交互作用課件

因果關聯(lián)研究方法交互作用（Interaction）因果關聯(lián)研究方法交互作用（Interaction）Outline概述交互作用概念、識別、評價意義交互作用分析交互作用度量尺度、統(tǒng)計學模型、評價指標、假設檢驗、分析程序和注意問題基因-環(huán)境交互作用基因-環(huán)境交互作用意義、模式、研究設計與分析其它有關信息Outline概述第一節(jié)概述交互作用課件一、交互作用的概念交互作用課件交互作用概念FactorA:9-3=21-15FactorB:15-3=21-9交互作用概念FactorA:9-3=21-15交互作用概念FactorB-FactorB+FactorA-FactorA+交互作用概念FactorB-FactorB+交互作用概念交互作用概念交互作用概念Smoking:50-5＞10-1Radon:50-10＞5-1交互作用概念Smoking:50-5＞10-1交互作用概念Radon-Radon+Smoking-Smoking+交互作用概念Radon-Radon+交互作用概念某一因素的真實效應（單獨效應）隨著另一因素水平的改變而改變。當兩種或兩種以上暴露因素同時存在時所致的效應不等于它們單個作用相聯(lián)合的效應時，則稱因素之間存在交互作用。交互作用概念某一因素的真實效應（單獨效應）隨著另一因素水平的交互作用概念Onepredictorrelatestotheoutcomedependsontheleveloftheotherpredictor.Theeffectofonevariablediffersdependingonthelevelofanothervariable.TheeffectofXonYdependsonthelevelofathirdvariable.‘Interaction’inepidemiologyisatermreferringtoachangeinthemagnitudeordirectionoftheassociationbetweenexposureanddiseaseofinterestaccordingtothelevelofathirdfactorinepidemiologicalstudies.交互作用概念Onepredictorrelatesto二、交互作用的識別交互作用課件交互作用識別統(tǒng)計表所有可能交叉組合情況下的結局指標

weobserveaninteractionbetweentwofactorswheneverthesimpleeffectsofonechangeasthelevelsoftheotherfactorarechanged.統(tǒng)計圖觀察另一因素各水平下某因素與結局指標關系圖是否平行（additiveinteraction）

Another,probablyeasierwaytorecognizeaninteractionistonoticethatthelinesconnectingthepointsarenotparallel.交互作用識別統(tǒng)計表交互作用識別交互作用識別交互作用識別交互作用識別交互作用識別交互作用識別交互作用識別交互作用識別交互作用識別交互作用識別交互作用識別交互作用識別交互作用識別交互作用識別交互作用識別交互作用識別三、交互作用評價的意義交互作用課件交互作用評價的意義/目的Subgroups：識別對某干預受益最大的人群（亞組）（資源有限情況下）

Toidentifythesubgroupsofindividualsinwhichtheinterventionortreatmentislikelytohavethelargesteffect(resourcestoimplementinterventionsmaybelimited).Covariates：識別最可能施加干預的協(xié)變量以降低主要暴露因素的效應（另一主要暴露因素不容易施加干預的情況下）Tofindothercovariatestobeintervenedupontoeliminatemuchormostoftheeffectoftheprimaryexposureofinterest(itmaynotbepossibletointervenedirectlyontheprimaryexposureofinterest).交互作用評價的意義/目的Subgroups：識別對某干預受益交互作用評價的意義/目的Mechanism：揭示暴露影響疾病發(fā)生的機制

Toprovideinsightintothemechanismsfortheoutcome.Power：提高評價某暴露對結局影響總效應的把握度

Tohelpincreasepowerintestingfortheoveralleffectofanexposureonanoutcome.Model：僅從純統(tǒng)計學角度，包含交互作用項的模型擬合數(shù)據(jù)更好Tofitthedatabetterwhenthemodelincludestheadditionalflexibilityallowedbyaninteractionterm.交互作用評價的意義/目的Mechanism：揭示暴露影響疾病交互作用評價的意義基因-基因交互作用環(huán)境-環(huán)境交互作用基因-環(huán)境交互作用交互作用評價的意義基因-基因交互作用第二節(jié)交互作用分析交互作用課件一、交互作用度量尺度交互作用課件Additiveinteraction考慮吸煙與石棉對肺癌的影響Additivescaleinteraction相加交互作用=0:noadditiveinteraction>0:positiveinteractionorsuper-additiveorsynergism

