絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)徐兵河培訓(xùn)課件

絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)徐兵河判斷絕經(jīng)的意義絕經(jīng)的判斷標(biāo)準(zhǔn)絕經(jīng)后乳腺癌的內(nèi)分泌治療的用藥選擇目錄2絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)徐兵河絕經(jīng)前婦女的輔助內(nèi)分泌治療

作用最為肯定的是他莫昔芬（TAM）。TAM的療效不依賴于化療以及患者年齡、絕經(jīng)狀況和腋窩淋巴結(jié)狀況。前瞻性、隨機試驗顯示，TAM的最佳治療時間是5年對于需同時接受TAM和化療的患者，應(yīng)當(dāng)先進行化療，后應(yīng)用TAM

3絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)徐兵河判斷絕經(jīng)的意義4絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)徐兵河化療對月經(jīng)的影響化療對卵巢有直接毒性作用，也誘導(dǎo)停經(jīng)AC方案的停經(jīng)率：約55%AC-T方案的停經(jīng)率：約64%化療至卵巢功能受損目前界定為大于3個月的閉經(jīng)(停經(jīng))、并且FSH≥30MIU/ml(未孕者)卵巢受損的程度與患者接受治療時的年齡，化療方案以及藥物累積劑量和療程有關(guān)蒽環(huán)類化療方案引起停經(jīng)的發(fā)生率要低于CMF方案三苯氧胺的使用對永久性停經(jīng)影響大ThamYL,etal.AmJClinOncol2007Apr;30(2):126-32.KilWJ,etal.BreastCancerResTreat2006Apr;96(3):245-50.5絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)徐兵河中國婦女自然絕經(jīng)：50歲左右有月經(jīng)

停經(jīng)=絕經(jīng)化療對月經(jīng)的影響化療后?部分化療后停經(jīng)患者，其卵巢功能暫時受抑制，有月經(jīng)回復(fù)可能

年老患者較年輕者相比更易發(fā)生停經(jīng)(82%比55%)，而且大于40歲的患者停經(jīng)后不易恢復(fù)，而小于40歲者恢復(fù)率約40%。6絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)徐兵河絕經(jīng)后患者采取含有AI的治療方案月經(jīng)狀態(tài)影響內(nèi)分泌治療的選擇7絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)徐兵河大量的臨床證據(jù)均提示：絕經(jīng)后患者在化療后服用SERM2-3年或者5年，改換成AI后可以顯著提高治療效果絕經(jīng)前婦女不宜給予AI治療NCCN指南絕經(jīng)后推薦使用AI治療8絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)徐兵河國外標(biāo)準(zhǔn)：標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)不完善國外標(biāo)準(zhǔn)已有絕經(jīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)9絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)徐兵河已有國外判斷標(biāo)準(zhǔn)比較相同或相近的標(biāo)準(zhǔn)雙側(cè)卵巢切除術(shù)年齡≥60歲(55歲)10絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)徐兵河年齡子宮情況停經(jīng)時間激素水平其他NCCN<60歲/至少12個月或FSH及雌二醇水平在絕經(jīng)后的范圍未接受化療、三苯氧胺、托瑞米芬治療<60歲//FSH及血漿雌二醇水平達絕經(jīng)后范圍接受化療、三苯氧胺、托瑞米芬治療ATAC45-59歲完整至少停經(jīng)12個月//45-59歲已切除停經(jīng)少于12個月FSH及血漿雌二醇水平達絕經(jīng)后范圍/MA-17<50歲///在化療或三苯氧胺治療期間停經(jīng)///LH或FSH水平達絕經(jīng)后范圍/IES031≥50歲/停經(jīng)至少兩年////在疾病診斷時已停經(jīng)至少一年//已有國外判斷標(biāo)準(zhǔn)比較:不同點11絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)徐兵河無論是否接受激素替代治療(HRT)或子宮切除任何年齡接受雙側(cè)卵巢切除任何年齡放療至去勢且停經(jīng)≥3個月輔助化療初始尚未停經(jīng)，≥CMF×6或≥AC×4后，且年齡≥45歲，F(xiàn)SH/LH/E2達絕經(jīng)后水平無HRT子宮切除后年齡<55歲且FSH/LH/E2在化療前達絕經(jīng)水平子宮切除術(shù)后且年齡≥55歲無HRT和子宮切除停經(jīng)>1年且年齡<50歲停經(jīng)>6個月且年齡≥50歲有HRT（無論是否子宮切除）停止HRT>1月且年齡<55歲且FSH/LH/E2在化療前達絕經(jīng)水平停止HRT>1月且年齡≥55歲NEnglJMed2005;353:2747-2757.最復(fù)雜的判斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床操作較困難BIG1-98絕經(jīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)12絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)徐兵河判斷絕經(jīng)的意義絕經(jīng)的判斷標(biāo)準(zhǔn)絕經(jīng)后乳腺癌的內(nèi)分泌治療的用藥選擇目錄13絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)徐兵河閉經(jīng)時間年齡FSHE2年齡治療后閉經(jīng)時間E2、FSH水平是最主要的判斷月經(jīng)狀態(tài)的指標(biāo)。絕經(jīng)判斷相關(guān)指標(biāo)14絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)徐兵河絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)雙側(cè)卵巢切除術(shù)后年齡≥60歲年齡<60歲，且FSH與雌二醇水平在絕經(jīng)后范圍內(nèi)正在接受LH-RH激動劑或拮抗劑治療的患者無法判定是否絕經(jīng)正在接受輔助化療的絕經(jīng)前女性，停經(jīng)不能作為判斷絕經(jīng)的依據(jù)因為盡管患者在化療后會停止排卵或無月經(jīng)，但卵巢功能仍可能正?；蛴谢謴?fù)可能。對于化療引起無月經(jīng)的女性，如果考慮以芳香化酶抑制劑作為內(nèi)分泌治療，則需要進行卵巢切除或連續(xù)多次監(jiān)測FSH和/或雌二醇水平以確?；颊咛幱诮^經(jīng)后狀態(tài)NCCN乳腺癌臨床實踐指南(中國版)2009年第一版15絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)徐兵河絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)制定的難點年齡如何界定？年輕患者即使激素水平達絕經(jīng)后范圍也可能月經(jīng)來潮停經(jīng)時間如何界定？藥物所致停經(jīng)，即使停經(jīng)時間達2年也可能恢復(fù)月經(jīng)激素水平如何界定？即使患者停經(jīng)多年或已達絕經(jīng)，其激素檢測也可能未達絕經(jīng)后水平16絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)徐兵河入組情況：45例化療后閉經(jīng)的早期乳腺癌患者中位年齡47(39～52)歲

