藥劑學(xué)第十八章制劑新技術(shù)(第2節(jié)包合技術(shù))課件

具有包合作用的外層分子稱為主分子(hostmolecule)，被包合到主分子空間中的小分子物質(zhì)，稱為客分子（guestmolecule或enclosedmolecule）。包合物的類型:

①管狀包合物：是由一種分子構(gòu)成管狀或筒形空洞骨架，另一種分子填充其中而成。尿素、環(huán)糊精、硫脲、去氧膽酸等均能與客分子形成管狀包合物。7/19/20231藥劑學(xué)②層狀包合物某些表面活性劑能形成層狀的膠團(tuán)，當(dāng)藥物進(jìn)入膠團(tuán)時(shí)就構(gòu)成了層狀包合物。例如月桂酸鉀使乙苯增溶時(shí)，乙苯可存在于表面活性劑親油基的層間，形成層狀包合物。非離子型表面活性劑使維生素Ａ棕櫚酸酯增溶，其結(jié)構(gòu)也可認(rèn)為是層狀包合物。

7/19/20232藥劑學(xué)③籠狀包合物是客分子進(jìn)入由幾個(gè)主分子構(gòu)成的籠狀晶格中而成的包合物。其空間完全閉合且包接過程為非化學(xué)結(jié)合，包合物的形成主要取決于主分子和客分子的大小。

7/19/20233藥劑學(xué)④單分子包合物：單分子包合物由單一的主分子和單一的客分子形成包合物。例如環(huán)糊精（CD）常用為單一的主分子，它具有管狀的空洞。

⑤分子篩包合物或高分子包合物：

此類包合物主要有沸石、糊精、硅膠等。原子排列成三面體配位體：形成籠狀或筒狀空洞，包接客分子而形成高分子包合物。7/19/20234藥劑學(xué)二、包合材料（一）

環(huán)糊精環(huán)糊精（Cyclodextrin,CD）系淀粉經(jīng)酶解環(huán)合后得到的由6~12個(gè)葡萄糖分子連接而成的環(huán)狀低聚糖化合物。常見的環(huán)糊精是有6（或7、8）個(gè)葡萄糖分子通過α-1，4苷鍵連接而成，分別稱為α-CD、β-CD、γ-CD。7/19/20235藥劑學(xué)?-CD的環(huán)狀構(gòu)型

7/19/20236藥劑學(xué)CD的分子構(gòu)型比較特殊，呈上窄下寬中空的環(huán)筒狀，分子中的伯羥基（6-OH）位于環(huán)筒窄邊處，仲羥基（2-,3-OH）位于寬邊處。環(huán)筒外面是親水性的表面，內(nèi)部則是一個(gè)具有一定尺寸的手性疏水管腔，可以依據(jù)空腔大小進(jìn)行分子識別。CD對酸較不穩(wěn)定，對堿、熱和機(jī)械作用都相當(dāng)穩(wěn)定，與某些有機(jī)溶劑共存時(shí)，能形成復(fù)合物而沉淀?？衫肅D在不同溶劑中的溶解度不同而進(jìn)行分離。

7/19/20237藥劑學(xué)環(huán)糊精包封藥物的立體結(jié)構(gòu)

伯羥基仲羥基7/19/20238藥劑學(xué)β-CD在室溫下水中溶解度僅為1.85%（w/v），其水溶性比沒有環(huán)合的低聚糖同分異構(gòu)體要低得多，其原因是：β-CD是晶體,其晶格能高，故水溶性差；β-CD的仲羥基形成分子內(nèi)氫鍵，使其與周圍水分子形成氫鍵的可能性下降，故水溶性差。通過對β-CD分子進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾，破壞β-CD的晶格結(jié)構(gòu)（使晶體變成易溶于水的無定形結(jié)構(gòu)）；減少仲羥基的數(shù)目（如進(jìn)行取代反應(yīng)等），可以大大提高β-CD的水溶性（例如β-CD衍生物的水溶性較大）。7/19/20239藥劑學(xué)各種環(huán)糊精的一般性質(zhì)

7/19/202310藥劑學(xué)?-CD在不同溫度的水中溶解度溫度（℃）20406080100溶解度（g/L）1837801832567/19/202311藥劑學(xué)（二）環(huán)糊精衍生物由于在β-CD的圓筒兩端有7個(gè)伯羥基和14個(gè)仲羥基，其分子內(nèi)（或分子間）的氫鍵阻止水分子的水化，使β-CD水溶性較小。如果將甲基、乙基、羥丙基、羥乙基等基團(tuán)引入到β-CD分子中與羥基進(jìn)行烷基化反應(yīng)（例如形成羥丙基-β-CD），可以破壞分子內(nèi)氫鍵的形成，使β-CD的理化性質(zhì)特別是水溶性發(fā)生顯著改變。

