GIST診治現(xiàn)狀培訓(xùn)課件

GIST診治現(xiàn)狀胃腸間質(zhì)瘤(GastrointestinalStromalTumor,GIST)：最常見的胃腸道間葉源性腫瘤這類腫瘤由突變的KIT和PDGFRA基因所驅(qū)動(dòng)，鏡下為梭形細(xì)胞或類上皮細(xì)胞，并且大部分（90-95％）表達(dá)KIT受體酪氨酸激酶（CD117）

全球發(fā)病率大概為14.5例/100萬人，患病率129例/100萬人胃腸間質(zhì)瘤2GIST診治現(xiàn)狀臨床特點(diǎn)發(fā)病年齡:平均約40-80歲癥狀:非特異性腹痛(20－50%)消化道出血(20－50%)消化道梗阻(10%)許多間質(zhì)瘤是沒有癥狀的(20%)3GIST診治現(xiàn)狀原發(fā)部位食道 <5%胃: 65%小腸:25%大腸: 5-15%網(wǎng)膜,腸系膜: <5%

4GIST診治現(xiàn)狀轉(zhuǎn)移部位肝: 54-65%腹膜: 20-21%肺、骨: 2-6%淋巴結(jié): 罕見5GIST診治現(xiàn)狀胃腸道間葉來源的腫瘤以CD117為主的一組免疫組化檢測結(jié)果(±DOG1)GIST陽性Desmin＋Actin平滑肌腫瘤S-100神經(jīng)鞘瘤陰性KIT基因和PDGFRA基因檢測陽性陽性陰性陰性GIST有突變無突變野生型GIST或其他腫瘤病理診斷流程6GIST診治現(xiàn)狀病理共識:CD117染色陰性的GIST的診斷對于組織學(xué)符合典型GIST、CD117-的腫瘤，必須交由專業(yè)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢測存在KIT或PDGFRA基因的突變，才能作出GIST的診斷對于組織學(xué)符合典型GIST、CD117-、KIT或PDGFRA基因無突變的病例，在排除其他腫瘤（如平滑肌腫瘤、神經(jīng)源性腫瘤等）后也可作出GIST的診斷7GIST診治現(xiàn)狀GIST發(fā)生的關(guān)鍵事件80–85%5–7%細(xì)胞膜細(xì)胞漿Exon11(67.5%)Exon9(11%)Exon13(0.9%)Exon17(0.5%)Exon18(6.3%)KITPDGFRAExon14(0.3%)Exon12(0.9%)總突變率:87.4%功能獲得性突變導(dǎo)致酪氨酸激酶持續(xù)結(jié)構(gòu)性異?；罨灰蕾嚺潴w的受體激酶活化下游細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路激活1998年2003年8GIST診治現(xiàn)狀基因突變多數(shù)情況下，激酶基因突變是主要的致瘤事件－KIT：80％-85%1－PDGFRA：7％2－野生型（無法檢測到的突變）：10-15%KIT與PDGFRA基因的突變是互相排斥的只存在某一個(gè)外顯子的突變，尚未有同時(shí)存在兩個(gè)及兩個(gè)以上外顯子突變的報(bào)道突變形式表現(xiàn)為編碼框架內(nèi)密碼子的錯(cuò)義點(diǎn)突變、缺失和插入1.CorlessCLetal.JClinOncol.2004;22:3813-3825.2.HeinrichMCetal.Science.2003;299:708-710.3.TrentJCetal.CurrOpinOncol.2006;18:386-395.9GIST診治現(xiàn)狀突變檢測的必要性鑒別診斷，預(yù)測惡性程度預(yù)測靶向藥物治療效果不同位點(diǎn)突變對藥物的治療反應(yīng)不同伊馬替尼耐藥患者的檢測結(jié)果原發(fā)伊馬替尼耐藥常見于KITexon9和PDGFRAexon18突變繼發(fā)耐藥則多發(fā)生于KITexon11的二次突變10GIST診治現(xiàn)狀GIST的惡性程度評價(jià)11GIST診治現(xiàn)狀GIST的惡性程度評價(jià)GIST潛在惡性，目前暫未確定有完全良性的GIST約30%左右的GIST是明確惡性復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性GIST明顯浸潤性生長的GIST原發(fā)局限性GIST術(shù)后，常以惡性危險(xiǎn)度去評價(jià)腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)12GIST診治現(xiàn)狀2008年改良的NIH危險(xiǎn)度評估危險(xiǎn)度分級腫瘤大?。–M）核分裂數(shù)/50HPF原發(fā)腫瘤部位極低<2.0≤5任意部位低2.1-5.0≤5任意部位中2.1-5.0>5胃5.1-10.0≤5胃高任意任意腫瘤破裂>10任意任意部位任意>10任意部位>5>5任意部位2.1-5.0>5非胃5.1-10.0≤5非胃13GIST診治現(xiàn)狀GIST的治療14GIST診治現(xiàn)狀GIST的治療情況GIST是近十年診治進(jìn)展最快的實(shí)體瘤之一治療上經(jīng)歷了單純手術(shù)治療靶向藥物治療綜合治療個(gè)體化治療15GIST診治現(xiàn)狀局限性GIST治療局限性胃腸間質(zhì)瘤：