正交互作用/超相加交互作用/協(xié)同作用<0:negativeinteractionorsub-additiveorantagonism

負交互作用/次相加交互作用/拮抗作用0.0299P00P11P01P10基于率差riskdifferenceAdditiveinteraction考慮吸煙與石棉對肺癌Asbestos-Asbestos+Smoking-Smoking+Asbestos-Asbestos+MultiplicativeinteractionMultiplicativeinteractionMultiplicativeinteractionMultiplicativeinteractionMultiplicativeinteractionMultiplicativescaleinteraction相乘交互作用RR：riskratio/relativerisk=1:nomultiplicativeinteraction>1:positivemultiplicativeinteraction<1:negativemultiplicativeinteraction基于率比riskratioMultiplicativeinteractionMultMultiplicativeinteraction考慮吸煙與石棉對肺癌的影響<1:negativemultiplicativeinteractionP00P11P01P100.78Multiplicativeinteraction考慮吸煙Multiplicativeinteraction病例-對照研究采用OR(oddsratio)=1:nomultiplicativeinteraction>1:positivemultiplicativeinteraction<1:negativemultiplicativeinteractionMultiplicativeinteraction病例-對MultiplicativeinteractionMultiplicativescaleinteractionRR：riskratio/relativeriskOR：oddsratio>1:positivemultiplicativeinteraction<1:negativemultiplicativeinteractionMultiplicativeinteractionMultMultiplicativeinteraction考慮吸煙與石棉對肺癌的影響RR：riskratioOR：oddsratio<1:negativemultiplicativeinteractionP00P11P01P100.780.80Multiplicativeinteraction考慮吸煙Additiveormultiplicative正/負交互作用依賴于尺度scaledependentNoadditiveinteractionbutnegativemultiplicativeinteractionAdditiveinteraction=0Multiplicativeinteraction=0.57<1Additiveormultiplicative正/負交AdditiveormultiplicativePositiveadditiveinteractionbutnomultiplicativeinteractionAdditiveinteraction=0.03>0Multiplicativeinteraction=1AdditiveormultiplicativePosiAdditiveormultiplicativeGreenland等（2008）研究表明：若兩個暴露因素均有結局效應，則不存在相加交互作用即存在相乘交互作用；反之，不存在相乘交互作用即存在相加交互作用。即若兩個暴露因素均對結局有效應，則一定存在某種尺度的交互作用。

MultiplicativeinteractionAdditiveinteractionPositivePositiveNoPositiveNegativePositive/Negative/NoAdditiveormultiplicativeGreeAdditiveormultiplicative評價相加交互作用有特殊的公共衛(wèi)生意義假定表中概率為治愈率，E為某藥物，G為某基因型。藥物E在率差尺度上的效應分別為0.03（G=0）和0.06（G=1）。則其他條件相同情況下，給100人(G=1)該藥物治療將平均多治愈3人。相加交互作用(結果為0.03)支持該結論，但相乘交互作用(結果為1)不支持。Additiveormultiplicative評價相加二、交互作用統(tǒng)計學模型交互作用課件交互作用統(tǒng)計學模型多重線性回歸模型可以證明回歸系數(shù)即基于率差計算的相加交互作用

稱為相加尺度的統(tǒng)計交互作用交互作用統(tǒng)計學模型多重線性回歸模型交互作用統(tǒng)計學模型相加模型一般線性回歸模型的回歸系數(shù)直接反映因變量的變化，是相加模型。乘積項反映因素間是否有相加交互作用。乘積項回歸系數(shù)為0，無相加交互作用。乘積項回歸系數(shù)不為0，有相加交互作用。

不飲酒飲酒不吸煙α0α0+α2吸煙α0+α1α0+α1+α2+(α3)交互作用統(tǒng)計學模型相加模型

不飲酒飲酒不吸煙α0α0+α2吸交互作用統(tǒng)計學模型對數(shù)線性回歸模型即基于風險比RR的相乘交互作用交互作用統(tǒng)計學模型對數(shù)線性回歸模型交互作用統(tǒng)計學模型Logistic回歸模型即基于優(yōu)勢比OR的相乘交互作用，適用于隊列研究和病例對照研究?？稍u價暴露因素的主效應和暴露因素之間的基于OR的相乘交互作用。交互作用統(tǒng)計學模型Logistic回歸模型交互作用統(tǒng)計學模型相乘模型Logistic回歸和Cox回歸的回歸系數(shù)反映OR或RR的變化，屬相乘模型。乘積項反映因素間是否有相乘交互作用。

