2023基于自然殺傷細胞的免疫逃逸和治療機會

2023基于自然殺傷細胞的免疫逃逸和治療機會癌癥的免疫治療開啟了腫瘤治療的新一篇章，是腫瘤治療的一次革命。但免疫治療在臨床應(yīng)用中出現(xiàn)的應(yīng)用的局限性仍是目前治療的難點，其中克服腫瘤細胞的免疫逃逸有望突破免疫治療的瓶頸。目前在免疫治療領(lǐng)域,具有重要潛力的一種免疫細胞是自然殺傷細胞(naturalkiller,NK)細胞?！吨袊┌Y研究》英文雜志(ChineseJournalofCancerResearch,CJCR)2023年第3期發(fā)表吉林大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤研究所王宇峰教授和吉林大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科中心腫瘤婦科張松靈教授團隊的綜述文章：Immuneevasionandtherapeuticopportunitiesbasedonnaturalkillercellso文章從NK細胞相關(guān)的腫瘤免疫逃逸機制入手，綜述治療現(xiàn)狀，力圖尋找更好的治療以及聯(lián)合治療機會。NK細胞NK細胞屬于先天性免疫細胞，可在不依賴抗原的情況下，殺傷病毒感染和惡性轉(zhuǎn)化的細胞，在腫瘤免疫中起到免疫監(jiān)視、細胞殺傷作用。NK細胞與T細胞具有相似的生物學(xué)特性，但缺乏真正的抗原特異性，對致瘤威脅反應(yīng)較早，因此，人們對NK細胞作為免疫治療候選者的興趣呈指數(shù)級增長。CAR-NK也迅速的進入了免疫學(xué)家的研究行列，在來自于臍帶血的CAR-NK細胞的臨床試驗中，已證明了有效的臨床療效(NCT03056339),并且，CAR-NK細胞的給藥與細胞因子釋放綜合征、神經(jīng)毒性或移植物抗宿主病的發(fā)生無關(guān)。這些結(jié)果奠定了NK細胞在未來免疫治療的重要性。NK細胞表達多種活化和抑制受體，這些受體介導(dǎo)的信號之間的平衡決定TNK細胞功能的調(diào)節(jié)/誘導(dǎo)?；贜K細胞的免疫逃逸也被描述為實現(xiàn)NK細胞活性的下調(diào)。例子包括HLA-E的表達，通過腫瘤細胞脫落MICA和MICB下調(diào)激活受體NKG2D,以及包括PD-1和TIGIT在內(nèi)的免疫檢查點上調(diào)。所以，文章就這幾點進行深入的免疫逃逸機制綜述，并闡述現(xiàn)有的基于逃逸機制的治療現(xiàn)狀及治療機會。基于NK細胞的腫瘤免疫逃逸的主要機制NKG2D是NK細胞的激活受體，但會由于各種原因?qū)е缕湎抡{(diào)，從而抑制NK細胞的功能。腫瘤細胞表面的NKG2D配體MICA/B的切割脫落導(dǎo)致NK細胞表面NKG2D受體的下調(diào)或降解。某些腫瘤細胞可大量分泌sMICA。腫瘤微環(huán)境中存在的TGF-B也會通過下調(diào)NKG2D的表達從而抑制NK細胞的功能。NKG2A\PD-1\TIGIT是NK細胞表面具有代表性的抑制性受體。腫瘤微環(huán)境中存在的TGF-B會通過上調(diào)NKG2A的表達從而抑制NK細胞的功能。腫瘤微環(huán)境中的腫瘤細胞、巨噬細胞以及樹突狀細胞可通過高表達HLA-E,從而向NK細胞傳遞負信號。NK細胞可通過胞啃作用從腫瘤細胞上獲得PD-1O在NK細胞內(nèi)，糖皮質(zhì)激素與IL-12JL-15和IL-18一起可上調(diào)PDCD1的轉(zhuǎn)錄，從而增加PD-1的表達。在多種因素的影響下，腫瘤細胞PD-L1/L2表達上調(diào)，其中,IFN-Y(乍用最強。腫瘤微環(huán)境中的IFN-y不僅可上調(diào)腫瘤細胞上的配體，還可增加髓系細胞表面配體的表達，從而向NK細胞傳遞負信號。TIGIT配體在腫瘤細胞上高表達可通過與頁GIT結(jié)合抑制NK細胞功能。微環(huán)境中的MDSC可產(chǎn)生活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS),后者上調(diào)了MDSCs上的CD155表達。還有，核梭桿菌表面的faap2蛋白與TIGIT結(jié)合也可抑制NK細胞的體外細胞毒性?；诿庖咛右輽C制的治療NK細胞的激活相對簡單。NK細胞的效應(yīng)功能依賴于激活和抑制信號的整合。文章對激活受體NKG2D相關(guān)的免疫逃逸機制以及相應(yīng)的治療現(xiàn)狀進行了綜述，認為激活NKG2D同時靶向MICA脫落會是一個增強NK細胞活性的策略。而對于NK細胞表面的抑制性分子NKG2A,突出的特點是用于聯(lián)合治療時其自身的毒性作用較小，會是一個較好的聯(lián)合治療伴侶。PD-1/PD-L1靶點已經(jīng)在免疫治療的舞臺大放異彩，但仍然獲益小部分患者，若同時與增強NK細胞功能進行聯(lián)合治療，比如增強NK細胞活性或特異性,這不僅能克服其免疫逃逸方面的機制，并且還能通過NK細胞介導(dǎo)的ADCC發(fā)揮進一步的功能。之后的研究應(yīng)定位于增加NK細胞的持久性以及增加NK細胞免疫浸潤的數(shù)量方面，這些功能若同時聯(lián)合PD-1/PD-L1靶點，相信會起到樂觀的治療效果。TIGIT在NK