芳香胺類藥物的分析

芳香胺類藥物的分析第1頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月芳胺類芳香胺類對氨基苯甲酸酯類酰胺類芳烴胺類苯乙胺類苯丙胺類一、分類第2頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月一、對氨基苯甲酸酯類1．結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：第一節(jié)芳胺類藥物的分析第3頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月代表藥物有：

鹽酸普魯卡因鹽酸丁卡因苯佐卡因第4頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月鹽酸普魯卡因胺第5頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月2．性質(zhì)：①

具有游離芳伯氨基，Ar-NH2重氮化-偶合反應(yīng)（定性，鑒別）亞硝酸鈉滴定法（重氮化）（定量）與芳醛縮合生成Schiff堿（黃色）鹽酸丁卡因沒有此特性第6頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月②

堿性具有脂烴胺側(cè)鏈—弱堿性，能與生物堿沉淀試劑發(fā)生反應(yīng)。非水滴定法。③

具有酯的結(jié)構(gòu)，容易水解。④

紫外吸收具有苯環(huán)結(jié)構(gòu)，有紫外吸收。第7頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月1.結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：苯胺酰基衍生物，酰胺基鄰位或?qū)ξ挥腥〈?。二、酰胺類?頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月代表藥物有：

對乙酰氨基酚鹽酸利多卡因第9頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月HCl鹽酸布比卡因第10頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月醋氨苯砜第11頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月2．性質(zhì)：※鹽酸利多卡因、鹽酸布比卡因，酰胺基鄰位上有兩個(gè)甲基，有很大空間位阻，水解較為困難。①

水解后顯芳伯胺特性主要指對乙酰氨基酚、醋氨苯砜。第12頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月③

弱堿性利多卡因、布比卡因側(cè)鏈中具有叔胺N原子，顯弱堿性，能與酸成鹽，且能與生物堿沉淀試劑反應(yīng)。非水滴定。②

與FeCl3反應(yīng)具有酚羥基（對乙酰氨基酚），可與FeCl3作用呈色。第13頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月⑤

水解產(chǎn)物易酯化④酰胺N與重金屬離子反應(yīng)與Co、Cu鹽，生成有色的配位化合物。⑥

紫外吸收第14頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月三、鑒別反應(yīng)1、重氮化-偶合反應(yīng)Ar-NH2NaNO2HCl重氮化Ar-N2+Cl-OH-β-萘酚

偶合偶氮化合物橙黃→猩紅色第15頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月具有潛在芳伯氨基，如對乙酰氨基酚，水解后可得芳伯氨基，能發(fā)生類似反應(yīng)。如：苯佐卡因、鹽酸普魯卡因第16頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月※鹽酸丁卡因（芳香第二胺結(jié)構(gòu)）與NaNO2作用生成乳白色N-亞硝基化合物沉淀?？蓞^(qū)別具有芳伯氨基的同類藥物。乳白色↓第17頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月2.三氯化鐵反應(yīng)具有酚羥基（如對乙酰氨基酚），可與FeCl3TS作用顯藍(lán)紫色。藍(lán)紫色第18頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月3、與重金屬離子反應(yīng)(1)．與銅離子的反應(yīng)藍(lán)紫色

黃色氯仿中(2)．與鈷鹽反應(yīng)亮綠色↓第19頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月（3）羥肟酸鐵反應(yīng)：Ch.P2005鹽酸普魯卡因胺＋H2O2

羥肟酸＋FeCl3羥肟酸鐵紫紅色

棕黑色第20頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月4、水解產(chǎn)物的反應(yīng)(1)．苯佐卡因的鑒別試驗(yàn)Ch.P2005黃色，特有氣味第21頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月(2).鹽酸普魯卡因的鑒別試驗(yàn)

Ch.P2005HCl過量溶解濕潤石蕊紅→藍(lán)↓白HCl普魯卡因（油狀物）第22頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月三特殊雜質(zhì)檢查（一）.對乙酰氨基酚雜質(zhì)檢查