不飲酒飲酒不吸煙1OR01吸煙OR10OR11=OR01OR10(expγ3)交互作用統(tǒng)計學模型相乘模型

不飲酒飲酒不吸煙1OR01吸煙O交互作用統(tǒng)計學模型三種模型中l(wèi)ogistic回歸模型最常用可在回歸模型中引入調整變量暴露因素為保護因素時，建議變量賦值時以高風險的一類作為暴露，以避免解釋上的混亂。如體育鍛煉：不參加=1；參加=0.交互作用統(tǒng)計學模型三種模型中l(wèi)ogistic回歸模型最常用交互作用課件交互作用課件交互作用課件交互作用課件交互作用課件交互作用課件交互作用課件交互作用統(tǒng)計學模型其他模型廣義相對危險度模型（generalizedrelativeriskmodel）線性比數(shù)比模型（linearoddsratiomodel）所有模型均可加入需調整（或校正）的其他因素。很多傳統(tǒng)的檢驗方法都可以用交互作用分析替代。如協(xié)方差分析中的平行性檢驗、MantelHaenszel分層分析中的層間齊性Breslow-Day檢驗等。交互作用統(tǒng)計學模型其他模型三、交互作用評價指標交互作用課件超額相對危險度超額相對危險度RERI：relativeexcessriskduetointeraction，反映歸因交互作用引起的相對危險度。ICR:interactioncontrastratio>0:positiveinteractionorsuper-additive<0:negativeinteractionorsub-additive超額相對危險度協(xié)同作用指數(shù)協(xié)同作用指數(shù)Synergyindex，S反映的是兩因素同時存在的效應與兩因素獨立效應和的比值。若S的分母為正值，即暴露為危險因素S>1相當于RERI>0，即positiveinteractionS<1相當于RERI<0，即negativeinteraction若S的分母為負值，即暴露為保護因素時，需反向賦值。協(xié)同作用指數(shù)協(xié)同作用指數(shù)Synergyindex，S歸因比歸因比Attributableproportionduetointeraction，AP反映在兩因素同時存在時，它們的總效應中，歸因于交互效應的部分所占的比例。歸因比歸因比Attributableproportion交互作用評價指標實例：Figueiredo等（2004）病例對照研究Positiveadditiveinteraction交互作用評價指標實例：Figueiredo等（2004）病例交互作用評價指標注：三個度量中的RR（riskratio）可換成OR(對10%以下的罕見結局，若對照來自整個潛在總體而不僅僅是非病例則不需此假定)。交互作用指標需報告點估計和區(qū)間估計采用Andersson等編制的Excel表計算超額相對危險度（RERI）、歸因比（AP）和協(xié)同作用指數(shù)（S）等相加交互作用指標，并估計置信區(qū)間。http://www.epinet.se/Epidemiologicaltools.htmExcel程序驗證上表：三個回歸系數(shù)分別為：Ln1.12=0.11333;Ln1.21=0.19062;Ln2.09=0.73716交互作用評價指標注：三個度量中的RR（riskratio）Attributingeffect分解暴露因素的單獨效應和交互作用基于riskdifference歸因百分比EffectduetoGaloneEffectduetoEaloneEffectduetointeractionAttributingeffect分解暴露因素的單獨效應和Attributingeffect基于riskratio歸因百分比EffectduetoGaloneEffectduetoEaloneEffectduetointeractionAttributingeffect基于riskratioAttributingeffectLogistic模型AttributingeffectLogistic模型四、交互作用檢驗交互作用課件交互作用檢驗Wald檢驗（Waldtest）對交互作用項（回歸模型中的乘積項）回歸系數(shù)的檢驗。乘積項回歸系數(shù)為0即無交互作用，否則有交互作用。似然比檢驗（Likelihoodratiotest）比較兩個回歸模型，一個有交互作用項，另一個沒有交互作用項，如無差異即無交互作用，否則有交互作用。交互作用檢驗Wald檢驗（Waldtest）似然比檢驗暴露因素G和E均為分類變量列出暴露因素G和E的各水平組合（聯(lián)合亞組），如因素G分2組，因素E分2組，聯(lián)合亞組有4組。運行兩種回歸模型：