足夠切緣的完整切除不需要淋巴清掃16GIST診治現(xiàn)狀伊馬替尼術(shù)前治療適應(yīng)證：不能手術(shù)切除的局限性GIST可能難以獲得陰性切緣可能需要多臟器聯(lián)合切除術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)高估計(jì)術(shù)后會(huì)嚴(yán)重影響相關(guān)臟器功能（如人造肛門等）17GIST診治現(xiàn)狀進(jìn)展期GIST的治療目標(biāo)局限進(jìn)展的GIST復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移GIST伊馬替尼手術(shù)手術(shù)？延長PFS和OS18GIST診治現(xiàn)狀－2.局限性GIST術(shù)前治療的時(shí)間另外一例盆腔GIST患者術(shù)前IM治療有效的情況下，僅6月腫瘤即再次增大19GIST診治現(xiàn)狀I(lǐng)M術(shù)前治療的手術(shù)時(shí)機(jī)伊馬替尼最大反應(yīng)時(shí)進(jìn)行手術(shù)，通常這一時(shí)間是6個(gè)月左右

治療期間密切的影像學(xué)監(jiān)測十分重要，在治療最大效應(yīng)出現(xiàn)時(shí)，應(yīng)及時(shí)切除腫瘤術(shù)前停用伊馬替尼，使腸道水腫減輕，造血功能恢復(fù)術(shù)后只要患者能耐受口服藥，應(yīng)盡早恢復(fù)伊馬替尼治療20GIST診治現(xiàn)狀局限性GIST術(shù)前輔助治療的注意事項(xiàng)必須獲得病理確診GIST盡可能在伊馬替尼使用前進(jìn)行KIT和PDGFRA突變檢測胃GIST某些突變類型IM表現(xiàn)耐藥：PDGFRAD842V預(yù)測新輔助治療的效果21GIST診治現(xiàn)狀輔助治療問題22GIST診治現(xiàn)狀GIST患者原發(fā)腫瘤切除（尤其是高危GIST患者）后復(fù)發(fā)率高1,2伊馬替尼在晚期GIST中證實(shí)其高效、低毒、服用方便2伊馬替尼輔助治療研究1原發(fā)GIST切除≥3cm：ACOSOGZ9001III期研究3高?；颊撸篈COSOGZ9000II期研究

