食品毒理學外源化學物毒性作用的影響因素培訓課件

食品毒理學外源化學物毒性作用的影響因素目的要求掌握影響外源化合物毒性作用的化合物因素、機體因素和環(huán)境因素掌握外源性化合物聯(lián)合作用及類型2食品毒理學外源化學物毒性作用的影響因素

毒性作用是毒物與生物(人或動物)機體相互作用的結(jié)果。毒性作用出現(xiàn)的性質(zhì)和強度主要受四個方面的影響：

化學物因素毒物與機體所處的環(huán)境條件機體因素化學物的聯(lián)合作用3食品毒理學外源化學物毒性作用的影響因素影響外源化合物毒作用因素毒物因素化合物的結(jié)構(gòu)理化性狀環(huán)境因素機體因素種屬、品系和個體差異年齡、性別營養(yǎng)和健康狀況遺傳和精神心理因素聯(lián)合毒性作用物理因素溫度、濕度、氣壓、噪聲相加作用協(xié)同作用拮抗作用獨立作用4食品毒理學外源化學物毒性作用的影響因素第一節(jié)化學物因素化學結(jié)構(gòu)理化特性不純物含量化學物的穩(wěn)定性毒物的生物學活性毒物進入機體的途徑

5食品毒理學外源化學物毒性作用的影響因素一、化學結(jié)構(gòu)化合物的化學結(jié)構(gòu)化合物的理化性質(zhì)化合物的化學活性化合物的生物活性化合物的化學結(jié)構(gòu)是決定毒作用的重要物質(zhì)，它決定了毒物的理化性質(zhì)和化學活性，因而決定了毒物在體內(nèi)可能參與和干擾的過程，因此決定了毒作用的性質(zhì)和大小6食品毒理學外源化學物毒性作用的影響因素取代基的影響異構(gòu)體和立體構(gòu)型同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響分子飽和度與營養(yǎng)物和內(nèi)源性物質(zhì)的相似性一、化學結(jié)構(gòu)7食品毒理學外源化學物毒性作用的影響因素HHHHHHCH3麻醉作用抑制造血機能例1麻醉作用1、取代基的影響8食品毒理學外源化學物毒性作用的影響因素苯的毒性苯對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生麻痹作用，引起急性中毒。長期接觸苯會對血液造成極大傷害，引起慢性中毒。引起神經(jīng)衰弱綜合癥。苯可以損害骨髓，使紅血球、白細胞、血小板數(shù)量減少，并使染色體畸變，從而導致白血病，甚至出現(xiàn)再生障礙性貧血。LD50:3306mg/kg(大鼠經(jīng)口)；9食品毒理學外源化學物毒性作用的影響因素甲苯的毒性對皮膚、粘膜有刺激性，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有麻醉作用。急性中毒：短時間內(nèi)吸入較高濃度本品可出現(xiàn)眼及上呼吸道明顯的刺激癥狀、重癥者可有躁動、抽搐、昏迷。急性毒性：LD505000mg/kg(大鼠經(jīng)口)；慢性中毒：長期接觸可發(fā)生神經(jīng)衰弱綜合征，肝腫大，女工月經(jīng)異常等。皮膚干燥、皸裂、皮炎。10食品毒理學外源化學物毒性作用的影響因素HHHHHHNH2麻醉作用抑制造血機能例2具有形成高鐵血紅蛋白作用

1、取代基的影響11食品毒理學外源化學物毒性作用的影響因素苯胺的毒作用主要因形成的高鐵血紅蛋白所致，造成組織缺氧，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和其它臟器損害。毒性：中等毒性。急性毒性：LD50442mg/kg(大鼠經(jīng)口)；12食品毒理學外源化學物毒性作用的影響因素鹵素具有強烈的吸電子效應，結(jié)構(gòu)中增加鹵素會使分子的極化程度增加，更易與酶結(jié)合，使毒性升高。烷烴類的氫若為鹵族元素取代時其毒性增強，對肝的毒作用增加；且取代愈多，毒性愈大，CH3Cl<CH2Cl2