A和

B模型A不考慮因素G和E的聯(lián)合，分別產生指示變量放入模型中。如因素G分2組，把一組作為參照，放入1個指示變量于模型中；因素E分2組，一組為參照，放入一個指示變量于模型中，共2個指示變量。模型B按聯(lián)合亞組生成指示變量，放入模型中（如有4個聯(lián)合亞組，把一組作為參照組，放入3個指示變量于模型中）；采用似然比檢驗比較模型A與模型B，報告P值，即交互作用的P值。SAS程序似然比檢驗暴露因素G和E均為分類變量實例為了探討冠心病發(fā)生的有關危險因素，對26例冠心病患者和28例對照進行病例對照研究，各因素的賦值分別為：X1年齡（歲）：<45=1;45-=2;55-=3;≥65=4X2高血壓史：無=0；有=1X3高血壓家族史：無=0；有=1X4吸煙：無=0；有=1X5高血脂史：無=0；有=1X6動物脂肪攝入：低=0；高=1X7體重指數(shù)（BMI）：<24=1;24-=2;≥26=3X8A型性格:無=0；有=1Y冠心病：無（對照）=0；有（病例）=1實例為了探討冠心病發(fā)生的有關危險因素，對26例冠心病實例數(shù)據(jù)序號X1X2X3X4X5X6X7X8Y13101001102201100100…5321010011154311010311實例數(shù)據(jù)實例變量篩選：逐步法，引入α=0.10，剔除α=0.15.篩選結果變量bSE(b)Waldχ2POROR95%CI常數(shù)-4.7051.5439.300.0023X10.9240.4773.760.05252.52(1)X51.4960.7444.040.04434.46(1.04,19.18)X63.1361.2496.300.012123.00(1.99,265.95)X81.9470.8475.290.02157.01(1.33,36.83)實例變量篩選：逐步法，引入α=0.10，剔除α=0.15.實例考察X5（高血脂史）和X8（A型性格）是否存在交互作用？實例考察X5（高血脂史）和X8（A型性格）是否存在交互作用Wald檢驗Wald檢驗似然比檢驗包含X5和X8的模型包含X5和X8四種組合啞變量的模型似然比檢驗包含X5和X8的模型似然比檢驗似然比檢驗似然比檢驗暴露因素G為連續(xù)性變量，E為分類變量運行兩種回歸模型：

A和

B。模型A只有一個變量G。模型B按因素E的每個水平產生因素G指示變量。如因素E為SMK分2組（吸煙與不吸煙），因素G為BMI（體重指數(shù)），產生2個BMI（BMI1與BMI2）：當SMK=0（不吸煙）時，BMI1=BMI，