1、生產(chǎn)過程[H]副反應(yīng)對氨基酚對氯苯乙酰胺Fe粉第23頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月2、特殊雜質(zhì)乙醇溶液的澄清度與顏色澄清度還原使用Fe粉帶入成品，使乙醇生產(chǎn)渾濁方法：對照法取樣：0.1g乙醇10ml1號濁度標(biāo)準(zhǔn)比色液（硫酸肼）比較：樣品淺于1號合格第24頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月顏色方法：對照法來源：中間體對氨基酚，產(chǎn)物水解產(chǎn)生有色氧化物，在乙醇中顯橙紅或棕色。取樣0.1g乙醇10ml對照棕紅色2號標(biāo)準(zhǔn)比色液橙紅色2號標(biāo)準(zhǔn)比色液比較：樣淺于對照合格第25頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月（2）有關(guān)物質(zhì)（以對氯乙酰苯胺為代表）方法：TLC法對照液：對氯乙酰苯胺對照品50μg/ml乙醚液→點(diǎn)樣40μlGF254254nm檢視規(guī)定：樣品（對乙酰氨基酚）雜質(zhì)斑點(diǎn)不能深于，大于對照液的主斑點(diǎn)。第26頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月樣對限度%=？第27頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月(3)．對氨基酚來源：中間體（乙?；煌耆σ阴０被铀馕：Γ貉趸伾?，影響產(chǎn)品質(zhì)量對人體有毒性原理：利用對乙酰氨基酚亞硝酰鐵氰化鈉對氨基酚同上不顯色顯藍(lán)色第28頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月檢查方法：對照法限量：0.005%判斷：樣≯對照液第29頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）鹽酸普魯卡因注射液中對氨基苯甲酸的檢查1、來源適宜pH3.5~4.5pH水解對氨基苯甲酸T↑t↑高壓滅菌第30頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月2、方法：TLC法供試品：2.5mg/ml乙醇液對照液：30μg/ml對氨基苯甲酸乙醇液點(diǎn)樣10μl硅膠H顯色劑：對二甲氨基苯甲醛第31頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月黃色Schiff堿判斷：樣品雜質(zhì)斑點(diǎn)與對照液主斑點(diǎn)比較，不得更大、更深。第32頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月SR第33頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月四、含量測定（一）亞硝酸鈉滴定法與鑒別的重氮化-偶合不同，注意條件1、原理：具有游離的Ar-NH2具有潛在的Ar-NH2第34頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月具有芳伯氨基藥物，在酸性條件下與NaNO2反應(yīng)生成重氮鹽，根據(jù)消耗NaNO2量，計(jì)算出含量。mol比：1：1潛在芳伯氨基藥物，如芳酰氨基、硝基等，可先水解或還原，得芳伯氨基后，再進(jìn)行測定Ar-NH2+NaNO2+2HCl[Ar-N2]+Cl-+NaCl+2H2O第35頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月2、方法：以鹽酸普魯卡因?yàn)槔齧w=272.77取樣0.6g40mlH2O15mlHCl（1→2）KBr2g15~25℃插入2個(gè)相同鉑電極滴定管尖端放入液下2/3處NaNO2（0.1mol/L）滴定終點(diǎn)：電流指針突然↑，不再回到零。Ch.P2005永停滴定法？？？？第36頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月3、影響反應(yīng)速度的因素、被測藥物結(jié)構(gòu)與KBr作用機(jī)制：第37頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月慢快快第一步是控制步驟Ar-NH2

濃度↑NOCl↑反應(yīng)加快Ar-NH2+HCl→Ar-NH2·HCl成鹽反應(yīng)慢第38頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月K1>K2300倍HBr較貴第39頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月通過加入KBrT·S→產(chǎn)生HBr→NOBr↑→NO+→加快反應(yīng)速度第40頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月被測藥物結(jié)構(gòu)：對位是吸電基團(tuán)（X=鹵素、-COOH、-NO2、-SO3H）→N上電子密度↓→堿性↓→成鹽機(jī)會↓→Ar-NH2↑→反應(yīng)速度↑··第41頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月對位是供電基團(tuán)（X=-CH3、-OH、-OCH3）→N上電子密度↑→堿性↑→成鹽機(jī)會↑→Ar-NH2·HCl↑→Ar-NH2↓→反應(yīng)速度↓

