第21章-離子通道概論及鈣通道阻滯藥-課件

第二十一章離子通道概論及鈣

通道阻滯藥IonChannel

andCalciumChannelBlockers

1ppt課件教學基本要求掌握：鈣通道阻滯藥概念、分類、藥理作用及臨床應(yīng)用。熟悉：離子通道特性、分類及生理功能；鈣通道阻滯藥的作用機制。了解：作用于離子通道的藥物。

2ppt課件1.離子通道概論2.作用于鈉、鉀離子通道的藥物3.鈣通道阻滯藥內(nèi)容提要3ppt課件第一節(jié)離子通道概論

心室肌細胞的動作電位去極化和復(fù)極化過程可分為5個時期，即去極化的0期和復(fù)極化的1、2、3、4期。其特點是復(fù)極化持續(xù)時間較長，有2期平臺。心室肌細胞的動作電位

4ppt課件第一節(jié)離子通道概論

1.去極化0期：主要由Na+迅速內(nèi)流。2.復(fù)極化過程共分4個期：

1期Na+停止內(nèi)流，K+外流。

2期是Ca2+內(nèi)流和K+外流形成。

3期是由于Ca2+內(nèi)流停止，K+快速外流。

4期是將Na+、Ca2+迅速泵出，K+迅速攝入。5ppt課件第一節(jié)離子通道概論

離子通道（ionchannels）是細胞膜中的跨膜蛋白質(zhì)分子，在脂質(zhì)雙分子層膜上構(gòu)成具有高度選擇性的親水性孔道，對某些離子能選擇通透，其功能是細胞生物電活動的基礎(chǔ)。6ppt課件第一節(jié)離子通道概論一、離子通道的特性1.離子選擇性： 某一種離子只能通過與其相應(yīng)的通道跨膜擴散。2.門控特性： 離子通道一般都具有相應(yīng)的閘門，通道閘門的開啟和關(guān)閉過程稱為門控（gating）。通道狀態(tài)：激活、失活、關(guān)閉7ppt課件第一節(jié)離子通道概論8ppt課件第一節(jié)離子通道概論二、離子通道的分類1.電壓門控離子通道（voltagegatedchannels）即膜電壓變化激活的離子通道，如電壓依賴型鈉通道、鈣通道、鉀通道等。2.配體門控離子通道（ligandgatedchannels）由遞質(zhì)與通道蛋白分子上的結(jié)合位點相結(jié)合而開啟，如γ-氨基丁酸受體通道。

9ppt課件第一節(jié)離子通道概論（一）鈉通道(sodiumchannels)均為電壓門控離子通道。已克隆9種基因功能：維持細胞的興奮性和傳導性分類：神經(jīng)、骨骼肌、心肌特征：①電壓依賴性

②激活、失活速度快

③有特異性激活劑和阻滯劑鈉內(nèi)流是心肌動作電位去極化0期形成的主要離子流。10ppt課件第一節(jié)離子通道概論

（二）鈣通道(calciumchannels)1、電壓依賴性：LNTPQR6種亞型，已確定心肌細胞存在L-型和T-型兩種，其中L-亞型鈣通道是細胞興奮時外鈣內(nèi)流的最主要途徑，是心肌動作電位2相平臺期形成的主要離子流。2、受體調(diào)控性：存在細胞器如肌質(zhì)網(wǎng)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，是儲鈣釋放的主要途徑。第二信使(IP3、Ca2+)→激活受體→通道開放→內(nèi)鈣釋放。故稱為細胞內(nèi)受體門控離子通道。11ppt課件表1-1幾種電壓依賴性鈣通道亞型特性亞型存在部位鈣電流特性阻滯劑L肌肉，神經(jīng)作用持續(xù)時間長，激活電壓高、電導較大維拉帕米，DHPs，Cd2+