BMI2=0；

當SMK=1(吸煙)時，BMI2=BMI，

BMI1=0。

把BMI1與BMI2同時放入模型中。采用似然比檢驗比較模型A與模型B，報告P值，即交互作用的P值。SAS程序似然比檢驗暴露因素G為連續(xù)性變量，E為分類變量分析哪些因素間交互作用Adhoc：根據(jù)研究經驗、已有知識等事先計劃好要分析Posthoc：多個因素間可能有潛在交互作用，這時需注意多重檢驗（multipletesting）的問題，可采用Bonferroni校正或高維交互作用分析方法。分析哪些因素間交互作用Adhoc：根據(jù)研究經驗、已有知識等注意：發(fā)現(xiàn)交互作用的統(tǒng)計學檢驗功效比主效應低5倍。Thestatisticalpowertotestthesignificantinteractionis5-timeslowerthattotestmaineffect.檢驗水準可設定為0.10或更高，以免漏掉任何重要的交互作用。注意：發(fā)現(xiàn)交互作用的統(tǒng)計學檢驗功效比主效應低5倍。Thes分析程序SASprogramSPSSSTATAPower3.0分析程序SASprogram實例InteractionbetweenTobaccoandAlcoholUseandtheRiskofHeadandNeckCancer:PooledAnalysisintheInternationalHeadandNeckCancerEpidemiologyConsortium.CancerEpidemiolBiomarkersPrev2009,18:541-550.實例InteractionbetweenTobacco五、注意問題交互作用課件1.生物學/公共衛(wèi)生交互作用Biologicalorfunctionalinteraction兩個暴露因素生物學上或功能上相互作用產生結局Statisticalinteractionisdifferentfrombiologicalorfunctionalinteraction.生物學或公共衛(wèi)生交互作用更強調因素對疾病發(fā)生的作用機制、用于指導疾病預防控制和干預措施的制定。1.生物學/公共衛(wèi)生交互作用Biologicalorf生物學/公共衛(wèi)生交互作用陳躍在研究被動吸煙對兒童呼吸系統(tǒng)疾病住院率的影響時發(fā)現(xiàn)，被動吸煙的作用在低體重兒中明顯增大了。生物學意義：低體重兒對疾病的抵抗力較低，更容易患呼吸系統(tǒng)疾病或更易患嚴重的疾病導致住院。公共衛(wèi)生意義：對被動吸煙的公共衛(wèi)生干預措施重點應該針對低體重兒童。個體決策（individualdecision-making）生物學/公共衛(wèi)生交互作用陳躍在研究被動吸煙對兒童呼吸系統(tǒng)疾病生物學交互作用的例子苯丙酮尿癥（PKU）：一種常見的氨基酸代謝病，是由于苯丙氨酸（PA）代謝途徑中的酶缺陷，使得苯丙氨酸不能轉變成為酪氨酸，導致苯丙氨酸及其酮酸蓄積，并從尿中大量排出。(苯丙氨酸羥化酶基因突變+飲食)HPV感染和宮頸癌：HPV感染+其它因素肺氣腫：α1抗胰蛋白酶基因缺乏+吸煙生物學交互作用的例子苯丙酮尿癥（PKU）：一種常見的氨基酸代2.效應修飾與調節(jié)作用效應修飾effectmodification調節(jié)作用moderation概念：外部因子改變了研究因素與疾病的關聯(lián)強度Themeasureofassociation(e.g.,theoddsratio,prevalenceratio)betweenanexposureandanoutcomeisdifferentdependingonthevalueofathirdvariable.效應修飾因子：effectmodifier調節(jié)因子：moderator2.效應修飾與調節(jié)作用效應修飾effectmodifi效應修飾與調節(jié)作用效應修飾、調節(jié)作用與交互作用在某種意義上（從數(shù)據(jù)分析的角度）是同義詞。交互作用關注的是兩個暴露因素對疾病的聯(lián)合作用。效應修飾和調節(jié)作用強調的是研究某暴露因素對疾病的作用時，受到效應修飾因子或調節(jié)因子的影響。Heterogeneityofeffect效應修飾與調節(jié)作用效應修飾、調節(jié)作用與交互作用在某種意義上（效應修飾AdditiveeffectmodificationMultiplicativeeffectmodification效應修飾Additiveeffectmodificati效應修飾Additiveeffectmodification：YesMultiplicativeeffectmodification：No效應修飾效應修飾Additiveeffectmodification：NoMultiplicativeeffectmodification：Yes效應修飾3.效應修飾與混雜TheassociationbetweenX(exposure)andY(outcome)isdistortedbythepresenceofanothervariableC(confounder).StudyAfoundanassociationbetweencigarsmokingandbaldness.Thestudywasconfoundedbyage.3.效應修飾與混雜Theassociationbetw效應修飾與混雜相同點：都關心第三個因素如何影響暴露因素和疾病間的聯(lián)系都可導致暴露因素和疾病間聯(lián)系的大小或方向發(fā)生改變效應修飾與混雜相同點：效應修飾與混雜效應修飾混雜與研究設計無關，是研究中的一種客觀現(xiàn)象。有關，取決于研究設計。產生機理因子間相互作用所致混雜因子在比較組間分布不均衡所致與研究的真實性無關，應加以準確而詳盡的描述，是研究者希望報告的。歪曲真實性，應極力避免，否則將導致研究結果的偏差。研究意義發(fā)現(xiàn)效應修飾對構建病因假說具有實際價值。控制混雜偏倚可提高研究結果的內部真實性。效應修飾與混雜效應修飾混雜與研究設計無關，是研究中的一種客觀注意：Afactorcanbeaconfounderoreffectmodifier,both,orneither.Ifafactorisbothaconfounderandaneffectmodifier,theneedforexploringthenatureoftheeffectmodificationwouldsupersedetheneedforcontrollingconfoundingfactors.ZhengT,BoffettaP,BoyleP.Epidemiologyandbiostatistics.IPRI,2011.注意：4.樣本含量與功效Excel程序（VanderWeele,2012)QUANTO（developedbyGauderman,UniversityofSouthernCalifornia）/softwareThisprogramcomputessamplesizeorpowerforassociationstudiesofgenes,gene-environmentinteraction,orgene-geneinteraction.Availablestudydesignsincludethematchedcase-control,case-sibling,case-parent,andcase-onlydesigns.4.樣本含量與功效Excel程序（VanderWeele,樣本含量與功效Excel程序:以病例-對照研究為例假定兩個暴露因素G和E在對照組的比例均為50%且兩暴露獨立分布，病例:對照=1:1，雙側檢驗水準0.05，power0.80，兩因素的OR為1.1和1.2，相乘交互作用參數(shù)為1.5，需要病例和對照各2117例。樣本含量與功效Excel程序:以病例-對照研究為例交互作用課件交互作用課件樣本含量與功效檢測交互作用比只檢測主效應需要更多的樣本含量當滿足因素獨立性假定時，病例-病例研究的相乘交互作用估計功效更高（Yangetal1997）。若兩個暴露因素均為危險因素，而且二者存在正交互作用，則檢測相加交互作用比相乘交互作用功效更高（VanderWeele2012）。樣本含量與功效檢測交互作用比只檢測主效應需要更多的樣本含量5.高階交互作用一階交互作用two-wayinteraction指兩個變量間的交互作用(A×B)二階交互作用three-wayinteraction指三個變量間的交互作用(A×B×C)，即兩個變量的交互作用依賴于第三個變量的水平。

