房顫抗凝治療藥物再認識

房顫與卒中的關系及發(fā)生機制

抗凝治療現(xiàn)狀分析卒中風險評估

出血風險評估抗栓藥物選擇與評價特殊患者的抗凝治療目錄第1頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月房顫是卒中強烈的獨立危險因素P＜0.001卒中發(fā)生率（％）疾病風險率

(與無疾病個體相比)房顫4.8心衰4.3高血壓3.4冠心病2.4第2頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月1/6的卒中歸因于房顫1.5%23.5%Framingham心臟病研究(N=5,070)第3頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月房顫并發(fā)腦卒中的機制第4頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月

房顫與卒中的關系及發(fā)生機制

抗凝治療現(xiàn)狀分析卒中風險評估

出血風險評估抗栓藥物選擇與評價特殊患者的抗凝治療目錄第5頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月抗心律失常藥室率控制抗凝治療基礎疾病的治療——“上游治療”消融轉復陣發(fā)無癥狀持續(xù)長期持續(xù)永久AF抗凝治療是房顫患者卒中預防的核心策略抗凝治療ESCAFGuidelinesEHJ2010第6頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月全球不同地區(qū)高危房顫患者接受抗凝治療情況

引自2011年8月歐洲心臟病大會RE-LY房顫REGISTRY的結果發(fā)布既往有房顫病史，CHADS2≥2分者給予OAC的比例*P≤0.005vs.北美*****第7頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月全球不同地區(qū)warfarin使用達標率

引自2011年8月歐洲心臟病大會RE-LY房顫REGISTRY的結果發(fā)布基于三個最近的INR控制情況(%)P≤0.005vs.北美******20%0%第8頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月存在眾多食物和藥物之間的相互作用代謝的基因多態(tài)性治療窗（有效與出血間劑量范圍）窄起效慢華法林使用局限性需要劑量調整和監(jiān)測INR需要與注射用的抗凝藥物重疊使用關于出血和卒中風險的數(shù)據支持INR范圍推薦為2.0－3.0INR第9頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月

房顫與卒中的關系及發(fā)生機制

抗凝治療現(xiàn)狀分析

卒中風險評估

出血風險評估抗栓藥物選擇與評價特殊患者的抗凝治療目錄第10頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月CHADS2評分(2012房顫抗凝治療中國專家共識)簡單實用適合發(fā)現(xiàn)真正的高?；颊咝姆款潉涌鼓委熤袊鴮＜夜沧R2012VanWalravenC,etal.ArchInternMed2003;163:936.NieuwlaatR,etal.EurHeartJ.2006Dec;27(24):3018-26.CHADS2評分分數(shù)罹患率(%)充血性心力衰竭132高血壓165年齡>75歲128糖尿病118中風或TIA210CHADS2評分的優(yōu)點風險分數(shù)罹患率(%)中高危險≥250--60低危險0-140-50CHADS2評分適合發(fā)現(xiàn)真正的高危患者第11頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月ESC2012房顫指南推薦使用CHA2DS2-VASc評分評估卒中風險(b)基于危險因素的CHA2-DS2-VASc評分危險因素評分心力衰竭/左心室功能不全1高血壓1年齡≥75歲2糖尿病1卒中/一過性腦缺血發(fā)作/血栓－栓塞2((MI,PAD,aorticath))血管疾病a1年齡65－74歲1性別因素(如女性)1最多得分9卒中、TIA或系統(tǒng)性栓塞，以及年齡超過75歲被認為是主要危險因素，其余則為與臨床相關的非主要危險因素CammAJetal.EurHeartJ2012第12頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月Lessthan15%ofpatientsareCHA2DS2VASc0-1第13頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月CHA2DS2-VASc評分系統(tǒng)可用于優(yōu)化CHADS2得分為0－1分患者的卒中危險分層無卒中/血栓栓塞的患者比例自出院起的天數(shù)在CHADS2=0的患者中，c統(tǒng)計量為0.537(0.539－0.608)；當包含CHA2DS2-VASc時，該統(tǒng)計量增加至0.641(0.610－0.671)。OlesenetalThrombHaemost.2012Jun;107(6):1172-9第14頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月CHA2DS2-VASc評分系統(tǒng)

