血液系統(tǒng)漿細(xì)胞腫瘤

血液系統(tǒng)漿細(xì)胞腫瘤第1頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月漿細(xì)胞腫瘤

漿細(xì)胞腫瘤為起源于B細(xì)胞的免疫球蛋白產(chǎn)生細(xì)胞異常聚集和增生的一組疾病。漿細(xì)胞腫瘤的特征：產(chǎn)生單克隆的免疫球蛋白（IgGADEM）或其多肽鏈的亞單位（輕鏈Kλ重鏈rаμδε），而正常免疫球蛋白的下降。漿細(xì)胞腫瘤包括：多發(fā)性骨髓瘤、孤立性骨的漿細(xì)胞瘤、髓外漿細(xì)胞瘤、巨球蛋白血癥、重鏈病淀粉樣變、意義未明的單克隆球蛋白血癥。第2頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月惡性漿細(xì)胞疾病臨床分類

惡性漿細(xì)胞病

限局性彌漫性孤立性骨髓瘤*多發(fā)性骨髓瘤髓外漿細(xì)胞瘤漿細(xì)胞白血病

包括各種隱匿性骨髓瘤（Idolentmyeloma）

(Alexanian1980)第3頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月產(chǎn)生單克隆免疫球蛋白的其他病變腫瘤：B細(xì)胞腫瘤—淋巴瘤、慢淋，實(shí)體瘤—乳癌、結(jié)腸癌、前列腺癌。其他：自家免疫性疾病—冷凝素病、高球蛋白血癥、混合性冷球蛋白血癥。慢性炎癥—膠元病、病毒感染、藥物過(guò)敏等。第4頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月骨髓瘤近十余年發(fā)展史（一）1984—1986首次報(bào)告同基因骨髓移植治療MM。1986—1996大量研究評(píng)價(jià)大劑量化療伴自體骨髓或外周血移植治療MM的療效。1996隨機(jī)研究指出大劑量化療加骨髓移植可能優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療，但無(wú)Meta-analysis。1998繼續(xù)大劑量化療加骨髓移植但未得出肯定結(jié)論。13號(hào)染色體缺失是骨髓移植及其他治療的一個(gè)壞的預(yù)后因素。新的研究發(fā)現(xiàn)強(qiáng)的松維持治療可能延長(zhǎng)緩解，同樣α-IFN也顯示延長(zhǎng)緩解期的效果。第5頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月骨髓瘤近十余年發(fā)展史（二）1999Thalidomide顯示對(duì)復(fù)發(fā)及難治病例的抗腫瘤效果，小量異基因移植可產(chǎn)生毒性小的移植物對(duì)骨髓瘤的效果，法國(guó)隨機(jī)研究說(shuō)明二次自體骨髓移植并不優(yōu)于一次，長(zhǎng)期追蹤顯示Aredia治療二年是有效的，骨放療可有助于自體移植后完全緩解時(shí)間。2000新的臨床試驗(yàn)開(kāi)始含Thalidomide長(zhǎng)效阿霉素的類似物，抗血管生成劑等。第6頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月多發(fā)性骨髓瘤的特點(diǎn)含蓋了腫瘤治療的策略抗腫瘤治療；延長(zhǎng)生存期；提高生活質(zhì)量；多學(xué)科協(xié)作內(nèi)科、放療科、中醫(yī)科、骨科協(xié)作的典范；實(shí)體瘤與血液腫瘤的橋梁；積極抗腫瘤治療與姑息治療的緊密結(jié)合；并發(fā)癥的處理是該病治療的核心疼痛；骨損傷；免疫功能低下；多臟器損傷的處理；老年腫瘤的臨床。第7頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月多發(fā)性骨髓瘤（MM）

定義全身播散疾?。粷{細(xì)胞呈惡性克隆性增生：破壞骨髓功能致貧血、出血；漿細(xì)胞腫瘤周圍微環(huán)境產(chǎn)生的細(xì)胞因子誘發(fā)骨破壞、高血鈣、軟組織腫瘤；第8頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月骨髓瘤細(xì)胞分泌單克隆免疫球蛋白：免疫功能低下、感染；高粘滯綜合征；腎功能減退、淀粉樣變；晚期致骨髓衰竭，漿細(xì)胞白血病，臟器轉(zhuǎn)移；“M”蛋白的量決定了腫瘤的負(fù)荷。第9頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月病因：不詳遺傳、病毒、炎癥、慢性抗原刺激、CmycHras癌基因的激活有關(guān)。發(fā)病與流行病學(xué)：MM在全部腫瘤中占1%、占血液學(xué)腫瘤的10%。中、日等國(guó)發(fā)病率低有報(bào)告為06/10萬(wàn)，歐美為2—9/10萬(wàn)老年及男性高發(fā)。第10頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月發(fā)病機(jī)理細(xì)胞起源基因異常原發(fā)染色體異位：疾病早期B細(xì)胞特殊的DNA修飾機(jī)制造成雙鏈DNA斷裂點(diǎn)錯(cuò)誤致染色體異位繼發(fā)性易位為疾病進(jìn)展期出現(xiàn)復(fù)雜核型異常，異位,缺失,擴(kuò)增,復(fù)制,MYC癌基因異常13號(hào)染色體可能存在抑癌基因RAS和FGFR3（酪氨酸激酶受體）突變激活I(lǐng)L-6和IGF-1促腫瘤生長(zhǎng)第11頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月骨髓的微環(huán)境*骨髓瘤細(xì)胞歸巢*旁分泌因子、刺激瘤細(xì)胞生長(zhǎng)*血管生成與漿細(xì)胞標(biāo)記指數(shù)呈正相關(guān)骨溶解機(jī)理第12頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月臨床表現(xiàn)：