酸度影響理論上：芳胺：HCl=1∶2如HCl不足第42頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月生成的未反應(yīng)的偶氮氨基化合物反應(yīng)物↓，所需NaNO2↓結(jié)果偏低實(shí)際酸性：芳胺∶HCl=1∶2.5~6＊強(qiáng)酸性可加速反應(yīng)＊重氮鹽在酸性下穩(wěn)定＊酸性下避免副反應(yīng)發(fā)生。

第43頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月如鹽酸濃度太大，反到會使游離芳伯氨的量減小（成鹽），而影響重氮化反應(yīng)速度，使反應(yīng)速度減慢。第44頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月溫度影響b.T↑反應(yīng)速度↑c(diǎn).生成重氮鹽分解上述b、c消耗NaNO2↑結(jié)果↑規(guī)定在室溫：10~30℃第45頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月中國藥典規(guī)定：在10~30C，把滴定管尖端插入液面下處進(jìn)行滴定。在滴定時(shí)一邊攪拌一邊加入大部分標(biāo)準(zhǔn)溶液。到近終點(diǎn)時(shí)把滴定管提出液面，用水沖洗后再繼續(xù)滴定至終點(diǎn)。標(biāo)準(zhǔn)溶液在液面下加入，可避免NaNO2揮發(fā)。滴定速度第46頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月4.

指示終點(diǎn)的方法我國藥典主要采用永停滴定法指示終點(diǎn)第47頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月Ⅰ．永停滴定法原理：在被測溶液中插入兩個(gè)相同鉑電極，在兩個(gè)電極間加10~200mV電壓，并且在回路中串聯(lián)一個(gè)靈敏的檢流計(jì)（10－9A/格）。當(dāng)用NaNO2滴定時(shí)，在終點(diǎn)前回路中沒有電流，電流計(jì)指針指零。當(dāng)?shù)竭_(dá)滴定終點(diǎn)時(shí)，由于溶液中有微過量的NaNO2，使得在兩個(gè)電極上發(fā)生氧化還原反應(yīng)第48頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月陽極：陰極：導(dǎo)致在兩電極間有電子流動，從而回路中有電流產(chǎn)生，使得電流計(jì)指針發(fā)生偏轉(zhuǎn)并且不再返回零點(diǎn)。第49頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月Ⅱ．外指示劑法淀粉-KI糊劑或試紙?jiān)恚寒?dāng)達(dá)到滴定終點(diǎn)時(shí)，溶液中稍過量的NaNO2在酸性條件下氧化KI析出I2，I2遇淀粉顯藍(lán)色。第50頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月使用方法：滴定時(shí)，把淀粉-KI試液滴在白磁板上，用玻璃棒蘸取少量被滴定的溶液，在白磁板上劃，如果立即出現(xiàn)藍(lán)色即已到滴定終點(diǎn)。第51頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月外指示劑法的缺點(diǎn)：由于滴定液是強(qiáng)酸性，KI遇光能被空氣氧化析出碘，所以，在沒有達(dá)到終點(diǎn)時(shí)，就有可能呈現(xiàn)藍(lán)色，而造成誤判。由于經(jīng)常蘸取溶液進(jìn)行試驗(yàn)，可造成滴定液的損失而帶來誤差。方法難掌握。第52頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月內(nèi)指示劑法0.5%中性紅水溶液：紫紅→藍(lán)0.1%橙黃Ⅳ-0.15%亞甲藍(lán)如生成重氮鹽自身有顏色（黃色），使終點(diǎn)難觀察。電位法第53頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）紫外分光光度法對乙酰氨基酚（）原料藥含量在257nm測得吸收度為0.566計(jì)算含量第54頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月取本品10片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量（約相當(dāng)對乙酰氨基酚40mg），置250量瓶中，加0.4%氫氧化鈉溶液50ml與水50ml，振搖15分鐘，加水至刻度，搖勻，過濾，精密量取續(xù)濾液5ml，照對乙酰氨基酚項(xiàng)下的方法，自“置100ml量瓶中”起，依法測定，即得。標(biāo)示量：0.1g/片10片重3.5463gw=0.1242gA=0.481片劑含量第55頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月（三）非水滴定法鹽酸利多卡因鹽酸丁卡因鹽酸布比卡因第56頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月第二節(jié)苯乙胺類藥物分析一．結(jié)構(gòu)特點(diǎn)第57頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023