7/19/202312藥劑學(xué)

β-環(huán)糊精的衍生物

7/19/202313藥劑學(xué)衍生化反應(yīng)的類型①烷基化：如β-CD與硫酸二甲酯（或溴甲烷）在40OC條件下生成甲基化衍生物：二甲基-β-CD或三甲基-β-CD；②羥烷基化：在堿性條件下，β-CD與環(huán)氧丙烷發(fā)生縮合反應(yīng)生成無定形的、水溶性的2-羥丙基-β-CD。③分支化支鏈β-CD衍生化：在異淀粉酶作用下，β-CD與麥芽糖作用可生成6-O-α-麥芽糖基-β-CD。7/19/202314藥劑學(xué)三、包合作用的影響因素（一）藥物極性的影響

（二）藥物與環(huán)糊精的比例（三）包合作用競爭性7/19/202315藥劑學(xué)（一）藥物極性的影響

在環(huán)糊精的空洞內(nèi)，非極性客分子更容易與疏水性空洞相互作用，因此疏水性藥物、非解離型藥物易被包合。

7/19/202316藥劑學(xué)（二）藥物與環(huán)糊精的比例包合物不僅在水和有機(jī)溶劑中能形成，而且在固態(tài)中也能形成。包合物以溶液態(tài)存在時(shí)，客分子在主分子的空穴內(nèi)；包合物以晶體存在時(shí)，客分子不一定都在空穴內(nèi)，也可以在晶格空隙中。一般情況下，當(dāng)主、客分子的摩爾比為1:1時(shí)，會形成較穩(wěn)定的單分子化合物。7/19/202317藥劑學(xué)（三）、包合作用的競爭性

包合物在水溶液中（或含有少量乙醇的水溶液中）與客分子藥物處于一種動態(tài)平衡的狀態(tài)：CD+GCD·GKR

KD式中：KR為結(jié)合速度常數(shù)，KD為解離速度常數(shù)。從式中可知：環(huán)糊精CD的濃度越高，包合物CD·G的生成量越大，最終客分子G幾乎被完全包合（達(dá)到飽和狀態(tài)）。在制備包合物時(shí)，其它物質(zhì)或有機(jī)溶劑會與客分子產(chǎn)生競爭包合（或?qū)⒃衔镏械乃幬镏脫Q出來），影響包合效果。

7/19/202318藥劑學(xué)四、常用的包合技術(shù)（方法）飽和水溶液法研磨法超聲波法冷凍干燥法噴霧干燥法液-液或氣-液法（最常用的方法為前三者）

7/19/202319藥劑學(xué)（1）飽和水溶液法

將環(huán)糊精飽和水溶液與藥物或揮發(fā)油按一定的比例混合，在一定溫度和一定時(shí)間條件下攪拌、振蕩，經(jīng)冷藏、過濾、干燥，即得環(huán)糊精的包合物。制備條件：①影響包合率的主要因素有投料比、包合溫度、包合時(shí)間、攪拌方式等；②客分子為油時(shí)，一般認(rèn)為投料比為β-CD:油=6:1時(shí)，包合效果比較理想;③包合時(shí)間30分鐘以上。7/19/202320藥劑學(xué)（2）研磨法

環(huán)糊精中加入2-5倍量的水研勻，加入客分子藥物量，在研磨機(jī)中充分混勻研磨成糊狀，經(jīng)低溫干燥，溶劑洗滌，再干燥，即得包合物。在工業(yè)化大生產(chǎn)中，目前采用膠體磨研磨制備包合物。7/19/202321藥劑學(xué)（3）超聲波法

將環(huán)糊精飽和水溶液中加入客分子藥物，混合后用超聲波處理，將析出沉淀溶劑洗滌、干燥，即得穩(wěn)定的包合物。7/19/202322藥劑學(xué)（4）冷凍干燥法和噴霧干燥法

對受熱干燥過程中易分解且易溶于水的藥物，可以采用冷凍干燥的方法制備包合物。噴霧干燥法適用于遇熱較穩(wěn)定、難溶性或疏水性藥物。7/19/202323藥劑學(xué)五、包合物的驗(yàn)證方法（一）X-射線衍射法（二）

