酶抑制劑共識月日培訓(xùn)課件

酶抑制劑共識月日革蘭陰性菌分離率70%CHINET2005-20162酶抑制劑共識月日腸桿菌科細(xì)菌耐藥現(xiàn)狀2016CHINET3酶抑制劑共識月日非發(fā)酵菌耐藥現(xiàn)狀2016CHINET4酶抑制劑共識月日β-內(nèi)酰胺酶是最重要的耐藥機(jī)制NEnglJMed.2008;358:1271-81.CurrentOpinioninMicrobiology.2010,13:558-645酶抑制劑共識月日1944年首次報導(dǎo)葡萄球菌可產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，而現(xiàn)知超過90%金葡菌株可產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶1965年首次從革蘭陰性菌中分離鑒定TEM-11970年發(fā)現(xiàn)TEM-1和TEM-2可通過質(zhì)粒介導(dǎo)擴(kuò)散至腸桿菌和假單胞菌屬此后β-內(nèi)酰胺酶的種類和數(shù)量不斷增加β-內(nèi)酰胺酶發(fā)現(xiàn)簡史6酶抑制劑共識月日超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）ESBLs是由質(zhì)粒介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶，能水解青霉素類、頭孢菌素及單環(huán)酰胺類等β-內(nèi)酰胺類抗生素，對碳青霉烯類和頭霉素類不能水解。ESBLs多由腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)生，以肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌最為常見《β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑臨床應(yīng)用專家共識》真實偽裝7酶抑制劑共識月日頭孢菌素酶（AmpC)AmpC酶通常是由染色體介導(dǎo)，優(yōu)先底物是頭孢菌素，根據(jù)能否被β-內(nèi)酰胺類抗生素誘導(dǎo)，以誘導(dǎo)酶和非誘導(dǎo)酶分布于不同細(xì)菌中誘導(dǎo)性AmpC酶存在于腸桿菌屬、檸檬酸桿菌屬、普魯菲登菌屬、不動桿菌屬、粘質(zhì)沙雷菌、小腸結(jié)腸炎耶爾森菌、摩根菌屬、吲哚陽性變形桿菌以及銅綠假單胞菌等非誘導(dǎo)性AmpC酶常由質(zhì)粒攜帶，存在于大腸埃希菌、志賀菌屬、克雷伯菌屬等，其表達(dá)不受β-內(nèi)酰胺類抗生素等誘導(dǎo)8酶抑制劑共識月日AmpC酶流行現(xiàn)狀全國10家教學(xué)醫(yī)院腸桿菌科細(xì)菌的流行病學(xué)調(diào)查顯示，AmpC酶陽性為13.3%其中以陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯陽性率較高AmpC陽性菌株對β-內(nèi)酰胺類藥物耐藥率超過50%，顯著高于非產(chǎn)酶株。《β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑臨床應(yīng)用專家共識》9酶抑制劑共識月日碳青霉烯酶流行現(xiàn)狀產(chǎn)碳青霉烯水解酶是革蘭陰性桿菌對碳青霉烯類耐藥的重要機(jī)制。該類酶包括A類KPC酶，和B類金屬酶IMP及VIM，NDM-1，以及D類的OXA-23和OXA-48中國CRE產(chǎn)生最主要的碳青霉烯水解酶為KPC-2，在大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌，粘質(zhì)沙雷菌、奇異變形桿菌等腸桿菌科細(xì)菌中均有發(fā)現(xiàn)，流行地區(qū)包括浙江、上海、江蘇、湖南、北京、山東等多省市，其中長江三角洲地區(qū)發(fā)生率達(dá)30%左右《β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑臨床應(yīng)用專家共識》10酶抑制劑共識月日blaKPC菌株分布及基因型blaKPC基因型

KPC-1/2菌株分布

KPC-22

KPC-3

KPC-4......肺炎克雷伯菌沙門菌產(chǎn)酸克雷伯菌枸櫞酸桿菌銅綠假單胞菌大腸埃希菌鮑曼不動桿菌腸桿菌科陰溝腸桿菌非發(fā)酵菌/studies/以KPC-2和KPC-3型最為流行11酶抑制劑共識月日2005-2016CHINET

CarbapenemresistancerateofK.pneumoniae（%）ime12酶抑制劑共識月日應(yīng)對β-內(nèi)酰胺抗生素耐藥策略開發(fā)對β-內(nèi)酰胺酶更穩(wěn)定的抗生素頭孢菌素一代到四代（四代半甚至五代）碳青霉烯類開發(fā)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑開發(fā)其他抗菌藥物（替加環(huán)素等）利用抗菌藥物的PK/PD參數(shù)設(shè)計給藥方案13酶抑制劑共識月日β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抑制耐藥菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶常與β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合使用能使抗生素中的β-內(nèi)酰胺環(huán)免遭水解，保護(hù)抗生素的抗菌作用根據(jù)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的結(jié)構(gòu)分為含有β-內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)的抑制劑不含β-內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)的抑制劑中國抗生素雜志.2013;38(11):805-80914酶抑制劑共識月日主要的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑常用的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑主要有：克拉維酸、舒巴坦、三唑巴坦三者均含有β-內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)，為不可逆競爭性化學(xué)合成抑制劑常用的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑氧青霉烷類克拉維酸青霉類