T心臟，神經(jīng)作用持續(xù)時間短，電導小，激活電壓低且迅速失活氟桂嗪，sFTX，Ni2+

N神經(jīng)作用持續(xù)時間短，激活電壓高ω-CTX-GVIA，Cd2+

P小腦浦氏細胞作用持續(xù)時間長，激活電壓高ω-CTX-MVIIC，ω-Aga-IVAQ小腦顆粒細胞R神經(jīng)注：DHPs：二氫吡啶類；sFTX：合成的蜘蛛毒素；ω-CTX：ω-芋螺毒素；Aga-IVA：一種蜘蛛毒素12ppt課件第一節(jié)離子通道概論（三）鉀通道(potassiumchannels)

分布廣泛，目前亞型最多，作用最復(fù)雜。1987年克隆出第一個亞型的基因，現(xiàn)已克隆出幾十個亞型類型：

1、電壓依賴性鉀通道

2、鈣依賴性鉀通道

3、內(nèi)向整流鉀通道

13ppt課件第一節(jié)離子通道概論鉀通道(potassiumchannels)

功能：主要是K+外流

調(diào)節(jié)細胞膜的膜電位和興奮性，影響平滑肌的舒縮活性。去極化激活外向延遲整流鉀通道參與3期復(fù)極過程。去極化激活外向延遲瞬時整流鉀通道參與1期復(fù)極過程。14ppt課件第一節(jié)離子通道概論（四）氯通道

氯通道（chloridechannels）存在于機體的興奮性和非興奮性細胞膜。其生理作用：在興奮性細胞穩(wěn)定膜電位和抑制動作電位的產(chǎn)生；在肥大細胞等非興奮性細胞維持其負的膜電位，為膜外Ca2+進入細胞內(nèi)提供驅(qū)動力。15ppt課件第一節(jié)離子通道概論9種亞型之一：γ-氨基丁酸受體通道屬配體門控Cl-通道

分布在CNS

GABA與GABAA受體結(jié)合→氯通道開放→Cl-內(nèi)流→細胞膜超極化→突觸后抑制。16ppt課件第一節(jié)離子通道概論四、離子通道的生理功能（一）決定細胞的興奮性、傳導性和不應(yīng)性（二）介導興奮-收縮耦聯(lián)和興奮分泌耦聯(lián)（三）調(diào)節(jié)血管平滑肌的舒縮活動（四）參與細胞跨膜信號轉(zhuǎn)導過程（五）維持細胞正常形態(tài)和功能完整性17ppt課件第二節(jié)作用于離子通道的藥物

一、作用于鈉通道的藥物二、作用于鉀通道的藥物18ppt課件第二節(jié)作用于離子通道的藥物一、作用于鈉通道的藥物 作用于鈉通道的藥物主要是鈉通道阻滯藥，臨床常用的有：

1、局麻藥：普魯卡因

2、抗癲癇藥：苯妥英鈉、卡馬西平

3、Ⅰ類抗心律失常藥：奎尼丁19ppt課件第二節(jié)作用于離子通道的藥物

二、作用于鉀通道的藥物（一）鉀通道阻滯藥1、磺酰脲類降糖藥：格列苯脲2、Ⅲ類抗心律失常藥：胺碘酮（二）鉀通道開放藥

KATP敏感通道廣泛分布心肌、平滑肌、骨骼肌、胰腺等20ppt課件第三節(jié)鈣通道阻滯藥

鈣通道阻滯藥（calciumchannelblockers），又稱鈣拮抗藥（calciumantagonists）是一類選擇性阻滯鈣通道，抑制細胞外Ca2+內(nèi)流，降低細胞內(nèi)Ca2+濃度的藥物。21ppt課件第三節(jié)鈣通道阻滯藥

鈣離子：參與多種生理功能和生化反應(yīng)：血液凝固、酶的激活、遞質(zhì)釋放、肌肉收縮、腺體分泌、神經(jīng)細胞和心肌細胞的興奮。鈣超負荷：將導致細胞損傷和死亡。22ppt課件第三節(jié)鈣通道阻滯藥一、1992年(IUPHAR)根據(jù)對電壓依賴性鈣通道亞型的選擇性分三類Ⅰ類：選擇作用于L-型鈣通道的藥物★