Thereisathree-wayinteractionwheneveratwo-wayinteractiondiffersdependingonthelevelofathirdvariable.5.高階交互作用一階交互作用two-wayinterac高階交互作用Nothree-wayinteraction-thetwo-wayinteractionsarethesame高階交互作用Nothree-wayinteraction高階交互作用Three-wayinteraction-twodifferenttwo-wayinteractions高階交互作用Three-wayinteraction-高階交互作用Three-wayinteraction-atwo-wayinteractionontheleft,andnotwo-wayinteractionontheright高階交互作用Three-wayinteraction-高階交互作用高階交互作用交互作用課件交互作用課件高階交互作用三階交互作用(four-wayinteractions)指三個變量間交互作用依賴于第四個變量的水平。三階或更高階交互作用通常由于非常難解釋而較少使用。Halfordetal(2005)建議三階交互作用對即使是有經驗的研究人員是上限，很難對四階（即五個變量間）交互作用做出正確解釋。高階交互作用三階交互作用(four-wayinteract6.高維交互作用“階”低階：Two-wayinteraction高階：Three-way,four-wayinteraction,…高維考慮的交互作用項個數(shù)較多A×B,A×C,A×D,B×C,B×D,C×D,...6.高維交互作用“階”交互作用課件交互作用課件7.Crossoverinteraction7.Crossoverinteractionnon-crossoverinteraction左圖顯示有交互作用右圖顯示幾乎沒有交互作用（因變量是左圖的平方）non-crossoverinteractionnon-crossover/crossoverinteraction如果存在非cross-over交互作用，則通過一定的變量變換可能使交互作用消失。換句話說，當解釋一個非cross-over交互作用時必須非常小心，因為很可能是由于因變量的某種測量尺度導致的偶然交互作用。但是如果是cross-over交互作用，該現(xiàn)象不會發(fā)生。換句話說，cross-over交互作用表明兩個因素確實存在交互作用，不管因變量的尺度如何。non-crossover/crossoverintera第三節(jié)基因-環(huán)境交互作用交互作用課件交互作用課件一、基因-環(huán)境交互作用意義交互作用課件基因-環(huán)境交互作用Theprecise,statisticaldefinitionofgene–environmentinteractionis“adifferenteffectofanenvironmentalexposureondiseaseriskinpersonswithdifferentgenotypes”or“adifferenteffectofagenotypeondiseaseriskinpersonswithdifferentenvironmentalexposures.”(OttmanR.Gene–environmentinteraction.Definitionsandstudydesigns.PrevMed1996;25:764)基因-環(huán)境交互作用Theprecise,statisti基因-環(huán)境交互作用有證據(jù)表明,很多復雜疾病(如:糖尿病、心血管疾病、肥胖、高血壓、腫瘤等)實際是多基因與環(huán)境交互作用的共同結果,因此如何正確分析和評價基因和環(huán)境的交互作用在復雜疾病病因學中的作用就顯得至關重要?；蚺c環(huán)境交互作用/互作(gene-environmentinteraction)在疾病的病因學研究中顯示出越來越矚目的公共衛(wèi)生學價值(如篩查或干預)?；?環(huán)境交互作用有證據(jù)表明,很多復雜疾病(如:糖尿病、例子日曬對淺色皮膚人種比深色皮膚人種更容易致皮膚癌苯丙酮尿癥（PKU）：苯丙氨酸羥化酶基因突變+飲食肺氣腫：α1抗胰蛋白酶基因缺乏+吸煙例子日曬對淺色皮膚人種比深色皮膚人種更容易致皮膚癌遺傳-環(huán)境交互作用研究的意義HunterDJ.Gene–environmentinteractionsinhumandiseases.NatRevGenet.2005,6(4):287-98.通過解釋聯(lián)合效應，更好地估計遺傳和環(huán)境危險因素的人群歸因危險。

Obtainabetterestimateofthepopulation-attributableriskforgeneticandenvironmentalriskfactorsbyaccountingfortheirjointinteractions.通過檢測環(huán)境因素的遺傳易感性，強化環(huán)境因素與疾病的關聯(lián)。

Strengthentheassociationsbetweenenvironmentalfactorsanddiseasesbyexaminingthesefactorsingeneticallysusceptibleindividuals.遺傳-環(huán)境交互作用研究的意義HunterDJ.Gene–利用易感性基因信息，關注與疾病發(fā)生最密切的生物學通路和與生物學通路最密切的環(huán)境因素，將有助于解析人類疾病發(fā)生機制。Helptodissectdiseasemechanismsinhumansbyusinginformationonsusceptibility(andresistance)genestofocusonthebiologicalpathwaysthataremostrelevanttothatdisease,andtheenvironmentalfactorsthataremostrelevanttothepathways.決定人類暴露的復雜成分混合物（如飲食和空氣污染）中哪些特定的成分可致病。