SmithIEetal.JClinOncol.2006Jun1;24(16):2444-7.內(nèi)分泌治療情況例數(shù)AI16例他莫昔芬2-3年→AI20例他莫昔芬5年→AI9例內(nèi)分泌治療與卵巢功能的研究17絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)徐兵河結(jié)果：12例患者恢復(fù)卵巢功能(27％)月經(jīng)恢復(fù)前AIs應(yīng)用的中位時間為6個月(3～18)個月卵巢功能恢復(fù)中位年齡44

(40-50)歲中位停經(jīng)時長達12個月(4-59個月)1例月經(jīng)未來潮但雌激素水平達到1500pmol/lSmithIEetal.JClinOncol.2006Jun1;24(16):2444-7.結(jié)論：40-50歲患者判斷化療誘導(dǎo)絕經(jīng)需綜合多因素考慮內(nèi)分泌治療與卵巢功能的研究18絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)徐兵河我國患者的發(fā)病情況與西方有所不同：停經(jīng)年齡乳腺癌發(fā)病年齡激素水平國外標(biāo)準(zhǔn)用于國內(nèi)患者，誤差較大，影響內(nèi)分泌治療用藥選擇既往之絕經(jīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)的不足國外標(biāo)準(zhǔn)19絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)徐兵河共識適用對象乳腺癌患者在手術(shù)治療時或藥物治療前并未達到停經(jīng)的狀態(tài)，在接受化療和/或內(nèi)分泌治療后或過程中月經(jīng)不再來潮者。未接受化療或內(nèi)分泌治療，沒有因藥物誘導(dǎo)停經(jīng)，自然形成閉經(jīng)者可根據(jù)NCCN標(biāo)準(zhǔn)判斷月經(jīng)狀態(tài)。接受LH-RH激動劑或拮抗劑者，無法判斷月經(jīng)狀態(tài)，不在適用范圍內(nèi)。20絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)徐兵河共識關(guān)于絕經(jīng)的判斷標(biāo)準(zhǔn)子宮完整子宮不完整或子宮切除≥50歲閉經(jīng)>12個月E2、FSH水平至少連續(xù)三次均達到絕經(jīng)后水平45-50歲閉經(jīng)>24個月E2、FSH水平至少連續(xù)三次均達到絕經(jīng)后水平注：上述標(biāo)準(zhǔn)中年齡可參考患者家族女性平均停經(jīng)年齡作出個例調(diào)整。<45歲卵巢功能恢復(fù)概率較大，原則上不適用本標(biāo)準(zhǔn)≥50歲化療后滿一年期間至少連續(xù)三次E2、FSH水平達到絕經(jīng)后水平45-50歲化療后滿兩年期間至少連續(xù)三次E2、FSH水平達到絕經(jīng)后水平<45歲卵巢功能恢復(fù)概率較大，原則上不適用本標(biāo)準(zhǔn)診斷為絕經(jīng)21絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)徐兵河判斷絕經(jīng)的意義絕經(jīng)的判斷標(biāo)準(zhǔn)絕經(jīng)后乳腺癌的內(nèi)分泌治療的用藥選擇目錄23絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)徐兵河共識推薦AI用法內(nèi)分泌治療絕經(jīng)后絕經(jīng)前SERM治療大于45歲小于45歲一般不建議AI治療AI治療SERM治療FSH、E2水平回復(fù)到絕經(jīng)前水平注：所有在服用AI期間的患者均應(yīng)當(dāng)采取有效的避孕措施。24絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)徐兵河芳香化酶抑制劑（AromataseInhibitor，AI）是治療絕經(jīng)后雌、孕激素受體陽性乳腺癌的重要手段之一絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素主要來源于腎上腺產(chǎn)生的雄激素芳香化酶抑制劑芳香化酶抑制腎上腺皮質(zhì)醛固酮皮質(zhì)類固醇雄烯二酮睪酮雌酮芳香化酶雌二醇抑制25絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)徐兵河甾體非甾體代表藥物依西美坦阿那曲唑,來曲唑作用靶點芳香化酶的底物作用位點芳香化酶的亞鐵血黃素部位作用機制不可逆的共價鍵結(jié)合可逆的離子鍵結(jié)合作用效果芳香化酶永久性滅活芳香化酶暫時性失活甾體類與非甾體類