漿細(xì)胞倍增時(shí)間為24—48小時(shí)，達(dá)109后減慢，可達(dá)2—6月，達(dá)3×1012進(jìn)入晚期。第13頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月骨髓瘤相對(duì)器官和組織損傷高血鈣血清鈣高于正常0.25mmol/L或>2.75mmol/L腎損傷Cr>173mmol/L貧血Hb<正常2g%，或Hb<10g%骨損傷溶骨、骨質(zhì)疏松、壓縮骨折（X光片MRI）其他有癥狀的高粘稠血癥、淀粉樣變、反復(fù)的細(xì)胞感染（>2個(gè)/12月）第14頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月骨損傷并非瘤細(xì)胞直接侵潤(rùn)破骨細(xì)胞激活因子有關(guān)（Osteoclastactivatingfactor）包括IL-1、IL-6、TNF、LT*陳?。河眯∈箢^頂骨體外培養(yǎng)建立了骨吸收（BRA）活性的體外試驗(yàn)，MM患者骨髓有核細(xì)胞培養(yǎng)上清骨吸收活性↑，伴IL-1及IL-6↑*侯?。捍笫箜敼欠蛛x并純化成骨細(xì)胞，該細(xì)胞上清可促I(mǎi)L-6依賴的雜交瘤細(xì)胞B6增殖，且被

IL-6單抗抑制第15頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月骨損傷的嚴(yán)重性筆者隨訪77例Ⅲ期MM患者全組5年生存率為39.8%，無(wú)骨破壞者為80%、骨破壞嚴(yán)重者為20.6%。其中位生存期骨損傷輕者為69月，骨損傷嚴(yán)重者為29月。第16頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月骨痛骨疼：462例MM患者骨疼為首要癥狀占70%，國(guó)外高達(dá)90%。特點(diǎn)：開(kāi)始一過(guò)性、輕微、短暫而局限?？人?，負(fù)重時(shí)加重，疼痛部位與病灶部位吻合，骨折時(shí)可呈放射性束帶感。骨折：可自發(fā)的發(fā)生也可活動(dòng)后誘發(fā)。骨折壓迫神經(jīng)可能發(fā)生對(duì)稱性的神經(jīng)炎，截癱，脊髓神經(jīng)根病，肌萎縮，和感覺(jué)障礙。骨破壞好發(fā)部位：頭顱→椎體→肋骨→骨盆→肢體第17頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月高血鈣（一）臨床表現(xiàn)為惡心、納差、嘔吐、便秘、煩渴、多尿、表情淡漠、抑郁、乏力、意識(shí)模糊或昏迷。第18頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月糾正鈣（mmol/L）=0.02（40-白蛋白）+實(shí)測(cè)量糾正鈣（mg/dl）=血鈣實(shí)測(cè)值+4-白蛋白一旦看到患者出現(xiàn)與高血鈣相關(guān)癥狀，則無(wú)論血鈣水平均按嚴(yán)重病例處理.(輕度高鈣2.9-3.0mmol/L,11.5-12mg/dl;中度高鈣3.5mmol/L、14mg/dl;嚴(yán)重高鈣3.75-4.5mmol/L、15-18mg/dl)。高血鈣（二）第19頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月高血鈣（三）高鈣—腎濃縮↓尿4000～6000ml→血容積下降→腎小管及小球?yàn)V過(guò)率下降→鈉利尿→加重高血鈣。第20頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月軟組織腫物15%患者產(chǎn)生漿細(xì)胞腫物多為骨破壞周圍形成的軟組織浸潤(rùn)，常為MM之特征。部位：頭、胸骨、鎖骨多見(jiàn)、胸壁、錐體旁也可見(jiàn)。形態(tài)：?jiǎn)伟l(fā)或多發(fā)，1cm～10cm直徑不等有壓痛。第21頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月感染287例MM患者院內(nèi)感染發(fā)生率為27.87%，粒細(xì)胞缺乏組感染率為非缺乏組的4倍。168例MM患者化療誘發(fā)感染率：MP、VAD及M2方案分別為20.62%、69.23%和66.67%。部位：呼吸道、消化系、泌尿系。敗血癥少見(jiàn)。G-,G+菌，真菌多見(jiàn)。其他為陰溝桿菌、肺炎克雷白菌、大腸艾稀菌、銅綠假單胞菌、表皮葡萄球菌、白色念球菌等。第22頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月貧血貧血為骨髓瘤癥狀的第2～3位。蒼白、疲勞無(wú)力、心悸、氣短、水腫、生活質(zhì)量明顯下降（含日常生活、行走能力、工作、睡眠、情緒、社交、生活樂(lè)趣）貧血原因：腎功能下降，骨髓受侵，紅系受抑制，EPO水平↓，紅系祖細(xì)胞對(duì)EPO反應(yīng)遲鈍。第23頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月出血癥狀：