紅外光譜法（三）核磁共振譜法（四）

熒光光譜法（五）

圓二色譜法（六）熱分析法（七）薄層色譜法（八）紫外分光光度法7/19/202324藥劑學(xué)（一）X-射線衍射法X-射線衍射法是一種鑒定晶體化合物的常用技術(shù)，各晶體物質(zhì)在相同的角度處具有不同的晶面間距，從而顯示衍射峰。例如，在萘普生（NAP）的包合物鑒定中，機(jī)械混合物顯示了萘普生和β-CD的衍射譜重疊，而包合物的衍射峰很少、強(qiáng)度小且很寬，從而表明：該包合物是無定形狀態(tài)，包合物已經(jīng)形成（如圖18-11所示）。

7/19/202325藥劑學(xué)圖18-11NAP及其?-CD的包合物等的X-射線譜

1.NAP2.?-CD3.機(jī)械混合物4.包合物7/19/202326藥劑學(xué)（二）紅外光譜法紅外光譜法是比較藥物包合前后在紅外區(qū)吸收的特征，根據(jù)吸收峰的變化情況（吸收峰的降低、位移或消失），證明藥物與環(huán)糊精產(chǎn)生的包合作用，并可確定包合物的結(jié)構(gòu)?？梢苑謩e做藥物、環(huán)糊精、二者機(jī)械混合物和包合物的紅外吸收光譜并進(jìn)行比較。該法主要用于含羰基藥物的包合物檢測。7/19/202327藥劑學(xué)（三）核磁共振譜法核磁共振譜法可從核磁共振譜上碳原子的化學(xué)位移大小，推斷包合物的形成?？筛鶕?jù)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，有選擇性地采用碳譜和氫譜。一般是：對含有芳香環(huán)的藥物，可采用1HNMR；對不含有芳香環(huán)的藥物可采用13CNMR。7/19/202328藥劑學(xué)（四）熒光光譜法是比較藥物與包合物的熒光光譜，從熒光曲線、吸收峰的強(qiáng)度和位置變化來判斷是否形成包合物。例如鹽酸氯丙咪嗪與β-CD和DM-β-CD的包合物的熒光光譜如圖18-12所示。鹽酸氯丙咪嗪與環(huán)糊精形成包合物后，在350nm附近的熒光強(qiáng)度明顯增加。7/19/202329藥劑學(xué)圖18-12CIP-?-CD體系的熒光光譜1.CIP2.CIP+?-CD3.CIP+DM-?-CD7/19/202330藥劑學(xué)（四）

圓二色譜法平面偏振光通過光學(xué)活性物質(zhì)時(shí)，將發(fā)生偏振光被吸收的現(xiàn)象，導(dǎo)致左旋轉(zhuǎn)圓偏振光和右旋轉(zhuǎn)圓偏振光的能量（即振幅）不同，此現(xiàn)象稱為圓二色性。由于左、右旋轉(zhuǎn)圓偏振光的振幅不同，合成后的偏振光為橢圓形的軌跡。對于圓二色性物質(zhì)，可在不同波長下，測定其橢圓率Q，并以Q為縱坐標(biāo)，波長為橫坐標(biāo)作圖，即可得到具有峰尖和峰谷的曲線（稱為cotton效應(yīng)曲線）。若某藥物具有光學(xué)活性，可分別作藥物與包合物（β—CD為對稱性分子，無圓二色性）的Cotton效應(yīng)曲線（即圓二色譜圖），從曲線形狀即可判斷包合形成與否。如維生素A酸溶于二甲亞砜后有明顯的圓二色性，而形成包合物后無圓二色性。7/19/202331藥劑學(xué)

（六）熱分析法熱分析法中包括差熱分析法（differentialthermalanalysis，DTA）和差示掃描量熱法（differentialscarnningcalorimetry，DSC）是鑒定是否形成了包合物的常用檢測方法。

鑒定時(shí)測定客分子藥物、環(huán)糊精、包合物、物理混合物各自的DTA曲線，由DTA曲線上的吸收峰及溫差的變化可顯示包合物是否形成。

7/19/202332藥劑學(xué)（七）薄層色譜法選擇適當(dāng)?shù)娜軇┫到y(tǒng)，對藥物和包合物在同樣的條件下進(jìn)行展開，若藥物與β-CD完全形成包合物，則包合物將不含有純藥物的展開斑點(diǎn)。

7/19/202333藥劑學(xué)（八）紫外分光光度法可以從兩方面證實(shí)有無包合物生成：從吸收峰的位置和高度來判斷；從紫外-可見吸收曲線有無等吸收點(diǎn)來判斷。

7/19/202334藥劑學(xué)

圖18-15對硝基酚-α-CD包合物的紫外吸收曲線(pH11,20℃)α-CD的濃度（a→b）: