原徹底破壞.通常注射劑滅菌的條件下，往往不足以使熱原破壞.58滅菌和無菌制劑(2)濾過性熱原體積小，約在1-5nm之間，故一般濾器均可通過.即使微孔濾膜，也不能截留，但活性炭可以吸附熱原；(3)水溶性熱原能溶于水；(4)不揮發(fā)性熱原本身不揮發(fā)，但在蒸餾時(shí)，往往可隨水蒸汽霧滴帶入蒸餾水，故應(yīng)設(shè)法防止；(5)其它熱原能被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿破壞，也能被強(qiáng)氧化劑如高錳酸鉀或過氧化氫所鈍化，超聲波也能破壞熱原.59滅菌和無菌制劑3.污染熱原的途徑(1)從溶劑中帶入這是注射劑出現(xiàn)熱原的主要原因.蒸餾器結(jié)構(gòu)不合理，操作不當(dāng)，注射用水貯藏時(shí)間過長都會(huì)污染熱原.故應(yīng)使用新鮮注射用水，最好隨蒸隨用；(2)從原料中帶入容易滋長微生物的藥物，如葡萄糖因貯存年久包裝損壞常致污染熱原.用生物方法制造的藥品如右旋糖酐、水解蛋白或抗生素等常因致熱物質(zhì)未除盡而引起發(fā)熱反應(yīng)；(3)從容器、用具、管道和裝置等帶入因此在生產(chǎn)中對(duì)這些容器用具等物要認(rèn)真處理，合格后方能使用;60滅菌和無菌制劑(4)制備過程中的污染制備過程中，由于室內(nèi)衛(wèi)生條件差，操作時(shí)間長，裝置不密閉，均增加污染細(xì)菌的機(jī)會(huì)，而可能產(chǎn)生熱原；(5)從輸液器帶入有時(shí)輸液本身不含熱原，但仍發(fā)現(xiàn)熱原反應(yīng).這往往是由于輸液器具(如輸液吊瓶、膠皮管等)污染所致.61滅菌和無菌制劑4.熱原的除去方法(1)高溫法對(duì)于注射用的針筒或其他玻璃器皿，在洗滌干燥后，于250℃加熱30分鐘以上，可以破壞熱原；(2)酸堿法玻璃容器、用具還可用重鉻酸鉀硫酸清潔液或稀氫氧化鈉處理，可將熱原破壞；(3)吸附法活性炭對(duì)熱原有較強(qiáng)的吸附作用，同時(shí)有助濾脫色作用，所以在注射劑中使用較廣.常用量為0.1%-0.5%.此外，還可用活性炭與白陶土合用除去熱原；62滅菌和無菌制劑(4)離子交換法用#301弱堿性陰離子交換樹脂10%與#122弱酸性陽離子交換樹脂8%成功地除去丙種胎盤球蛋白注射液中的熱原；(5)凝膠濾過去國內(nèi)有用二乙氨基乙基葡聚糖凝膠(分子篩)制備無熱原去離子水；(6)用反滲透法除去熱原這是近幾年發(fā)展起來有實(shí)用價(jià)值的新方法.(7）超濾法也能除去熱原.63滅菌和無菌制劑5、熱原檢查方法

1．熱原檢查法家兔法檢查靈敏度為0.001ug/ml試驗(yàn)結(jié)果接近人體真實(shí)情況操作繁瑣費(fèi)時(shí).2．細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法鱟試劑檢測(cè)或量化由革蘭陰性菌產(chǎn)生的細(xì)菌內(nèi)毒素比家兔法靈敏10倍，操作簡單易行其對(duì)革蘭陰性菌以外的微生物產(chǎn)生的內(nèi)毒素不靈敏尚不能完全代替家兔法.64滅菌和無菌制劑四、注射劑的制備（一）原輔料的準(zhǔn)備1．原輔料的選用

原料藥必須達(dá)到注射用規(guī)格輔料符合藥典規(guī)定的藥用標(biāo)準(zhǔn)，若有注射用規(guī)格，應(yīng)選用注射用規(guī)格.