<CHCl3<

CCl41、取代基的影響13食品毒理學外源化學物毒性作用的影響因素2、異構(gòu)體和立體構(gòu)型：異構(gòu)體的生物活性有差異，典型的例子是六六六，有七種同分異構(gòu)體。常用的有α、β、γ和δ等：γ和δ－六六六急性毒性強，β－六六六慢性毒性大，α、γ－六六六對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有很強的興奮作用；β、δ－六六六則對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有抑制作用。帶兩個基團的苯環(huán)化合物的毒性是：對位>鄰位>間位，分子對稱的>不對稱的。14食品毒理學外源化學物毒性作用的影響因素3、同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響

烷、醇、酮等碳氫化合物，碳原子愈多毒性愈大(甲醇與甲醛除外)。但碳原子數(shù)超過一定限度時(一般為7～9個碳原子)，毒性反而下降(如戊烷毒性作用＜己烷＜庚烷，但辛烷毒性迅速減低)。15食品毒理學外源化學物毒性作用的影響因素4.烴基烴基化合物大多溶于脂肪而難溶于水。含有烴基結(jié)構(gòu)的化合物均可增高其脂溶性，滲透力增高，毒性隨之增加對非烴類化合物引入烴基，使脂溶性增加，易于透過生物膜毒性增強。但是烴基結(jié)構(gòu)可增加毒物分子的空間位阻，從而使毒性變化。16食品毒理學外源化學物毒性作用的影響因素5.羥基芳香族化合物中引入羥基，分子極性的增加，毒性增加。苯→苯酚，后者呈弱酸性，易于與蛋白質(zhì)中堿性基團結(jié)合，與酶蛋白有較強的親和力，導致毒性增強。17食品毒理學外源化學物毒性作用的影響因素6.酸基與酯基酸基：羧基和磺酸基。酸基引入分子可導致分子的水溶性和電離度增高，難以吸收和轉(zhuǎn)運，毒性降低酸基經(jīng)酯化后，電離度降低、脂溶性增高，使吸收率增加，毒性增大。18食品毒理學外源化學物毒性作用的影響因素7、分子飽和度碳原子數(shù)相同時，不飽和鍵增加其毒性增加，如乙烷的毒性<乙烯的毒性<乙炔的毒性。19食品毒理學外源化學物毒性作用的影響因素8、與營養(yǎng)物和內(nèi)源性物質(zhì)的相似性某些外源化學物結(jié)構(gòu)與主動轉(zhuǎn)運載體的底物類似，可借助這些特異的載體系統(tǒng)吸收。例如，尿嘧啶類似物抗癌藥物氟尿嘧啶被嘧啶轉(zhuǎn)運系統(tǒng)攜帶；鉛在腸管經(jīng)鈣轉(zhuǎn)運系統(tǒng)主動吸收。20食品毒理學外源化學物毒性作用的影響因素研究化學結(jié)構(gòu)與毒作用的意義通過比較，可預測新化學物同系物生理活性推測化學物的毒作用的機理按照人類要求生產(chǎn)高效低毒的化合物21食品毒理學外源化學物毒性作用的影響因素

二、理化性質(zhì)溶解度分散度揮發(fā)性比重電離度和荷電性22食品毒理學外源化學物毒性作用的影響因素1溶解度脂水分配系數(shù)一種化合物的脂水分配系數(shù)大，表明易溶于脂，反之表明易溶于水，而表現(xiàn)出化合物的親脂性或親水性化學物的脂水分配系數(shù)大小與其毒性相關，它涉及化合物的吸收、分布、轉(zhuǎn)運、代謝和排泄有毒化學物在水中特別是在體液中的溶解度越大、毒性越大毒物在水中的溶解度直接影響毒性的大小，水中溶解度越大，毒性愈大。如As2S3溶解度較As2O3小3萬倍，其毒性亦小。影響毒作用部位：某些有害氣體由于水溶性不同，其作用部位與速度不同如刺激性氣體中在水中易溶解的氟化氫(HF)、氨等主要作用于上呼吸道，而不易溶解的二氧化氮(NO2)則可深入至肺泡，引起肺水腫。23食品毒理學外源化學物毒性作用的影響因素2分散度