芳香化酶抑制劑的比較26絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)徐兵河不同芳香化酶抑制劑

對血漿雌激素的中位抑制雌二醇雌酮參考文獻阿那曲唑84.9%81.0%Geisleretal.JCO,2002來曲唑87.8%84.3%Geisleretal.JCO2002依西美坦92.2%94.5%Geisleretal.Clin.CancerRes.1998注：三項研究檢測方法相同，某些患者用藥后血漿雌激素水平低于可檢測下限27絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)徐兵河藥物DFSHRP值OSHRP值A(chǔ)TAC阿那曲唑n=3125他莫昔芬n=31160.86=0.00270.95=0.3468MA17空白對照n=2594來曲唑n=2593近期DFS：0.58遠期DFS：0.60<0.001=0.0020.82=0.3IES031他莫昔芬n=2380依西美坦n=23620.82=0.00090.86=0.04ATACGroup.Lancet2005;365:60–62PaulEGross,etal.BreastCancerResTreat(2007)105:45–53CoombesRC,etal.NEnglJMed.2004Mar11;350(11):1081-92.幾項乳腺癌

內(nèi)分泌治療臨床研究的比較28絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)徐兵河IES031研究目的：初始治療vs轉(zhuǎn)換治療n=4742，以ER+/不明患者為主Ⅲ期多中心RCT研究研究特點：包括絕經(jīng)前及絕經(jīng)后患者JMBliss,etal.IntergroupExemestaneStudy(IES).SABCS2009.Abstract#1229絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)徐兵河研究設(shè)計隨機DFSOSBCFS…診斷開始研究共5年內(nèi)分泌治療他莫昔芬(2~3年)他莫昔芬(2~3年)依西美坦(2~3年)截至2009年6月，中位隨訪達91個月30絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)徐兵河治療結(jié)束他莫昔芬依西美坦絕對差異

5年=3.0%(95%CI:1.3-4.6)HR=0.82(95%CI:0.73-0.92);p=0.0009絕對差異8年=4.4%(95%CI:1.8-7.2)E=530/2294T=622/23050123456789無疾病生存的患者（%）隨機化后(年)102030405060708090100JMBliss,etal.IntergroupExemestaneStudy(IES).SABCS2009.Abstract#12依西美坦顯著延長DFS，降低疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險18%IES031研究結(jié)果：DFS31絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)徐兵河治療結(jié)束0123456789他莫昔芬依西美坦生存患者(%)隨機化后(年)絕對差異

5年=1.4%(95%CI:0.1-2.5)HR=0.86(95%CI:0.75-0.99);p=0.04絕對差異8年=2.4%(95%CI:0.1-4.8)E=352/2294T=405/2305102030405060708090100JMBliss,etal.IntergroupExemestaneStudy(IES).SABCS2009.Abstract#12依西美坦顯著延長OS，降低死亡風(fēng)險14%IES031研究結(jié)果：OS32絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)徐兵河無乳腺癌生存(BCFS)

=DFS–并發(fā)死亡(與乳腺癌復(fù)發(fā)無關(guān)且原因明確的死亡)BCFS并發(fā)死亡BCFS:評價乳腺癌實際治療效果的敏感指標(biāo)BCFS并發(fā)死亡JMBliss,etal.IntergroupExemestaneStudy(IES).SABCS2009.Abstract#12無乳腺癌生存(BCFS)

33絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)徐兵河0123456789治療結(jié)束他莫昔芬依西美坦BCFS(%)隨機化后(年)絕對差異

5年=2.8%(95%CI:1.2-4.3)HR=0.81(95%CI:0.71-0.92);p=0.001絕對差異8年=4.1%(95%CI:1.6-6.7)E=425/2294T=508/2305102030405060708090100JMBliss,etal.IntergroupExemestaneStudy(IES).SABCS2009.Abstract#12依西美坦顯著延長BCFS，乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險降低19%IES031研究結(jié)果:BCFS34絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)徐兵河淋巴結(jié)狀態(tài)N-(n=2382)N+(n=2037)化療No(n=3101)Yes(n=1498)ER狀態(tài)陽性(n=4052)不明(