Ⅰa類：二氫吡啶類DHPs

硝苯地平

Ⅰb類：苯并噻氮卓類BTZs

地爾硫卓

Ⅰc類：苯烷胺類PAAs

維拉帕米23ppt課件第三節(jié)鈣通道阻滯藥Ⅱ類：選擇作用于其他亞型的藥物①T-型：米貝地爾②N-型：-conotoxin

③P-型：蜘蛛毒素Ⅲ類非選擇性鈣通道調(diào)節(jié)藥雙苯烷胺類、普尼拉明和氟桂利嗪等。24ppt課件第三節(jié)鈣通道阻滯藥二、鈣通道阻滯藥的作用機制

L--型鈣通道α1亞基至少含有三種不同類的鈣通道阻滯藥的結(jié)合受體。其中苯烷胺類（如維拉帕米）及硫氮卓類結(jié)合點在細胞膜內(nèi)側(cè)，二氫吡啶類（如硝苯地平）的結(jié)合位點在細胞膜外側(cè)。鈣通道阻滯藥與通道上的受體結(jié)合后，通過降低通道的開放概率（p）來減少外Ca2+內(nèi)流量。25ppt課件第三節(jié)鈣通道阻滯藥三、鈣通道阻滯藥的藥理作用及臨床應(yīng)用【藥理作用】1．對心肌的作用（1）負性肌力作用可明顯降低心肌收縮性，即興奮-收縮脫偶聯(lián)作用；又可擴張血管，使心臟后負荷降低，從而明顯降低心肌作功的耗氧量。26ppt課件第三節(jié)鈣通道阻滯藥

（2）負性頻率和負性傳導作用可降低竇房結(jié)的自律性，減慢心率，同時減慢房室結(jié)的傳導速度，延長有效不應(yīng)期，從而消除折返激動。故用于治療陣發(fā)性室上性心動過速，維拉帕米及地爾硫卓作用強。但在整體動物中常被反射性交感神經(jīng)興奮的作用部分抵消，尤其是硝苯地平。27ppt課件第三節(jié)鈣通道阻滯藥2．對平滑肌的作用血管平滑肌：該類藥物能明顯舒張血管，主要舒張動脈，對靜脈影響較小，動脈中又以冠狀血管較為敏感。腦血管也較敏感，鈣通道阻滯藥也舒張外周血管，解除其痙攣，可用于治療外周血管痙攣性疾病。其他平滑?。衡}通道阻滯藥對支氣管平滑肌的松弛作用較為明顯。28ppt課件第三節(jié)鈣通道阻滯藥3．抗動脈粥樣硬化作用

①阻止鈣超負荷→動脈壁損害↓②抑制血管平滑?。╒SMC）增殖和動脈基質(zhì)蛋白合成→血管順應(yīng)性↑③抑制脂質(zhì)過氧化，保護內(nèi)皮細胞

④細胞內(nèi)cAMP↑→膽固醇↓29ppt課件第三節(jié)鈣通道阻滯藥4．對紅細胞和血小板結(jié)構(gòu)與功能的影響（1）對紅細胞膜的穩(wěn)定作用抑制Ca2+經(jīng)電壓依賴性鈣通道內(nèi)流，降低細胞內(nèi)Ca2+濃度，減輕鈣超負荷對紅細胞的損傷。（2）對血小板活化的抑制作用抑制Ca2+內(nèi)流，阻止血小板聚集與活性產(chǎn)物合成、釋放。還能促進膜磷脂的合成，穩(wěn)定血小板膜。30ppt課件第三節(jié)鈣通道阻滯藥5.對腎臟的作用

擴張腎血管，增加腎血流量及腎小球濾過率，抑制水和電解質(zhì)的重吸收，因而有不同程度的排鈉利尿作用。在伴有腎功能障礙的高血壓和心功能不全的治療中都有重要意義。31ppt課件第三節(jié)鈣通道阻滯藥負性肌力負性頻率冠脈擴張外周血管擴張維拉帕米硝苯地平地爾硫卓