發(fā)現(xiàn)卒中風險“真正低危”患者“真正低?！?/p>

◆年齡＜65歲的孤立性AF患者

◆

CHA2DS2-VACs=0分對象

NVAF患者CHADS2

評分0分意義“真正卒中低?！被颊卟恍杩鼓委煹?5頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月CHA2DS2-VASc評分系統(tǒng)

發(fā)現(xiàn)卒中風險“高?！被颊摺案呶！?/p>

◆

CHA2DS2-VACs≥2分對象

NVAF患者CHADS2

評分0-1分意義NVAF患者CHA2DS2-VACs≥2分推薦積極抗凝治療第16頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月17第17頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月

房顫與卒中的關系及發(fā)生機制

抗凝治療現(xiàn)狀分析卒中風險評估

出血風險評估抗栓藥物選擇與評價特殊患者的抗凝治療目錄第18頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月HAS-BLED出血評分H高血壓（1分）A肝功能和腎功能異常（各1分）S卒中史（1分）B出血史或者出血傾向（1分）LINR值波動大（1分）E老年（年齡>65歲）（1分）D藥物和酗酒（各1分）

評分為0~2分者屬于出血低風險患者評分≥3分時提示患者出血風險增高。ESCAFGuidelinesEHJ2010第19頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月ESC2012房顫指南對出血風險的推薦意見推薦推薦級別證據水平抗凝治療的同時應評估患者的出血風險IAHAS-BLED≥3分為出血高危患者，應謹慎使用抗栓藥物，且需定期評估其出血風險IIaAHAS-BLED評分有助于用于鑒別可逆的危險因素(如未控制的高血壓，INR不穩(wěn)定等)以及合并用藥(如NSAIDs,ASA等)IIaBHAS-BLED評分并不能是抗凝治療的禁忌癥IIaB抗血小板治療(包括阿司匹林單藥治療)和口服抗凝藥的出血風險接近IIaBCammAJetal.EurHeartJ2012第20頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月

房顫與卒中的關系及發(fā)生機制

抗凝治療現(xiàn)狀分析卒中風險評估

出血風險評估

抗栓藥物選擇與評價特殊患者的抗凝治療目錄第21頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月抗凝藥物發(fā)展簡史VKAs時代NOACs時代第22頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月單個抗血小板藥物（阿斯匹林）復合抗血小板藥（阿斯匹林＋氯吡格雷）單個抗血小板藥物＋華發(fā)林VKAs時代第23頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月相對危險度下降[95%CI]房顫卒中預防—華法林優(yōu)于阿司匹林第24頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月第25頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月ASA+Warfarin不良事件增加第26頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月2012中國心房顫動抗凝治療共識

在常規(guī)監(jiān)測INR的情況下，中高危房顫患者長期使用華法林的療效已經經過多個臨床試驗證實，要優(yōu)于安慰劑、阿司匹林、阿司匹林+氯吡格雷第27頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月ESC2012房顫指南推薦推薦級別證據水平CHA2DS2VASc=0(年齡<65歲和孤立性房顫)患者，如無其他危險因素，不推薦進行抗栓治療IACHA2DS2VASc=1的患者推薦口服抗凝藥物治療，如劑量調整的VKA(INR2-3),達比加群、利伐沙班等ⅡaACHA2DS2VASc≥2的患者推薦口服抗凝藥物治療，如劑量調整的VKA(INR2-3),達比加群、利伐沙班等IA當患者拒絕接受OAC治療時(無論是VKAs還是NOACs)，可考慮采用抗血小板治療IIaBCammAJetal.EurHeartJ2012推薦意見推薦類別證據級別當患者拒絕接受OAC治療時(無論是VKAs還是NOACs)，可考慮采用抗血小板治療，即每日聯(lián)合服用75－100mg阿司匹林和75mg氯吡格雷，或僅服用75－325mg阿司匹林(療效略低)。IIaB第28頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月AHA/ACC2014房顫指南第29頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月