65滅菌和無菌制劑2.投料計(jì)算

66滅菌和無菌制劑(二)注射容器的處理1、注射劑容器種類和式樣注射劑的容器是由硬質(zhì)中性玻璃制成的安瓿或其它式樣的容器(如青霉素小瓶、輸液瓶等).其容積通常為1、2、5、10、20ml等幾種規(guī)格安瓿西林小瓶輸液瓶軟包裝67滅菌和無菌制劑粉末安瓿——分裝注射用粉末或結(jié)晶性藥物之用.色環(huán)易折安瓿易折安瓿點(diǎn)刻痕易折安瓿有頸安瓿安瓿粉末安瓿68滅菌和無菌制劑2、安瓿的質(zhì)量要求與注射劑穩(wěn)定性的關(guān)系

若玻璃容器含有過多的游離堿將增高注射的pH值.玻璃容器若不耐水腐蝕，則在盛裝注射用水有時(shí)產(chǎn)生“脫片”現(xiàn)象.不耐堿或不耐侵蝕的容器，在裝入磺胺嘧啶鈉等堿性較大的或枸椽酸鈉、碳酸氫鈉、乳酸鈉、氯化鈣等鈣鈉鹽類的注射液時(shí)往往滅菌后或長期貯存時(shí)發(fā)生“小白點(diǎn)”、“脫片”甚至產(chǎn)生混濁現(xiàn)象.69滅菌和無菌制劑如耐熱性能差則在熔封或加熱滅菌后往往發(fā)生爆裂、漏氣等現(xiàn)象.玻璃安瓿的清潔度不良，特別是粘著于瓶壁的麻點(diǎn)或玻屑等不易洗凈，而在灌封及熱壓滅菌后往往脫落而成廢品.外形規(guī)格差別大的安瓿，不利于機(jī)械自動(dòng)化生產(chǎn)，如頸絲粗細(xì)相差過大，在灌封機(jī)上灌封時(shí)就會(huì)產(chǎn)生玻屑或封口不嚴(yán)產(chǎn)生毛細(xì)孔或出現(xiàn)爆頭現(xiàn)象.70滅菌和無菌制劑玻璃容器的質(zhì)量要求（1）安瓿玻璃應(yīng)無色透明，以便于檢查澄明度、雜質(zhì)以及變質(zhì)情況；(2)應(yīng)具有低的膨脹系數(shù)這種優(yōu)良的耐熱性，以耐受洗滌和滅菌過程中所產(chǎn)生的熱沖擊，使在生產(chǎn)過程中不易冷爆破裂；(3)要有足夠的物理強(qiáng)度以耐受當(dāng)熱壓滅菌時(shí)所產(chǎn)生較高的壓力差，并避免在生產(chǎn)、裝運(yùn)和保存過程中所造成的破損；(4)應(yīng)具有高度的化學(xué)穩(wěn)定性，不改變?nèi)芤旱膒H，不易被注射液所侵蝕；(5)熔點(diǎn)較低，易于熔封；(6)不得有氣泡、麻點(diǎn)及砂粒.71滅菌和無菌制劑安瓿：中性玻璃、含鋇玻璃、含鋯玻璃三種.中性玻璃

低硼硅酸鹽

穩(wěn)定性較好，作近中性或弱酸性注射劑的容器.含鋇玻璃

耐堿性能好含鋯玻璃

較高的化學(xué)穩(wěn)定性，耐酸、耐堿性均好，不易受藥液侵蝕72滅菌和無菌制劑3、安瓿的檢查

物理檢查：主要檢查安瓿外觀、尺寸、應(yīng)力、清潔度、熱穩(wěn)定性等，具體要求及檢查方法，可參照中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)(安瓿).化學(xué)檢查：玻璃容器的耐酸性、耐堿性檢查和中性檢查，可按有關(guān)規(guī)定的方法進(jìn)行.裝藥試驗(yàn)：必要時(shí)特別當(dāng)安瓿材料變更時(shí)，理化性能檢查雖合格，尚需作裝藥試驗(yàn)，證明無影響方能應(yīng)用.73滅菌和無菌制劑4、安瓿的切割與圓口

手工切割適于小量生產(chǎn)，采用安瓿切割板，按規(guī)定長度調(diào)好砂石和檔板之間的距離，采用半拉半撳動(dòng)作折斷瓶頸.圓口系利用強(qiáng)烈火焰噴烘頸口截面，使熔融光滑.圓口完畢后拍出安瓿內(nèi)的玻屑，貯存時(shí)不得重壓.74滅菌和無菌制劑5、安瓿的洗滌安瓿可先灌瓶蒸煮，進(jìn)行熱處理.一般使用離子交換水，質(zhì)量較差的安瓿須用0.5%的醋酸水溶液，灌滿后以100℃30分鐘熱處理.蒸瓶的目的是使瓶內(nèi)灰塵和附著的砂粒等雜質(zhì)經(jīng)加熱浸泡后落入水中，容易洗滌干凈，同時(shí)也是一種化學(xué)處理，讓玻璃表面的硅酸鹽水解，微量的游離堿和金屬離子溶解，使安瓿的化學(xué)穩(wěn)定性提高.安瓿的洗滌：甩水洗滌法、加壓噴射氣水洗滌法超聲洗滌75滅菌和無菌制劑6、安瓿的干燥或滅菌