分散度：是物質(zhì)被分散的程度。顆粒越小分散度越大，比表面積越大，生物活性也越強。分散度影響進入呼吸道的深度：與顆粒在呼吸道的阻留有關。粉塵、煙、霧等狀態(tài)物質(zhì)，其毒性與分散度有關。大于10μm顆粒在上呼吸道被阻，5μm以下的顆?？蛇_呼吸道深部，小于0.5μm的顆粒易經(jīng)呼吸道再排出，小于0.1μm的顆粒因彌散作用易沉積于肺泡壁。毒物顆粒的大小可影響其進入呼吸道的深度和溶解度，從而可影響毒性。24食品毒理學外源化學物毒性作用的影響因素3揮發(fā)性

常溫下容易揮發(fā)的化學物，其易形成較大蒸汽壓，因而易于經(jīng)呼吸道吸收。有些有機溶劑的LD50值相似，即其絕對毒性相當，但由于其各自的揮發(fā)度不同，所以實際毒性可以相差較大。如苯與苯乙烯的LC50值均為45mg／L，即其絕對毒性相同。但苯很易揮發(fā)，而苯乙烯的揮發(fā)度僅及苯的1／11，所以苯乙烯形成空氣中高濃度就較困難，實際上比苯的危害性為低。在慢性毒性試驗時，用喂飼法染毒應注意毒物的揮發(fā)性，毒物加入飼料中可因揮發(fā)而減低劑量。25食品毒理學外源化學物毒性作用的影響因素相對毒性:將物質(zhì)的揮發(fā)度估計在內(nèi)的毒性稱為相對毒性。相對毒性指數(shù)對有機溶劑來說，更能反映化合物經(jīng)呼吸道吸收的危害程度。26食品毒理學外源化學物毒性作用的影響因素在密閉，長期空氣不流通的環(huán)境，如沼氣、礦井、地溝等，化合物因比重不同而分層。如下水溝H2S中毒事件4比重27食品毒理學外源化學物毒性作用的影響因素5電離度和荷電性電離度：是指化學物呈現(xiàn)1/2為電離型、1/2為非電離型時的pH值，即為該外源性化學物的pKa值。化合物主要以簡單擴散的方式跨膜轉(zhuǎn)運：如pKa值不同化學物在pH不同的局部環(huán)境中電離程度不同，從而影響跨膜轉(zhuǎn)運。荷電性影響空氣化學物的沉降和在呼吸道的阻留率28食品毒理學外源化學物毒性作用的影響因素三、不純物和化學物的穩(wěn)定性在生產(chǎn)環(huán)境中生產(chǎn)或使用的化學物質(zhì)常含有一定數(shù)量的不純物，其中有些不純物的毒性比原來化合物的毒性高，對此若不加注意，可影響對一些化合物毒性的正確評定。工業(yè)品中往往混合油溶劑、未參加反應的原料、雜質(zhì)、合成副產(chǎn)品。商品中往往含有賦形劑或添加劑。這些雜質(zhì)有可能影響、加強、甚至改變原化學物的毒性或毒效應29食品毒理學外源化學物毒性作用的影響因素例:

除草劑2,4,5-三氯苯氧乙酸(2,4,5-T)，在早期對此化合物進行研究時，由于樣本中夾雜有相當量的四氯二苯-對位-二惡烷(TCDD)(30mg/Kg)，此種雜質(zhì)毒性非常大，急性經(jīng)口LD50(雌大鼠)僅為2,4,5-T的雌大鼠經(jīng)口LD50的400萬分之一。因此，即使2,4,5-T中雜質(zhì)含量很低(低于0.5mg/kg)，仍影響其毒性。2,4,5-T的胚胎毒性是由于雜質(zhì)所引起，而不是2,4,5-T本身所致。30食品毒理學外源化學物毒性作用的影響因素四、毒物進入機體的途徑