抗血小板藥物在預防房顫卒中方面支持證據有限，作用明顯弱于VKAs抗血小板藥物與口服抗凝藥相比，大出血和顱內出血風險接近，特別是對老年患者。目前沒有證據表明應用阿司匹林或抗血小板藥物用于房顫卒中預防可降低全因或心血管死亡率?？寡“逅幬镌诜款澘鼓庖奀ammAJetal.EurHeartJ2012第30頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月NOAC時代(DRAW)

達比加群（Dabigatran）利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban）華法林(warfarin)

第31頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月NutescuEA,ShapiroNL,ChevalierA,etal.Apharmacologicoverviewofcurrentandemerginganticoagulants.CleveClinJMed.2005;72Suppl1:S2-S6.NOAC作用凝血瀑布靶點第32頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月達比加群酯（Dabigatran）商品名:泰畢全(Pradaxa?)機制:強效、可逆性、直接抗凝血酶抑制劑(DTI)前體藥物需在體內轉化為活性達比加群起效快(3小時內達峰),半衰期為12-17小時生物利用率低(6%)，經腎臟排泄率為80%用法:

110/150mg口服每日兩次固定劑量,無需調整無需常規(guī)凝血功能監(jiān)測INR第33頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月利伐沙班（Rivaroxaban）商品名：拜瑞妥（Xarelto?)

機制:直接抑制Xa因子快速起效（2-4h達峰值）；半衰期7-11小時生物利用度高(60-80%)雙通道排泄（1/3腎臟排泄；2/3肝臟代謝)用法:

10/20mg餐后口服每日一次;不受食物影響,無需凝血功能監(jiān)測INRRoehrig

Setal.JMedChem2005;48:5900–8;PerzbornEetal.

JThrombHaemost2005;3:514–21.Kubitzaetal.

EurJClinPharmacol2005;

ClinPharmacolTher2005;Blood2006;Weinzetal.ISSX2004第34頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月阿哌沙班（Apixaban）商品名：艾樂通（

Eliquis）

機制:直接抑制Xa因子快速起效（3h達峰值）；半衰期9-14小時生物利用度高(50%)雙通道排泄（25%腎臟排泄；75%腸道排泄)用法:

2.5/5mg口服每日兩次;不受食物影響,無需凝血功能監(jiān)測INRRoehrig

Setal.JMedChem2005;48:5900–8;PerzbornEetal.

JThrombHaemost2005;3:514–21.Kubitzaetal.

EurJClinPharmacol2005;

ClinPharmacolTher2005;Blood2006;Weinzetal.ISSX2004第35頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月NOACs臨床使用優(yōu)點第36頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月PPI降低腸道吸收空腹藥物活性下降NOACs臨床使用注意點第37頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月新型口服抗凝藥

研究名稱

直接凝血酶抑制劑

達比加群

RE-LY1-3

直接Xa因子抑制劑

利伐沙班

ROCKET-AF4

阿哌沙班

ARISTOTLE5

依度沙班

ENGAGE

AF

TIMI

486NOAC

vswarfarin三大研究

第38頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月39RE-LY?:非劣效性研究EzekowitzMDetal.AmHeartJ2009;157:805–10;ConnollySJetal.NEnglJMed2009;361:1139–51主要目的:證實達比加群非劣效于華法林隨訪期至少為1年，最長為3年，中位隨訪期為2年AF同時伴有