鼻衄、皮膚瘀斑，終末期繼發(fā)漿白可致大量出血。出血原因?yàn)檠“宓?，異?！癕”蛋白包裹血小板影響其功能。異?！癕”蛋白聚集纖維蛋白元，凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ以及凝血酶元造成凝血障礙；血粘度增加、血流不暢。第24頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月腎損害含骨髓瘤腎、腎小管功能障礙，淀粉樣變、高鈣血癥、高尿酸、造影劑引起。骨髓瘤腎（管型腎?。耗I小管管型形成與梗阻，導(dǎo)致腎衰。急性腎衰：數(shù)日內(nèi)少尿（<400ml/d）或無(wú)尿（<100ml/d）。BUN和Cr進(jìn)行性高，酸中毒，高鉀血癥，低鈉血癥。不表現(xiàn)少尿無(wú)尿者預(yù)后好。

第25頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月慢性腎衰：按腎功能損害程度分四期代償期：Ccr>50%,Cr<1.5mg/dl(133ummol/L)氮質(zhì)血癥期：Ccr在20%～50%之間尿毒癥早期：Ccr在10%～20%之間，SCr2.5～5mg/dl腎衰終末期：Ccr<10%,Scr>5mg/dl第26頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月淀粉樣變、輕鏈沉積病與重鏈沉積?。罕憩F(xiàn)為腎病綜合征、大量蛋白尿（>3.5g/24h）、高度浮腫，低白蛋白血癥和高脂血癥。造影劑在脫水時(shí)與輕鏈結(jié)合引起腎小管梗阻致急性腎衰。第27頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月其他：腎侵犯少見(jiàn)；高尿酸可引起或加重原有腎損害；少數(shù)為膜殖增值性腎炎、間質(zhì)性腎炎，需有賴于腎穿刺活檢診斷。第28頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月腎小管功能障礙：范可尼綜合癥：低磷、骨質(zhì)疏松、氨基酸尿、蛋白尿及未經(jīng)別嘌呤醇治療的低尿酸血癥。第29頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月高粘滯綜合癥眼底可見(jiàn)視網(wǎng)膜靜脈呈袋狀，可滲血和出血。頭昏、眼花、視力障礙、手足麻木、腎功能不全、嚴(yán)重可影響大腦功能而昏迷。第30頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月淀粉樣變

MM患者6%～15%伴免疫球蛋白輕鏈來(lái)源的淀粉樣沉淀物AL(Amyloiddepositsofimmunoglobulinlightchainoriginatedproteins)它是一種非分枝纖維，直徑70～90A,含β折疊性層狀結(jié)構(gòu)的特殊蛋白質(zhì)。經(jīng)剛果紅染色和偏光顯微鏡檢查呈特征性的蘋(píng)果綠雙折光物質(zhì)。第31頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月該物質(zhì)為存在巨噬細(xì)胞——單核細(xì)胞內(nèi)的B-J蛋白經(jīng)溶酶體內(nèi)的蛋白裂解酶作用而形成。蛋白通過(guò)毛細(xì)血管壁時(shí)，部分沉淀于管壁部分，部分彌漫到組織間隙，造成組織局部增生、肥大、萎縮，引起組織損傷和功能障礙。第32頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月表現(xiàn)心臟：心大壁厚，功能障礙；腎臟：腎病綜合癥；呼吸系：?jiǎn)蝹€(gè)結(jié)節(jié)，癥狀輕可手術(shù)，彌漫性嚴(yán)重肺泡毛細(xì)血管阻塞，粘膜下淀粉樣物質(zhì)沉積致呼吸困難，氣喘，而X線無(wú)異常；消化系：巨舌、齒齦厚、食管腫脹、僵硬、出血、胃酸缺乏、VB12缺乏、腹瀉、便秘、肝腫大；神經(jīng)系：感覺(jué)障礙，肢體運(yùn)動(dòng)障礙，痛溫感障礙，神經(jīng)痛，肌萎縮，CSF可見(jiàn)蛋白、IgG，神經(jīng)元損傷；皮膚：第33頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月多發(fā)性骨髓瘤的臟器侵潤(rùn)已報(bào)告有甲狀腺、淋巴結(jié)、肺、胸膜、心包、肝、皮膚、睪丸、中樞神經(jīng)系統(tǒng)。第34頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月骨髓瘤終末期骨髓衰竭、白血病化、原因不明發(fā)燒、髓外漿細(xì)胞瘤。第35頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月實(shí)驗(yàn)室檢查(一)1.免疫球蛋白測(cè)定的臨床意義：正常免疫球蛋白成份輕鏈過(guò)剩：重鏈:輕鏈合成速度：分別為18分和10分，κ:λ：2:1，過(guò)剩輕鏈分泌到細(xì)胞外，10%腎小管分解，80%巨噬細(xì)胞吞噬降解，10%尿排出。（正常人5~10μg/ml）第36頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月骨髓瘤Ig特點(diǎn)：