SSGXVIII/AIOIII期研究（IM輔助治療1年vs3年）EORTC62024III期研究（IM輔助治療0年vs2年）正在進(jìn)行的研究：PERSIST-5II期研究（單組，IM輔助治療5年）ACOSOG，美國外科醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤學(xué)研究組；EORTC，歐洲癌癥研究與治療組織；IM，伊馬替尼；SSG，斯堪的納維亞肉瘤協(xié)作組。1.EisenbergBLetal.AnnSurgOncol.2004;11:465–475.2.EisenbergBLetal.ExpertOpinPharmacother.2003;4:869–874.3.DeMatteoRPetal.Lancet.2009;373:1097–1104.伊馬替尼輔助治療理論依據(jù)23GIST診治現(xiàn)狀A(yù)COSOGZ9001試驗(yàn)>18歲；局部原發(fā)GIST；KIT陽性；腫瘤>3cm；完整切除術(shù)后1.DeMatteoRetal.Lancet2009;373:1097–10424GIST診治現(xiàn)狀25腫瘤大小Z9001試驗(yàn)亞組分析size>3and<6cmsize>6cmand<10cmsize>10cmsize>3and<6cmsize>6cmand<10cm>3and<6cmP=0.011>10cm,P=0.0001>6and<10cmP=0.041DematteoRPetal.Lancet.2009;373:1058-60.亞組分析提示: 不論腫瘤大小,都能從格列衛(wèi)獲益GIST>10cm，兩組RFS差別最大25GIST診治現(xiàn)狀2010年ASCOZ9001III期研究結(jié)果更新

713例患者隨機(jī)接受1年的格列衛(wèi)輔助治療513例有完整病理資料并進(jìn)行了基因突變檢測結(jié)果：大多數(shù)患者（68%）存在KIT

外顯子11突變多因素分析顯示，安慰劑組RFS的獨(dú)立預(yù)測因素有小腸部位GIST(P=0.0267,HR2.08)、腫瘤大小(P=0.0026,HR1.70)、核分裂數(shù)(P<0.0001,HR17.07)、存在KIT外顯子11突變(P=0.042,HR2.97)39%的患者核分裂數(shù)較高(≥5/50高倍鏡視野[HPF])Corlessetal.,2010ASCOConference,Abs#1000626GIST診治現(xiàn)狀總結(jié)：突變亞型決定酪氨酸激酶抑制劑的療效Z9001試驗(yàn)研究者認(rèn)為伊馬替尼輔助治療1年能使中高危GIST患者獲益，而藥物安全性良好。KIT外顯子11突變患者可以從輔助治療中獲益，而野生型患者則無效。至于KIT外顯子9突變的患者能否從輔助治療中獲益，仍需要更多臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證。ORR，總體有效率；PR，部分緩解。1.HeinrichMCetal.HumPathol.2002;33:484-495.2.CorlessCLetal.ProcAmAssocCancerRes.

2003;44:881-882.AbstractR4447.3.Debiec-RychterMetal.EurJCancer.2006;42:1093-

1103.4.HeinrichMCetal.JClinOncol.2003;21:4342-4349.5.CorlessCLetal.JClinOncol.2005;23:5357-5364.6.CorlessCLetal.JClinOncol.2004;22:3813-3825.7.ZalcbergJRetal.EurJCancer.2005;41:1751-1757.8.BlankeCDetal.JClinOncol.2008;26:626-632.27GIST診治現(xiàn)狀伊馬替尼治療12個(gè)月一項(xiàng)開放性III期研究伊馬替尼治療36個(gè)月隨訪隨訪隨機(jī)化分配1:1分層：

1）R0切除，無腫瘤破裂

2）R1切除或腫瘤破裂輔助1年對比3年：SSGXVIII/AIO研究：研究設(shè)計(jì)JoensuuHetal.JClinOncol.2011;29(suppl).AbstractLBA1.N=40028GIST診治現(xiàn)狀風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)（n=397）伊馬替尼治療36個(gè)月198184173133823980伊馬替尼治療12個(gè)月19917713788492710060.1%47.9%86.6%65.6%36個(gè)月12個(gè)月HR，0.46（95%CI0.32–0.65）P<0.0001自隨機(jī)化分配后的時(shí)間（年）01234567020406080100百分比SSGXVIII/AIO研究：無復(fù)發(fā)生存期（ITT）JoensuuHetal.JClinOncol.2011;29(suppl).AbstractLBA1.29GIST診治現(xiàn)狀風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)（n=397）伊馬替尼治療36個(gè)月19819218415210056130伊馬替尼治療12個(gè)月1991881761408746200