安瓿洗滌后，一般要在烘箱內(nèi)用120～140℃溫度干燥.盛裝無菌操作或低溫滅菌的安瓿則須用180℃干熱滅菌一個(gè)半小時(shí).隧道式烘箱：溫度可達(dá)250～350℃，一般350℃經(jīng)5分鐘.滅菌好的空安瓿存放柜應(yīng)有凈化空氣保護(hù)，安瓿存放時(shí)間不應(yīng)超過24小時(shí).76滅菌和無菌制劑1）配制用具的選擇與處理

用具和容器

玻璃、不銹鋼、搪瓷、耐酸耐堿陶瓷、無毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等(三)注射液的配制與濾過1、注射液的配制與濾過77滅菌和無菌制劑2）配制方法稀配法配液濃配法配制所用注射用水其貯存時(shí)間不得超過12小時(shí).78滅菌和無菌制劑對(duì)于不易濾清的藥液可加0.1%～0.3%的活性炭或通過鋪有炭層的布氏漏斗.配制油性注射液一般先將注射用油在150-160℃1-2小時(shí)滅菌，冷卻后進(jìn)行配制.79滅菌和無菌制劑1）濾過的概念借助多孔性材料把固體微粒阻留而使液體通過，將固體微粒與液體分離的過程2、注射液的濾過

80滅菌和無菌制劑3）濾過的方法：采用粗濾與精濾相結(jié)合的方法.a.高位靜壓b.加壓濾過c.減壓濾過a.垂熔玻璃器b.砂濾棒c.微孔濾膜濾器d.板框壓濾機(jī)e.鈦濾器2）濾器的種類81滅菌和無菌制劑

垂熔玻璃濾器砂濾棒82滅菌和無菌制劑83滅菌和無菌制劑微孔濾膜濾器內(nèi)裝微孔濾膜進(jìn)液口出液口85滅菌和無菌制劑濾過裝置(1)高位靜壓濾過裝置(3)加壓濾過裝置：(2)減壓濾過裝置86滅菌和無菌制劑減壓濾過裝置87滅菌和無菌制劑加壓濾過裝置88滅菌和無菌制劑（四）注射液的灌封1、手工灌封89滅菌和無菌制劑2、機(jī)械灌封①移動(dòng)齒檔送安瓿；②灌注針頭下降；③灌注藥液入安瓿；④灌注針頭上升后安瓿離開同時(shí)灌注器吸入藥液.四個(gè)動(dòng)作順序進(jìn)行，協(xié)調(diào)一致，這主要通過主軸上的側(cè)凸輪和灌注凸輪來實(shí)現(xiàn)的.90滅菌和無菌制劑91滅菌和無菌制劑3、充氣常用的有氮?dú)夂投趸?，高純度的氮可不?jīng)處理，純度差的氮?dú)饪上韧ㄟ^緩沖瓶，然后經(jīng)硫酸、堿性焦性沒食子酸、1%的高錳酸鉀溶液處理.二氧化碳可用裝有濃硫酸、硫酸銅溶液、1%的高錳酸鉀溶液與50%甘油溶液的洗氣瓶處理.通氣時(shí)安瓿先通氣，再灌注藥液，92滅菌和無菌制劑（五）注射劑的滅菌和檢漏1、注射劑的滅菌對(duì)熱不穩(wěn)定的產(chǎn)品，在避菌條件較好的情況下生產(chǎn)的注射劑，一般1-5ml安瓿可用流通蒸氣滅菌100℃30分鐘，10-20ml安瓿使用100℃45分鐘.滅菌時(shí)間還可根據(jù)情況延長或縮短.要求按滅菌效果F0值大于8進(jìn)行驗(yàn)證.注射劑從配制到滅菌，必須在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成(一般12小時(shí)).凡能耐熱的產(chǎn)品，宜采用115℃30分鐘滅菌.93滅菌和無菌制劑2、檢漏檢漏一般應(yīng)用一種滅菌、檢漏兩用滅菌器.滅菌完畢后，