1.接觸途徑：實驗動物接觸外來化合物的途徑不同，其首先到達的器官將有差別，中毒效應也不盡相同。在相同化合物劑量下，接觸途徑不同，其吸收速度、吸收率也不盡相同。一般認為，接觸化合物吸收速度和毒性大小的順序是：靜脈注射>腹腔注射>肌肉注射經(jīng)口>經(jīng)皮。31食品毒理學外源化學物毒性作用的影響因素32食品毒理學外源化學物毒性作用的影響因素2.溶劑有的溶劑或助劑會改變化合物的理化性質(zhì)和生物活性。因此，選用的溶劑或助劑應是無毒的，與受試毒物無反應，且制成的溶液應是穩(wěn)定的常用的溶劑：水（蒸餾水）、生理鹽水、植物油、DMSO常用助劑：土溫-8033食品毒理學外源化學物毒性作用的影響因素3.毒物濃度與容積一般在劑量相同的情況下，濃溶液比稀溶液毒性強。濃度受試動物死亡數(shù)量氰化鉀1.25%2095%2019氰化鈉1.25%2025%201334食品毒理學外源化學物毒性作用的影響因素4.交叉接觸毒物經(jīng)呼吸道接觸時應保護皮膚，防止氣態(tài)毒物經(jīng)皮膚吸收，經(jīng)皮膚吸收的，應防止動物舔食。35食品毒理學外源化學物毒性作用的影響因素第二節(jié)機體因素

（individualfactors)環(huán)境因素機體防御交互作用損傷防御人類的大部分疾病都是環(huán)境與機體交互作用的結(jié)果36食品毒理學外源化學物毒性作用的影響因素機體和環(huán)境的許多因素都可以影響化學物的毒作用物種間遺傳學差異個體遺傳學差異機體的其它因素37食品毒理學外源化學物毒性作用的影響因素一、物種間遺傳學差異不同物種（species）、品系（strain)的動物由于其遺傳因素決定了對外源性化合物代謝轉(zhuǎn)化方式和轉(zhuǎn)化速率存在差異代謝的差異：包括量和質(zhì)的差異，是影響化學物毒性的主要因素。2-乙酰氨基芴——羥化（小鼠、大鼠、狗）→硫酸酯→致癌2-乙酰氨基芴→不能羥化（豚鼠）→不致癌解剖、生理的差異：38食品毒理學外源化學物毒性作用的影響因素物種間遺傳學差異：.代謝途徑相同，代謝速度不同。保泰松在體內(nèi)的半衰期。3h6h6d39食品毒理學外源化學物毒性作用的影響因素二.個體差異主要取決于遺傳因素。有些毒物的毒性，有明顯的性別差異。

個體差異還表現(xiàn)在不同的免疫狀態(tài)對毒物的影響。40食品毒理學外源化學物毒性作用的影響因素個體差異同一物種同一品系的不同群體動物，在相同條件下，接觸相同外源性化合物存在不同的劑量-反應關系，說明存在個體差異。個體差異：是指同一種屬（品系）之內(nèi)，不同個體對外源性化學物的反應方面存在的差異一般是非近親繁殖的種系動物之間的差異要比近親繁殖種系間的要大。41食品毒理學外源化學物毒性作用的影響因素(一)健康狀況(二)年齡(三)性別(四)生活方式(五)營養(yǎng)條件三.宿主其它因素對于毒作用敏感性影響42食品毒理學外源化學物毒性作用的影響因素（一）健康當一種疾病對于機體所產(chǎn)生的損害和某種化學物作用的部位或方式相同時，接觸這種化學物往往會加劇或加速毒作用出現(xiàn).個體健康可影響毒性反應。肝臟疾病，能影響化學物代謝，腎臟疾病由于腎臟排泄和代謝失調(diào)也影響化學物毒性表現(xiàn)。呼吸系統(tǒng)疾病者，對刺激性氣體及飄塵的反應增強心臟-影響肝臟、腎臟之循環(huán)43食品毒理學外源化學物毒性作用的影響因素（二）年齡和性別新生動物對毒性的反應比青年或成年動物敏感，敏感性平均高3倍動物成熟的不同階段的，某些臟器，組織的發(fā)育和酶系統(tǒng)等的功能不同。新生動物某些酶發(fā)育不完善，經(jīng)此酶代謝活化的毒物毒性小，而經(jīng)此酶代謝失活的毒物毒性大。新生動物膜通透性（包括血—腦屏障）較強，因此對甲基汞等脂溶性神經(jīng)毒物毒性大。幼年和成年動物對毒物吸收和排泄能力的差異也影響毒性。例如，兒童對鉛的吸收較成年多4—5倍，對鎘多20倍。老年動物代謝低，毒性反應發(fā)生變化。44食品毒理學外源化學物毒性作用的影響因素表注射環(huán)已巴比妥，3h后體內(nèi)藥殘動物的年齡毒物代謝率新生的小鼠07d的小鼠18%3w的小鼠22%45食品毒理學外源化學物毒性作用的影響因素（三）性別主要見于成年動物。性別差異主要與體內(nèi)激素與代謝的功能有關。成年動物生理特征的差別最明顯的是性別因素。雌雄動物性激素的不同，以及與之密切相關的其它激素，如甲狀腺素、腎上腺素、垂體素等水平均有不同，激素水平的差別，將使機體生理活動出現(xiàn)差異。雌性動物對毒性感受性較強，如苯，二硝基酚，對硫磷，艾氏劑等對雌性動物毒性較大，有些化學物如鉛，乙醇等對雄性毒性大。47食品毒理學外源化學物毒性作用的影響因素動物籠的形式、每籠裝的動物數(shù)、墊籠的草和其它因素也能影響某些化學物質(zhì)的毒性。