＋－＋＋＋－＋

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋表21-1三種鈣通道阻滯藥心血管效應(yīng)的比較（注：＋~＋＋＋為作用的強弱，－為無作用）32ppt課件第三節(jié)鈣通道阻滯藥[體內(nèi)過程]

口服均能吸收，首關(guān)效應(yīng)大，生物利用度低，鈣通道阻滯藥與血漿蛋白結(jié)合率高，肝中代謝，腎臟排泄。33ppt課件第三節(jié)鈣通道阻滯藥吸收生物利用度產(chǎn)生作用時間t1/2

分布

消除維拉帕米硝苯地平地爾硫卓＞90％口服＞90％（口服,舌下）70~90％（口服）20-35%45-70%40-65%＜1.5min（i.v）30min（口服）＜1min（i.v）5-20min（口服,舌下）＜3min（i.v）＞30min(口服)

6h4h3-4h90％與血漿蛋白結(jié)合90％與血漿蛋白結(jié)合70-80％與血漿蛋白結(jié)合70％腎臟排出；15%胃腸道消除肝臟代謝80%原藥及代謝產(chǎn)物由尿排出肝臟滅活后由糞便排出表21-2-三種鈣通道阻滯藥的藥代動力學參數(shù)34ppt課件第三節(jié)鈣通道阻滯藥【臨床應(yīng)用】高血壓舒張血管平滑肌，降低外周血管阻力。擴血管作用強度依次為硝苯地平>維拉帕米>地爾硫卓。

二氫吡啶類藥硝苯地平等擴張外周血管作用較強，用于控制嚴重高血壓；維拉帕米和地爾硫卓可用于輕、中度高血壓。35ppt課件第三節(jié)鈣通道阻滯藥2.心絞痛

①變異型心絞痛冠狀動脈痙攣擴張冠狀動脈，增加冠狀動脈流量，改善心絞痛癥狀。硝苯地平療效最佳

②勞累型心絞痛或穩(wěn)定型心絞痛與增加冠狀動脈流量及降低心肌耗氧量有關(guān)

③不穩(wěn)定型心絞痛

維拉帕米、地爾硫卓療效較好

36ppt課件第三節(jié)鈣通道阻滯藥3.治療心律失常

對室上性心動過速及后除極觸發(fā)活動所致的心律失常有良效。腦血管疾病

尼莫地平、氟桂利嗪等能顯著舒張腦血管，增加腦血流量?？芍委煻虝盒阅X缺血、腦栓塞以及預(yù)防和治療蛛網(wǎng)膜下腔出血所致的腦血管痙攣。37ppt課件第三節(jié)鈣通道阻滯藥

5.其它

①外周血管痙攣性疾病

②支氣管哮喘

③偏頭痛、腎絞痛、痛經(jīng)38ppt課件第三節(jié)鈣通道阻滯藥[不良反應(yīng)]1、一般反應(yīng)：頭痛、眩暈、顏面潮紅2、嚴重反應(yīng)：低血壓、心動過緩、傳導阻滯及心功能抑制。39ppt課件第三節(jié)鈣通道阻滯藥常用鈣拮抗藥一、選擇性作用于血管的鈣拮抗藥

代表藥有硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平等40ppt課件第三節(jié)鈣通道阻滯藥硝苯地平（nifedipine）

主要藥理作用擴張血管，舒張冠脈和外周血管平滑肌，對各種原因引起的血管痙攣有很好地松弛作用。降低外周阻力，并增加心排出量。臨床主要用于高血壓、外周血管痙攣性疾病、無癥狀性心肌缺血和變異性心絞痛。41ppt課件第三節(jié)鈣通道阻滯藥氨氯地平（amlodipine）主要特點：口服吸收好，生物利用度高，t1/2約為36小時，作用維持