Ig均一，同型，同亞型，同基因組快速合成Ig，重鏈，輕鏈分別需2.5分和1分

κ:λ比值>或<2:1

正常免疫球蛋白抑制第37頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2.免疫球蛋白測(cè)定方法：雙環(huán)雙擴(kuò)散技術(shù)：發(fā)現(xiàn)單克隆IgIg定量：區(qū)帶電泳：測(cè)定各種蛋白組分免疫電泳：鑒定抗原免疫固定：鑒定低濃度M蛋白免疫球蛋白定量：EIA或RIA法尿輕鏈：加熱，ELISA第38頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月實(shí)驗(yàn)室檢查(二)血象：全血下降或輕度異常、紅細(xì)胞自身凝集—血沉快、紅細(xì)胞緡錢(qián)狀。塗片找漿細(xì)胞。骨髓：增生為主、瘤細(xì)胞灶性分布、形態(tài)、病理、流式細(xì)胞分析。第39頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月實(shí)驗(yàn)室檢查(三)其他：β2微球蛋白、C—反應(yīng)蛋白、膽固醇、IL-1、IL-6、尿、鈣、骨鈣素、吡啶酚、脫氧吡啶酚、EPO。X線：頭顱側(cè)位、脊柱正側(cè)位、胸片、骨盆。同位素、骨掃描。第40頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月漿細(xì)胞腫瘤診斷評(píng)估病史、體檢血常規(guī)分類、血小板、血涂片肌酐、尿素氮、電解質(zhì)血鈣、白蛋白免疫球蛋白測(cè)定血清蛋白電泳、免疫固定、單克隆蛋白測(cè)定24小時(shí)尿、電泳、免疫固定、輕鏈測(cè)定骨檢查：脊柱、骨盆、頭顱、肱骨、股骨BM針吸活檢：細(xì)胞學(xué)、免疫學(xué)、漿細(xì)胞標(biāo)記指數(shù)Β2m：C反應(yīng)蛋白、LDH第41頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月診斷與鑒別診斷

國(guó)內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)：*血清有大量“M”蛋白：IgG>25g/L、IgA>10g/L、IgD>2g/L、IgE2g/L、IgM>10g/L或尿輕鏈>0.2g/24h。*骨髓中漿細(xì)胞增多>15%或組織活檢有漿細(xì)胞的證據(jù)。*無(wú)其他原因的溶骨損害或廣泛的骨質(zhì)疏松。具有上述三條中任何二頂可診斷。只有2、3二項(xiàng)屬非分泌型。IgM型骨髓瘤除（1）+（2）外需具（3）方可診斷。第42頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Durie和Salmon診斷標(biāo)準(zhǔn)：

主要指標(biāo)：Ⅰ活檢證實(shí)漿細(xì)胞瘤ⅡBm中漿細(xì)胞>30%ⅢIgG>3.5g/dL,IgA>2.0/dl尿輕鏈>1.0/24h次要指標(biāo)：aBm中漿細(xì)胞10--30%bM蛋白低于主要指標(biāo)c溶骨損害d正常IgM<50mg/dLIgA<100mg/dIgG<600mg/dl第43頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月具備以下改變之一可確診：Ⅰ+bⅠ+cⅠ+dⅡ+bⅡ+cⅡ+dⅢ+aⅢ+cⅢ+da+b+ca+b+d第44頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月多發(fā)性骨髓瘤分期(一)

Ⅰ期Ⅲ期

Hb>100g/LHb<85g/LCa+≤12mg/dLCa+>12mg/dLX線：正?；蚬铝⒉pX線：進(jìn)行性溶骨

IgG<50g/LIgA<30g/LIgG>70g/LIgA>50g/L

輕鏈<4g/24h輕鏈>12g/24h第45頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月多發(fā)性骨髓瘤分期(二)Ⅱ期：介于Ⅰ及Ⅲ期之間：亞期：A正常腎功能Cr<2mg/dL(<176.8μmol/L)BUN<11.71mmol/LB異常腎功能Cr>2mg/dL(>176.8μmol/L)BUN≥10.71mmol.第46頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月多發(fā)性骨髓瘤的分類分類特征處理意義未明的單克隆球蛋白病Monoclonalgamma-Pathyofundetermin-Atedsignificance(MGUS)M蛋白<3g/dBm漿細(xì)胞<10%無(wú)貧血、腎衰、高血鈣及溶骨l觀察第47頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月多發(fā)性骨髓瘤的分類分類特征處理冒煙型骨髓瘤SmolderingMM(SMM)血清M>3g/dl和/或Bm漿細(xì)胞10%無(wú)貧血、腎衰、高鈣、溶骨觀察惰性骨髓瘤(IMM)IgG<7g/dl,IgA<5g/dl,<3個(gè)，無(wú)癥狀三月復(fù)查隨診癥狀型MM見(jiàn)MM診斷立即治療第48頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月分型：分泌型骨髓瘤：IgG、IgA、IgD、IgE、IgM、輕鏈。非分泌型骨髓瘤：不分泌型、不產(chǎn)生型、約占有1%。冒煙型骨髓瘤：（SmoderingMM）“M”蛋白>30g/L.Bm中漿細(xì)胞>10%，無(wú)貧血、腎功能正常、血鈣正常、骨病變無(wú)臨床表現(xiàn)。尿中可有少許“M”蛋白，Ig常減少，Bm可有成堆漿細(xì)胞，但漿細(xì)胞標(biāo)記指數(shù)低，可發(fā)展成MM。第49頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月漿細(xì)胞白血?。和庵苎獫{細(xì)胞>20%。計(jì)數(shù)>2×109/L原發(fā)∶繼發(fā)=6∶4。（原發(fā)者年輕、肝脾淋巴結(jié)腫大，血小板增多，骨病變少見(jiàn)?！癕”低，細(xì)胞遺傳學(xué)異常多見(jiàn)。繼發(fā)者占骨髓瘤經(jīng)末期的1-2%。第50頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月骨硬化型骨髓瘤（Osteorcleroticmgeloma）(Poems綜合征)：多發(fā)性神經(jīng)病變、器官腫大、肝多腫大、運(yùn)動(dòng)障礙的慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)神經(jīng)病變、視神經(jīng)乳頭水腫多、顱神經(jīng)一般正常。植物神經(jīng)正常、皮膚色素沉著、男性乳房腫大、睪丸萎縮、杵狀指趾、足水腫。偶見(jiàn)胸腹水、骨髓中漿細(xì)胞<5%，少見(jiàn)高血鈣及腎功能不全、IgA及入鏈多見(jiàn)，多由于病變骨的病理而診斷。第51頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月鑒別診斷：轉(zhuǎn)移癌甲亢原發(fā)性巨球蛋白血癥反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥髓外漿細(xì)胞瘤孤立性骨的漿細(xì)胞瘤第52頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月治療(一)治療原則：對(duì)進(jìn)展期疾病進(jìn)行治療綜合治療：強(qiáng)調(diào)并發(fā)癥的處理病期晚姑息治療維持治療的態(tài)度：因人而異第53頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月治療(二)并發(fā)癥狀的治療：

骨疼：化療；雙磷酸鹽類藥物—骨膦、博寧、阿克達(dá)；三階梯止痛；局部放療；骨科處理；

貧血及出血：EPO；雄激素；新鮮血。

感染：早期發(fā)現(xiàn)感染源、抗菌素足量、靜脈、廣譜第54頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月帕米磷酸二鈉治療進(jìn)展骨髓瘤骨破壞觀察88個(gè)中心，377例Ⅲ期多發(fā)性骨髓瘤隨機(jī)對(duì)照研究觀察帕米磷酸二鈉治療骨髓瘤患者骨破壞的療效二組化療方案相同，研究組用Aredia90mg靜點(diǎn)，四周重復(fù)，共21周期。觀察指標(biāo)：病理骨折，骨的手術(shù)或放療，脊髓壓迫伴脊柱壓縮骨折，高血鈣。第55頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月帕米磷酸二鈉治療進(jìn)展骨髓瘤骨破壞觀察結(jié)果：

骨事件發(fā)生率病理骨折骨照射12周28%11%16%21周38%16%19%12周44%22%29%21周51%27%32%治療組對(duì)照組P=0.01P=0.015P=0.002P=0.005P=0.004P=0.003第56頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月治療(三)并發(fā)癥狀的治療：

高鈣血癥：高鈣血癥診斷時(shí)注意①癥狀比絕對(duì)鈣水平重要;②

測(cè)糾正鈣;③注意容量狀態(tài)及腎功能；④除外其他因素;糾正脫水、鹽水為主、抗腫瘤治療。藥物治療——利尿、皮質(zhì)激素、降鈣素、雙磷酸鹽

腎功能不全：去誘因化療糾腎衰

高尿酸血癥：補(bǔ)液、堿化尿液、別嘌呤醇

高粘滯血癥：化療、血漿置換800-1200ml/1-2日第57頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月化療（一）

單藥：

CTX400mgIVd1-d4→50-100mgP.OCTX1.2-1.6gIV1/3WMelphalan8-10mg/天5-7天→2mg/天

8-12mg/dd1-d41/4W第58頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月化療（二）

聯(lián)合化療

M2.melphalan6-12mg/d.口服4-7天（最高50mg）

BUNU62.5mgIVbyd-pd1CTX600-800mgIV沖d1Prednisone60-100mgP.Od1-d21每周遞減

VCR1-2mgIVd2135天一療程。

MP：M：6mg/m2d1-d4P：60mg/m2d1-d4第59頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月化療（三）聯(lián)合化療

Vmcp-VBAP.二方案交替使用。每方案用三周期。

VCR1mgIVd1VCR1mgIVd1Melphoalen5.5mg/m2pod1-d4ADM30mg/m2IVd1CTX11Omg/m2pod1-d4BCUN30mg/m2IV點(diǎn)d1Prednisone60mg/m2pod1-d4Prednisone60mg/m2pod1-d4第60頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月DVd方案

(脂質(zhì)體阿霉素Pegylatedliposomadoxorubicin.Doxil/caelye)

Doxil40mgI.Vd1VCR1.4mg/m2(不超過(guò)2mg)I.Vd1Dexamethasone40mgp.od1-d4第61頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月DVd與VAd治療初治MM患者多中心隨機(jī)研究

DVdVAd例數(shù)175198OR44%39%療后移植36%34%成功移植93%93%30/40粒缺8%23%手足綜合征25%1%脫發(fā)20%44%ASCO2004第62頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月化療（四）難治性骨髓瘤：*VADVCR0.4mg/dIV點(diǎn)d1-d4ADM9mg/M2IV點(diǎn)d1-d4DF40mg/m2P.O.d1-d4.D9-d11.D17-d20*VAD+Verapamil.Verapanil5mg先沖，后每點(diǎn)滴中加15mg。*CTX6O0mg/m2IVd1-d4.1/4W*Toniposide.DF.CTXVM2630mg/m2IV點(diǎn)d1-d2或d1-d3CTX2Oomg/m2IVd1-d7或d1.3.5.7DF40mgIVd1-d7*甲基強(qiáng)地松龍2.0/次3次/周4-6周第63頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月附1難治性骨髓瘤

原發(fā)耐藥：1.盡管治療仍進(jìn)展。2.開(kāi)始穩(wěn)定但總不能達(dá)到客觀反應(yīng)，最后進(jìn)展。繼發(fā)耐藥或復(fù)發(fā)：開(kāi)始有反應(yīng)，繼之復(fù)發(fā)或停藥復(fù)發(fā)。難治性骨髓瘤治療方案：VAD方案:VCR0.4mg/d靜點(diǎn)d1---d4(Barlogie1984)ADM9mg/m2.d.靜點(diǎn)d1---d4

DXM40mgp.o.d1-d41/28--35dd9--12,d17--20,初治有效率82%，難治性為53%，復(fù)發(fā)者43%。第64頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月DVd+Thalidomide治療MMRosponses%初診者（45例）%復(fù)發(fā)（45人）CR+NCR4647SD或mR8489第65頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月DVd+Thalidomide治療MM加上Thalidomide后Rajkumar報(bào)告深靜脈血栓發(fā)生率為12%（6/50）Weber則報(bào)告為25%（6/24）含一例肺栓塞致死（盡管已用小劑量的Wafarin。以后有人報(bào)告16例用小劑量華法林未發(fā)生血栓缺乏循證資料第66頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月附2

NCI發(fā)展了VAD為CEVADCTX1000mg/m2I.V.d6Etoposide50mg/m2.d1CI.V.d1--d4VCR0.4mg/dCI.V.d1--d4ADM9mg/m2/d.d1--d4DXM40mgp.o.d1--d4

其他：大劑量DXM.Methyprednosolone.CTX200mg隔日等。第67頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月附3VCD方案:Vm2630mg/m2d1--d3本組1997CTX200mg/m2d1,d3,d5,DXM10--20mg/dd1--d71/2825例：RR76%（難治與復(fù)發(fā)性）M2變異(FinnishLaukemiaGroup)VCR0.03mg/kgI.V.d1CTX10mg/kgI.V.d1Lomustine40mgp.o.d11/35Melphalan0.25mg/kgp.o.d1--d4

Methglprednisolone0.8mg/kgp.o.d1--d7

80例難治性MM，停藥復(fù)發(fā)者反應(yīng)率為92%，維持治療中復(fù)發(fā)者為34%。第68頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月附4烷化劑治療MM的中數(shù)生存期時(shí)間作者方案例數(shù)自診斷起中數(shù)生存（月）1943—52Feinleib2383.51960Osgood6007.11964KorstCTX2mg/kg/day165321968Alexanianmelphalan1mg/kg×41/6w82341980MRCmelphalan1mg/kg/g×71/3w+predCTX600mg/mgI.V.1/3w174261977CaseM248~481979BergsageLMCBP83311981SalmonVmcp--VBAP(VCAP)d5235--38第69頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月聯(lián)合化療與MP方案比較優(yōu)劣

多發(fā)性骨髓瘤患者6633例，來(lái)自27個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)比較

CCT與MP之優(yōu)劣：結(jié)論*反應(yīng)率CCT60.0%Mp53.2%(p<0.0001)*死亡率CCT組降低1.5%的死亡率（p=0.6）*二組方案不同但從劑量強(qiáng)度比較未顯示優(yōu)劣*未能證實(shí)高危病人能從CCT中受益第70頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月最初MM的誘導(dǎo)方案大劑量Dex

優(yōu)點(diǎn)：門(mén)診使用簡(jiǎn)單，有效缺點(diǎn)：皮質(zhì)素的作用Thalidomide-Dex

優(yōu)點(diǎn)：①門(mén)診用藥，Dex可減量②可能比Dex反應(yīng)率高③做為移植前誘導(dǎo)安全（早期報(bào)告）缺點(diǎn)：①抗凝問(wèn)題②其他相關(guān)并發(fā)癥、便秘、嗜睡、末梢神經(jīng)病變腎靜脈血栓第71頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月VADorDVd優(yōu)點(diǎn)：1.可門(mén)診使用尤其DVd2.比MP作用快，尤其需要快速減少負(fù)荷時(shí)

3.移植前誘導(dǎo)方法安全缺陷：1.脂質(zhì)體Adm誘導(dǎo)心毒性低，但心功差者仍需避免

2.生存期不優(yōu)于MP第72頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Mp優(yōu)點(diǎn)：門(mén)診方便使用缺陷：1.損傷干細(xì)胞，有自體移植者不用

2.干細(xì)胞損傷，增加了骨髓抑制和續(xù)發(fā)白血病之可能

3.比VAD作用慢第73頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月干擾素治療多發(fā)性骨髓瘤療效IFNа-2b:單藥2mu/dORR14-36%IFNа-2b誘導(dǎo)治療1400例隨機(jī)分二組：IFNа2b+化療組比單一化療組無(wú)病存活延長(zhǎng)4.5月，總生存期延長(zhǎng)5.8月1518例隨機(jī)分二組：A:IFN+化療組B：化療組反應(yīng)率A：58.8%B：49.3%無(wú)病進(jìn)展A22月.B18月.總生存：A37月.B31月.IFNа-2b維持治療923例隨機(jī)分二組：A：IFNа2b.B：對(duì)照.無(wú)病進(jìn)展期：A：19月.B：12月.整體生存期：A：40月.B：34月.第74頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月干擾素治療：療程3～6月

高危、耐藥者合并使用，有條件可常規(guī)合并化療用。

有復(fù)發(fā)傾向者化療間歇期使用，適長(zhǎng)平臺(tái)期（PlateauPhase）。第75頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月大劑量化療與自體造血干細(xì)胞移植法國(guó)200例初治骨髓瘤患者，年齡<65歲，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)方案緩解率5年生存率5年無(wú)病生存HDT/Auto-BMT81%52%12%HDT57%28%10%自體骨髓移植+化療優(yōu)于單一大劑量化療難治性向初治過(guò)渡第76頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月異基因BMT與自體造血干細(xì)胞之比較歐洲血及骨髓移植組：多中心前瞻隨機(jī)匹配臨床試驗(yàn)例數(shù)方案中位年齡中位生存期移植死亡率（歲）（月）（%）

189Allo-BMT431841189ASCT493413ASCT適于化療有效者、IgG、病期Ⅱ、>46歲Allo-BMT：不存在腫瘤細(xì)胞污染；有移植物抗骨髓瘤效應(yīng)。但MM患者年齡大，供者<10%；治療相關(guān)死亡率達(dá)20~50%第77頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月目前動(dòng)態(tài)不清除骨髓移植（non-myeloablativetrasplant）：足夠的免疫抑制保證供體植入，繼之是移植物抗腫瘤效應(yīng)。單次或二次移植之比較：意、德、法、芬蘭。第78頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Thalidomide（酞胺哌啶酮，反應(yīng)仃）治療多發(fā)性骨髓瘤藥物開(kāi)發(fā)：