Determinewhichspecificcompoundsinthecomplexmixturesofcompoundsthathumansareexposedto(suchasdietorairpollution)causedisease.利用易感性基因信息，關注與疾病發(fā)生最密切的生物學通路和與生物利用生物學通路的信息，設計新的預防和治療策略。

Usetheinformationonbiologicalpathwaystodesignnewpreventiveandtherapeuticstrategies.基于個體攜帶易感性或抗性等位基因，提出個體化的預防或治療建議。

Offertailoredpreventiveadvicethatisbasedontheknowledgethatanindividualcarriessusceptibilityorresistancealleles.利用生物學通路的信息，設計新的預防和治療策略。遺傳-環(huán)境交互作用研究的意義遺傳-環(huán)境交互作用研究的意義遺傳-環(huán)境交互作用研究的意義決定人類暴露的復雜成分混合物（如飲食和空氣污染）中哪些特定的成分可致病。動物實驗表明蛋白質高溫烹調引起的多環(huán)胺類是致癌物，燒烤和煎炸肉類多見，增加結直腸癌風險。但未闡明紅肉中的哪種化學成分如脂肪酸、血紅素鐵、蛋白質會致癌。有研究表明，攜帶‘rapid’NAT2(N-acetyltransferase2)等位基因與結直腸癌發(fā)生有關。多環(huán)胺類由NAT2代謝，即多環(huán)胺類是紅肉中的致癌物。遺傳-環(huán)境交互作用研究的意義決定人類暴露的復雜成分混合物（如設計新的預防和治療策略設計新的預防和治療策略設計新的預防和治療策略設計新的預防和治療策略設計新的預防和治療策略傳染病中的應用例子HIVcoreceptorchemokine(C–Cmotif)receptor5(CCR5)基因32堿基缺失可阻斷該基因純合子人群HIV感染和減緩該基因雜合子人群疾病進展?？苫诖搜芯拷Y果進行基因治療設計新的預防和治療策略傳染病中的應用例子數(shù)據(jù)來源基因信息家族史表型（如膚色）DNA測序環(huán)境信息流行病學調查：問卷、測量生物標志物檢測需要多學科合作數(shù)據(jù)來源基因信息二、基因-環(huán)境交互作用模式交互作用課件交互作用課件交互作用課件交互作用課件交互作用課件交互作用課件交互作用課件交互作用課件交互作用課件交互作用課件交互作用課件交互作用課件交互作用課件交互作用課件三、研究設計與分析交互作用課件面臨的挑戰(zhàn)統(tǒng)計學挑戰(zhàn)：高維多重檢驗流行病學挑戰(zhàn)：結果的重現(xiàn)性專業(yè)挑戰(zhàn)：找到基因和環(huán)境的同一個生物學通路找到改變基因功能或基因調控的基因突變課題組研究興趣的差異面臨的挑戰(zhàn)統(tǒng)計學挑戰(zhàn)：研究設計Family-basedstudiesCase-parentalcontrolstudyCase-siblingcontrolstudyPopulation-basedstudiesAssociationstudiesinunrelatedindividualsAssociationstudies:retrospectivedesignAssociationstudies:prospectivedesignAssociationstudies:case-onlydesignsPartialcase-controlstudy研究設計Family-basedstudies交互作用課件交互作用課件交互作用課件交互作用課件樣本含量Alongstandingruleofthumb：檢測兩變量相乘聯(lián)合效應所需樣本含量是檢測一個變量主效應的4倍。需要的參數(shù)：檢驗水準，檢驗功效，環(huán)境因素、基因和交互作用的OR，人群中環(huán)境因素和基因暴露頻率，病例和對照的比例。樣本含量需要相對大，否則會造成假陰性錯誤（II型錯誤），即檢驗功效降低，除非很強的交互作用。需要多學科合作需要大型隊列研究需要合并數(shù)據(jù)，特別是單體型TagSNP數(shù)據(jù)樣本含量Alongstandingruleofthu樣本含量樣分析方法傳統(tǒng)logistic回歸懲罰logistic回歸

Penalizedlogisticregression,PLR多因子降維

Multifactordimensionalityreduction，MDRGeneralizedmultifactordimensionalityreduction，GMDR在分析各因素、各水平間交互作用時并不考慮主效應，是一種非參數(shù)法。軟件下載：http:///projects/mdr/分析方法傳統(tǒng)logistic回歸MDRMDRGMDRFrom胡曉琴胰島素抵抗相關基因多態(tài)性與結直腸癌易感性的關系GMDRFrom胡曉琴胰島素抵抗相關基因多態(tài)性與結直腸癌GMDRFrom胡曉琴胰島素抵抗相關基因多態(tài)性與結直腸癌易感性的關系GMDRFrom胡曉琴胰島素抵抗相關基因多態(tài)性與結直腸癌分析方法分類與回歸樹法