（四）動物籠養(yǎng)形式48食品毒理學外源化學物毒性作用的影響因素（五）營養(yǎng)正常的合理營養(yǎng)對機體健康的保持具有重要意義，

對于生體內(nèi)正常進行外源化學物的生物轉(zhuǎn)化，合理平衡的營養(yǎng)亦十分重要。由種種原因造成的營養(yǎng)不良，可加劇毒物的毒性反應。維生素B2可降低奶油黃的致癌作用。VC能使肝臟對毒物的生物轉(zhuǎn)化功能增強。丙烯基化合物的短缺將減少細胞色素P450的產(chǎn)生，因而降低肝微粒體對毒物的代謝能力。49食品毒理學外源化學物毒性作用的影響因素第三節(jié)環(huán)境因素

氣象條件

季節(jié)或晝夜節(jié)律

50食品毒理學外源化學物毒性作用的影響因素一、氣象條件（一）溫度：

58種化合物在不同環(huán)境溫度(8℃、26℃和36℃)下對于大鼠LD50的影響:55種化合物在36℃高溫環(huán)境下毒性最大，26℃環(huán)境下毒性最小；引起代謝增高的毒物如五氯酚，2,4-二硝基酚在8℃毒性最低;引起體溫下降的毒物如氯丙嗪在8℃時毒性最高。

51食品毒理學外源化學物毒性作用的影響因素

溫度：毒物的代謝轉(zhuǎn)化與環(huán)境溫度有關。人和動物高溫環(huán)境下：皮膚毛細血管擴張，血環(huán)和呼吸加快，加速毒物經(jīng)呼吸道和消化道的吸收，能增加氮氧化物和硫化氫的刺激作用。如對硫磷經(jīng)皮膚吸收，吸收量隨環(huán)境氣溫升高增加，尤其在30℃以上52食品毒理學外源化學物毒性作用的影響因素?高氣濕，尤其是伴隨高氣溫的高氣濕環(huán)境，可使經(jīng)皮膚接觸吸收的化學物吸收速度加快?因為高氣濕環(huán)境汗液蒸發(fā)困難，皮膚角質(zhì)層的水合作用加強，脂水分配系數(shù)較低的化學物也易吸收?此外化學物也易于粘著皮膚表面，延長接觸時間（二）氣濕53食品毒理學外源化學物毒性作用的影響因素高溫多汗，隨汗液排出的氯化鈉等物質(zhì)增多，胃酸分泌減少、胃酸降低，影響化合物經(jīng)胃腸的吸收同時排汗增多，尿液量減少，易于造成經(jīng)腎臟隨尿排出的化學物活其他代謝產(chǎn)物在體內(nèi)存留時間延長有時即使是同一化學物質(zhì)和同一機體，在不同的環(huán)境下也有不同的表現(xiàn)。54食品毒理學外源化學物毒性作用的影響因素（二）氣濕：

高氣濕可造成冬季易散熱，夏季不易散熱，增加機體體溫調(diào)節(jié)的負荷。高氣濕伴高溫可因汗液蒸發(fā)減少，使皮膚角質(zhì)層的水合作用增加，進一步增加經(jīng)皮