舒巴坦他唑巴坦中國抗生素雜志.2013;38(11):805-80915酶抑制劑共識月日克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦的特性比較3種酶抑制劑的特性比較酶抑制劑抑酶譜抑酶強(qiáng)度穩(wěn)定性誘導(dǎo)酶產(chǎn)生他唑巴坦++++++++++++克拉維酸+++++++++++舒巴坦++++++++++中國臨床藥學(xué)雜志.1999;8:77-79.舒巴坦與他唑巴坦的抑菌譜相同他唑巴坦的抑酶強(qiáng)度、穩(wěn)定性較好克拉維酸易誘導(dǎo)產(chǎn)酶，舒巴坦誘導(dǎo)產(chǎn)酶作用較小16酶抑制劑共識月日FEMSMicrobiolLett.1999Jul1;176(1):11-5.30424365615411.5179大腸(產(chǎn)TEM-1)大腸(產(chǎn)K-1)肺克(產(chǎn)TEM-1)肺克(產(chǎn)K-1)膜穿透系數(shù)**：膜通透系數(shù)值越低表明通過外膜的能力越強(qiáng)酶抑制劑穿透細(xì)菌外膜能力區(qū)別舒巴坦》他唑巴坦17酶抑制劑共識月日被抑制不動桿菌累計%舒巴坦的濃度μg/mlFASSRJ,etal.AAC1990;34(11):2256-2259.舒巴坦具有內(nèi)源性抗菌活性，抑制不動桿菌18酶抑制劑共識月日微弱的抗菌作用，對多數(shù)質(zhì)粒介導(dǎo)的和部分染色體介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶有強(qiáng)大的抑制作用舒巴坦對不動桿菌屬具良好抗菌活性抑酶作用：他唑巴坦>克拉維酸>舒巴坦抗菌作用主要取決于β內(nèi)酰胺類藥物的抗菌譜及抗菌活性不增加不良反應(yīng)三種常用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑作用特點19酶抑制劑共識月日β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑需要考慮的組成原則β-內(nèi)酰胺類本身具有較強(qiáng)的抗菌活性、特殊的抗菌譜β-內(nèi)酰胺類已在臨床廣泛應(yīng)用，細(xì)菌耐藥機(jī)制主要由于產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶β-內(nèi)酰胺類與酶抑制劑的配伍比例需要科學(xué)優(yōu)化β-內(nèi)酰胺類與酶抑制劑的藥代動力學(xué)特征基本吻合藥物相互作用與安全性20酶抑制劑共識月日臨床常用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑臨床常用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑酶抑制劑β-內(nèi)酰胺藥物商品名劑型舒巴坦頭孢哌酮舒普深?IV克拉維酸替卡西林特美汀?IV舒巴坦氨芐西林優(yōu)立新?PO,IV克拉維酸阿莫西林力百汀?PO,IV他唑巴坦哌拉西林特治星?IV常用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑的適應(yīng)癥適應(yīng)癥頭孢哌酮/舒巴坦氨芐西林/舒巴坦替卡西林/克拉維酸阿莫西林/克拉維酸哌拉西林/他唑巴坦上呼吸道感染