ClassificationandRegressionTree,CART隨機森林法

Randomforest神經網絡模型

Neuralnetworks機器學習

Machinelearning貝葉斯模型

Bayesianmodel分析方法分類與回歸樹法CARTFrom胡曉琴胰島素抵抗相關基因多態(tài)性與結直腸癌易感性的關系CARTFrom胡曉琴胰島素抵抗相關基因多態(tài)性與結直腸癌分析程序Power3.0GxEscan-DetectGxEinteractionsinagenome-wideassociationstudyGxGscan-DetectGxGinteractionsinagenome-wideassociationstudyPriorityPruner-asoftwareprogramwhichcanprunealistofSNPsthatareinhighlinkagedisequilibrium(LD)withotherSNPsinthelist,whilepreferentiallykeeping/selectingSNPsofhigherpriority(e.g.,themostsignificantSNPsinagenome-wideassociationstudy).分析程序Power3.0課題申請與學位論文交互作用課件NSFC2014-22項NSFC2014-22項NSFC2014-22項NSFC2014-22項NSFC2014-22項NSFC2014-22項NSFC2013-25項NSFC2013-25項NSFC2013-25項NSFC2013-25項NSFC2013-25項C060701:生命科學部-遺傳學與生物信息學-生物信息學-生物數(shù)據(jù)分析NSFC2013-25項C060701:生命科學部-遺傳學NSFC重大項目“環(huán)境與遺傳因素及其交互作用對慢性非傳染性疾病影響的隊列研究”醫(yī)學科學部重大項目指南（2013）資助期限

5年

（2014年1月至2018年12月）資助經費

1800萬元NSFC重大項目“環(huán)境與遺傳因素及其交互作用對慢性非傳染性疾NSFC重大項目慢性非傳染性疾病（以下簡稱慢性?。┮呀洺蔀槲覈钪饕墓残l(wèi)生問題，對慢性病病因及其預防對策的研究是國家的重大需求。多年來的研究表明：人類主要慢性病的發(fā)生受個體行為和環(huán)境因素等外因與遺傳內因交互作用的影響。國民生活環(huán)境和飲食行為方式發(fā)生的深刻變化，對疾病的發(fā)生、發(fā)展和疾病譜的改變產生了顯著的影響。NSFC重大項目慢性非傳染性疾?。ㄒ韵潞喎Q慢性病）已經成為我NSFC重大項目基因組學和表觀遺傳學等系統(tǒng)生物學技術的飛速發(fā)展，又極大地推動了遺傳和表觀遺傳等生物標志物在人群水平的廣泛應用，使基于自然人群隊列的慢性病環(huán)境與遺傳因素及其交互作用的研究成為可能。隊列研究是疾病病因研究和防治措施評價的重要流行病學方法和循證醫(yī)學科學證據(jù)重要來源之一。該研究設計能夠更有效控制各類偏倚、科學評價環(huán)境和遺傳因素的人群效應、探討暴露與效應的因果關系。因此本項目將基于國內已建立的大樣本前瞻性自然隊列人群，進行慢性病環(huán)境和遺傳因素及其交互作用的研究，為慢性病的預防提供研究基礎。NSFC重大項目基因組學和表觀遺傳學等系統(tǒng)生物學技術的飛速發(fā)NSFC重大項目一、科學目標在已建立的大樣本自然人群隊列研究的基礎上，圍繞“環(huán)境與遺傳因素在慢性病發(fā)生發(fā)展過程中的交互作用”這一主題開展研究。發(fā)現(xiàn)和探討我國常見慢性病的主要危險因素，揭示我國人群慢性病疾病譜的長期變化規(guī)律和特征；篩選和驗證我國人群主要慢性病相關易感基因；探討表觀遺傳學特征與主要慢性病之間的關聯(lián)及其長期動態(tài)變化趨勢；明確與慢性病發(fā)病有關的環(huán)境因素與遺傳因素及表觀遺傳標志之間的相互作用。在此基礎上構建慢性病風險預測模型并在大樣本隊列人群中進行評價。提高對主要慢性病高危人群的鑒別能力，實現(xiàn)群體預防和個體預防相結合的目標。NSFC重大項目一、科學目標NSFC重大項目二、研究內容本項目要求在同一個已建立的大樣本自然人群隊列基礎上，針對1-2個主要慢性病，分別設置以下四個課題：（一）我國主要慢性病流行特征及其主要危險因素隊列研究。（二）我國人群主要慢性病相關易感基因的篩選和驗證研究。（三）基于隊列人群的我國主要慢性病表觀遺傳學研究。（四）環(huán)境與遺傳及其交互作用對慢性病發(fā)病的影響及風險預測研究。本項