20世紀(jì)50年代上市的鎮(zhèn)靜藥，因致畸毒性停用。

1994年發(fā)現(xiàn)致畸原因：抑制胎兒發(fā)育過(guò)程肢芽的血管生成。

Ⅱ期臨床12例激素耐藥的前列腺癌PSA下降，1例Kaposi肉瘤用藥后明顯消退，外周血病毒DNA消失，11例結(jié)直腸癌CPT11300-350mg/m2+反應(yīng)仃400mg/d×3程10例有效CR2PR2。第79頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月機(jī)理：通過(guò)自由基介導(dǎo)的DNA氧化損傷直接抑制MM細(xì)胞。調(diào)節(jié)細(xì)胞粘附分子（纖維連接素、血管粘附分子）等抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。下調(diào)IL-6、IL-1β、TNFа、IL-10、Gm-CSF等抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子的活性，抑制新生血管生成。調(diào)節(jié)免疫促進(jìn)IL-2、TNFr分泌，增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞，NK細(xì)胞活性。第80頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月用法Thalidomide200mgqN×4W評(píng)價(jià)，有效、穩(wěn)定、繼服，進(jìn)展加量200mg/周，第8周再評(píng)價(jià)，有效繼服或減到最小副作用的量觀察，穩(wěn)定繼服，進(jìn)展加服地塞米松或停藥。第81頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月療效作者病期劑量例數(shù)反應(yīng)率Weber惰性MM200-600mg/d26例35%Rajkumar惰性MM200-800mg/d16例38%Barlogie進(jìn)展期200-800mg/d169例14%（CR+PR）36%M蛋白↓25%以上Rajkumar干細(xì)胞移植200-800mg/d84例32%失敗者第82頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月不良反應(yīng)：

鎮(zhèn)靜、嗜睡、皮疹、脫屑、皮膚干燥、瘙癢、末梢神經(jīng)炎、便秘、乏力、口干、頭痛、頭昏、直立性低血壓、震顫、心率緩慢、甲低、深靜脈血栓、皮膚壞死溶解、高血糖、低血糖、肝酶高、月經(jīng)不規(guī)律等。第83頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月蛋白酶體抑制物（Velcode,

ps-341,Bortezomib)作用：直接抑制MM細(xì)胞誘發(fā)耐藥的MM細(xì)胞凋亡克服IL-6對(duì)MM細(xì)胞的保護(hù)減少M(fèi)M細(xì)胞和骨髓基質(zhì)細(xì)胞的粘附加強(qiáng)地塞米松的抗腫瘤作用提高抗腫瘤藥物（5FuTaxol,Dop,ADM,CPT-11)的效果第84頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月蛋白酶體抑制物（Proteosomeinhibitor,ps-341,Bortezomib)用法

PS-341.3mg/m2

靜脈d1,d4,d8,d11每3周重復(fù)不良反應(yīng)：惡心、疲勞、腹瀉、周圍神經(jīng)病變，血小板減少第85頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月PS-341與DEX治療復(fù)發(fā)性骨髓瘤Ⅲ期

隨機(jī)研究ASCO.2004A.Bortezomib（327例）1.3mg/m2I.Vd1,4,8,111/3w×8Cyc→1.3mg/m2I.Vd1,8,15,22，

1/5w×3CycB.Dxm（330例）40mgpod1-4,9-12,17-201/5w×4Cyc→40mgpo,d1-4/28天×3Cyc第86頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月PS-341與DEX治療復(fù)發(fā)性骨髓瘤Ⅲ期

隨機(jī)研究ASCO.2004A組B組TTP5.7月3.6月死亡13例24例感染發(fā)病率6.7%10.6%第87頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月砷劑：As2O3美國(guó)FDA已批準(zhǔn)As2O3治療APL同時(shí)對(duì)MM、淋巴瘤、肝癌等實(shí)體瘤做Ⅱ期臨床作用：*As2O3誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞凋亡*作用于骨髓瘤微環(huán)境，抑制由MM細(xì)胞黏附所誘導(dǎo)的IL-6和VEGF分泌，阻斷MM細(xì)胞黏附于BMSLs后的增值作用第88頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月砷劑：As2O3用法：

As2O30.15mg/kg.d.靜脈輸注持續(xù)2小時(shí)治療30~60天觀察療效現(xiàn)于臨床觀察中不良反應(yīng)：白細(xì)胞下降、高白細(xì)胞血癥、胃腸不適、疲勞、高血糖、神經(jīng)病變、QT延長(zhǎng)、肝損傷第89頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月多發(fā)性骨髓瘤預(yù)后不良因素

β2m↑高令原漿細(xì)胞形態(tài)漿細(xì)胞標(biāo)記指數(shù)↑漿細(xì)胞內(nèi)RNA↓臨床并貧血血小板下降血鈣高白蛋白低LDH↑IL-6↑胸苷激酶↑亞二倍體細(xì)胞多對(duì)治療反應(yīng)快原發(fā)耐藥第90頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月SWOG分期系統(tǒng)分期標(biāo)準(zhǔn)中數(shù)生存（一月）一年死亡%長(zhǎng)期無(wú)事件%Ⅰβ2m<2.5mg/L55824ⅡΒ2m≥2.5mg/L<3.5mg/L401315ⅢΒ2m≥5.5mg/LAlb>30g/L242711ⅣΒ2m≥5.5mg/LAlb<30g/L16404第91頁(yè)，課件共108頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月多發(fā)性骨髓瘤療效評(píng)定指標(biāo)及標(biāo)準(zhǔn)（國(guó)內(nèi)）<附>多發(fā)性骨髓瘤療效判定指標(biāo)及標(biāo)準(zhǔn)（國(guó)內(nèi)）判定指標(biāo)：

*直接指標(biāo)：．血清或尿中M蛋白比治前減少50%以上．漿細(xì)胞腫瘤二個(gè)最大直徑之積縮小50%