下呼吸道感染

尿路感染

腹腔感染

婦科感染

皮膚及軟組織感染

骨及關(guān)節(jié)感染

敗血癥

21酶抑制劑共識月日β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑的抗菌作用細(xì)菌氨芐西林/舒巴坦阿莫西林/克拉維酸替卡西林/克拉維酸哌拉西林/他唑巴坦頭孢哌酮/舒巴坦鏈球菌+++++++甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌+++++++卡他莫拉菌+++++流感嗜血桿菌+++++++++++++大腸埃希菌+++++++++++++++++肺炎克雷伯菌++++++++++++腸桿菌屬-+++++++銅綠假單胞菌--+++++++++嗜麥芽窄食單胞菌--++-+++22酶抑制劑共識月日β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑藥代動力學(xué)參數(shù)藥物劑量（g）血峰濃度（μg/ml）清除半衰期（h）蛋白結(jié)合率（%）腎清除率（%）氨芐西林/舒巴坦2/1109-150/48-880.75/121/2375-85/75-85(8h)哌拉西林/他唑巴坦4/0.5298/340.7-1.2/0.7-1.230/3069/80替卡西林/克拉維酸3/0.1330/81.1/1.145/2560-70/35-45阿莫西林/克拉維酸2/142.6/-1.3/118/2560/50(8h)頭孢哌酮/舒巴坦1/188-109/34-401.18/187/4025/8423酶抑制劑共識月日BLICs在社區(qū)獲得性肺炎的應(yīng)用阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦可以聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類作為沒有高危因素的社區(qū)獲得性肺炎的抗菌治療方案阿莫西林/克拉維酸的口服劑型可以作為輕癥社區(qū)獲得性肺炎的初始治療選擇，亦可作為靜脈治療后的序貫25酶抑制劑共識月日對于早發(fā)性醫(yī)院獲得性肺炎，腸桿菌科細(xì)菌、流感嗜血桿菌、肺鏈為最常見病原菌，阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦等可以作為經(jīng)驗性治療的選擇；晚發(fā)性醫(yī)院獲得性肺炎，經(jīng)驗性治療常需覆蓋假單胞菌、不動桿菌，頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦單藥或聯(lián)合氨基糖苷類或喹諾酮類抗菌藥物是重要的選擇BLICs在醫(yī)院獲得性肺炎感染的應(yīng)用26酶抑制劑共識月日根據(jù)2010版IDSA《復(fù)雜腹腔感染診指南》及《國家抗微生物治療指南》推薦，對于輕、中癥腹腔感染，一般推薦Ⅲ代頭孢菌素聯(lián)合甲硝唑，或β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑，重癥腹腔感染推薦首選碳青霉烯類抗生素或β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑。哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦對原發(fā)及繼發(fā)性腹膜炎、腹腔膿腫及腹腔臟器感染（胰腺感染、膽囊炎、膽管炎）等均具有較好的治療效果，臨床上可作為社區(qū)獲得性及院內(nèi)腹腔感染的首選用藥。BLICs在腹腔感染的應(yīng)用《β-內(nèi)酰胺酶類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑臨床應(yīng)用專家共識》27酶抑制劑共識月日BLICs在粒缺伴發(fā)熱的應(yīng)用低危患者：口服阿莫西林-克拉維酸或喹諾酮，不能耐受者靜脈高危患者：靜脈使用覆蓋假單胞菌的藥物：頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦或碳青霉烯初始治療不常規(guī)覆蓋耐藥陽性菌中國中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床使用指南.中華血液學(xué)雜志201228酶抑制劑共識月日BLICs在尿路感染的應(yīng)用靜脈：頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、阿莫西林克拉維酸口服：阿莫西林克拉維酸林泉，等.成人尿路感染的病原菌調(diào)查與耐藥性分析.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.2014;24(5):1107-1109病原菌構(gòu)成比（%）29酶抑制劑共識月日BLICs在盆腔感染的應(yīng)用比例（%%）中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.2014;1530酶抑制劑共識月日根據(jù)藥敏選含舒巴坦合劑或碳青霉烯類多重耐藥(MDR)敏感的β內(nèi)酰胺類或其他抗菌藥，如舒普深非多重耐藥鮑曼不動桿菌感染抗菌藥物的單藥治療選擇舒巴坦或含舒巴坦合劑、多粘菌素或替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療XDR/PDRAB2011年《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》BLICs在不動桿菌治療的應(yīng)用31酶抑制劑共識月日CRRAB感染：常采用聯(lián)合治療方案高劑量舒巴坦制劑是基礎(chǔ)

（頭孢哌酮/舒巴坦1：12gq6h）根據(jù)感染部位聯(lián)合不同的藥物

（中樞感染、血流感染：優(yōu)先聯(lián)合多粘菌素；

腹腔感染：可以聯(lián)合替加環(huán)素）人工材料去除是治療成功的重要措施選自第五屆陰性菌感染診治高峰論壇俞云松教授PPT32酶抑制劑共識月日BLICs在銅綠假單胞菌治療的應(yīng)用青霉素類：哌拉西林、美洛西林、阿洛西林頭孢菌素類：頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢吡肟酶抑制劑合劑：頭孢哌酮-舒巴坦哌拉西林-他唑巴坦替卡西林-克拉維酸碳青霉烯類：亞胺培南、美羅培南、帕尼培南氟喹諾酮類：環(huán)丙沙星氨基糖苷類：阿米卡星、慶大霉素33酶抑制劑共識月日TMP-SMZ左氧氟沙星米諾環(huán)素頭孢哌酮/舒巴坦替卡西林/克拉維酸替加環(huán)素黏菌素莫西沙星BLICs在嗜麥芽的臨床應(yīng)用34酶抑制劑共識月日聯(lián)合治療常以SMZ-TMP為基礎(chǔ)，聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦、氟喹諾酮類、替卡西林/克拉維酸重癥患者可選擇頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合喹諾酮不能耐受SMZ-TMP患者最常用聯(lián)合藥物頭孢哌酮/舒巴坦、氟喹諾酮類35酶抑制劑共識月日BLICs在產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌中的應(yīng)用尿路感染、肝膿腫、膽道感染、腹膜炎、醫(yī)院獲得性肺炎等局部感染，如果沒有繼發(fā)重癥膿毒癥和膿毒性休克的患者可選用高劑量的β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑，療效不佳時改用碳青霉烯類抗生素重癥感染患者（重癥膿毒癥和膿毒性休克患者）首選碳青霉烯類抗生素36酶抑制劑共識月日舒普深亞胺培南美羅培南哌拉西林/他唑巴坦頭孢吡肟頭孢他啶替加環(huán)素大腸埃希菌5.71.31.8427.226.20.4肺炎克雷伯菌21.1