HR，0.45（95%CI,0.22-0.89）P=0.01996.3%92.0%94.0%81.7%36個(gè)月12個(gè)月01234567020406080100年JoensuuHetal.JClinOncol.2011;29(suppl).AbstractLBA1.SSGXVIII/AIO研究：總生存（ITT）百分比30GIST診治現(xiàn)狀SSGXVIII/AIO研究：結(jié)論與伊馬替尼輔助治療1年相比，伊馬替尼治療3年可改善患者的RFS總生存

可作為術(shù)后高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)GIST患者的治療伊馬替尼輔助治療耐受性相對較好；嚴(yán)重不良事件少見JoensuuHetal.JClinOncol.2011;29(suppl).AbstractLBA1.31GIST診治現(xiàn)狀復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的GIST的治療32GIST診治現(xiàn)狀伊馬替尼治療轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)GIST治療期間，應(yīng)評估患者的依從性患者依從性問題被首次納入NCCN中(2010V2)影響患者依從性的因素有(患者情緒)抑郁,疾病無癥狀,藥物副作用,隨訪次數(shù)少,治療的復(fù)雜和藥物價(jià)格問題等注意有無其他合并用藥，與IM或SU相互作用34GIST診治現(xiàn)狀復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的GIST的治療原發(fā)腫瘤的突變狀態(tài)對IM以及二線SU治療均有一定的提示意義B2222試驗(yàn)，N=147Exon11EORTC62005III期試驗(yàn)S0033III期試驗(yàn)GIST原發(fā)突變與IM療效相關(guān)性：

KITexon11突變IM治療獲益最顯著35GIST診治現(xiàn)狀KIT原發(fā)突變與SU療效相關(guān)性二線治療中，GIST原發(fā)突變與SU療效相關(guān)性：

－－KIT9突變和野生型療效優(yōu)于KIT11突變患者HeinrichMC,etal.JClinOncol.2008Nov20;26(33):5352-9.PFSOS36GIST診治現(xiàn)狀二線治療：舒尼替尼(索坦,SU)用于IM耐藥或不耐受的GIST患者總體有效率：－65％Demetrietal.Lancet,2006;368:1329-3837GIST診治現(xiàn)狀晚期GIST三線治療選擇三線治療選擇有臨床試驗(yàn),

其他選擇(sorafenib,nilotinib,dasatinib),最佳支持治療(BSC)NCCN2010中對于BSC有所說明,為了姑息性的控制癥狀癥狀,重新開始服用之前有效且能耐受的TKI也是BSC的一部分38GIST診治現(xiàn)狀2012ASCO進(jìn)展:GIST的三線治療GRIDstudy:Regorafenib三線治療IM&SU進(jìn)展的GIST39GIST診治現(xiàn)狀2012ASCO進(jìn)展:GIST的三線治療疾病控制率Reg(N=133)Placebo(N=66)CR+PR+SD>12w52.6%9.1%客觀反應(yīng)率4.5%1.5%CR00PR4.5%1.5%SD(至少一次評估)71.4%33.3%PD21.1%63.6%GRIDstudy:Regorafenib三線治療IM&SU進(jìn)展的GIST,Responserate40GIST診治現(xiàn)狀Regorafenib:突變類型與治療反應(yīng)PrimaryMutationMedianPFSNPlaceboRegorafenibExon11511.1m5.6mExon9150.9m5.4m41GIST診治現(xiàn)狀手術(shù)在晚期GIST治療中的應(yīng)用42GIST診治現(xiàn)狀手術(shù)在晚期GIST治療中的應(yīng)用NCCN2010V2首次總結(jié)了GIST的手術(shù)原則，包括原發(fā)局限的GIST和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移GIST的切除問題僅建議系統(tǒng)治療下局限性進(jìn)展的病例以及局限進(jìn)展