1項高危因素無禁忌癥*R達比加群110mgBIDn=6000華法林1mg,3mg,5mg(INR2.0–3.0)n=6000達比加群150mgBIDn=6000*嚴重心臟瓣膜疾病，篩選之前14天內發(fā)生卒中，篩選之前6個月內發(fā)生嚴重卒中，出血風險增高，肌酐清除率<30mL/min，活動性肝病，妊娠；BID=每日兩次;INR=國際標準化比率第39頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月主要療效終點:中風或全身栓塞0.500.751.001.251.50Dabigatran110vs.華法林Dabigatran150vs.華法林非劣效性p-值<0.001<0.001優(yōu)效性p-值

0.34<0.001Margin=1.46HR(95%CI)warfarinbetterDabigatranbetterConnollyetal.,NEJM,2009第40頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月達比加群150mg顯著降低血管性死亡風險血管性死亡(100患者-年)n:289/6015274/6076317/6022達比加群

110mgBID達比加群

150mgBID華法林00.51.01.52.02.43%2.28%2.69%RR0.90(95%CI:0.77–1.06)P=0.21(Sup)RR0.85(95%CI:0.72–0.99)P=0.04(Sup)15%2.53.0ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:1139–51.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2010;363:1875–6.第41頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月42主要安全終點：總體出血事件14.7416.5618.37事件/數(shù)量:1754/60151993/60762166/6022達比加群

110mgBID達比加群

150mgBID華法林01025總體出血事件(%/年)20155RR0.78(95%CI:0.73–0.83)P<0.001(Sup)RR0.91(95%CI:0.85–0.96)P=0.002(Sup)RRR22%RRR9%ConnollySJetal.NEnglJMed2010;363:1875–6BID=每日兩次;RR=相對危險度;RRR=相對危險降幅;Sup=優(yōu)效性第42頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月150mgBIDMODERNERA:RE-LY

StuartConnollyMD,MichaelD.EzekowitzMD,SalimYusuf MD,…..Wallentin.DabigatranversusWafarininPatientswith AtrialFibrillation.NEJM2009,361.c&NEJM2010,363第43頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月RE-LY結論與傳統(tǒng)的華法林相比，達比加群兩種劑量在預防卒中方面顯示出優(yōu)勢達比加群150mg更有效，而達比加群110mg有更好的安全性第44頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月第45頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月第46頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月利伐沙班組（%）華法林組（%）HR

(95%CI)P-值總出血事件14.9114.521.03(0.96,1.11)0.442大出血事件3.603.451.04(0.90,1.20)0.576非大出血事件11.8011.371.04(0.96,1.13)0.345顱內出血0.50.70.67（0.47-0.93）0.02主要安全終點：總體出血事件第47頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月ROCKETAF

結論Rivaroxaban在預防卒中及非中樞栓塞方面優(yōu)于華發(fā)林出血和不良事件發(fā)生率與華發(fā)林相當，減少顱內出血發(fā)生率在具有中至重度卒中風險非瓣膜病房顫患者中，Rivaroxaban優(yōu)于華發(fā)林第48頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月ARISTOTLE研究設計

第49頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月ARISTOTLE研究結果

21%RRR31%RRR第50頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月MODERNERA:ARISTOTLEGranger,Alexander,MacMurray….Wallentin.,NEJM2011第51頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月研究提示阿哌沙班較華法林預防中風或非中樞性栓塞的效果更好出血并發(fā)癥發(fā)生率更低，死亡率降低第52頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月NOACs研究特征比較第53頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月NOACs研究結果對比第54頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月NOACs研究結果對比第55頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月ESC2012AFGuideline推薦意見推薦類別證據級別CHA2DS2VASc≥2:VKA或NOACsIACHA2DS2VASc=1:VKA或NOACs(除根據性別計算評分為1分的女性)IIaA在華法林劑量調整用藥INR不穩(wěn)定或相關不良反應，或不能接受INR監(jiān)測時推薦應用NOACsIB根據凈臨床獲益，大多數(shù)的非瓣膜性房顫患者優(yōu)先選擇NOAC而非華法林IIaACammAJetal.EurHeartJ2012第56頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月CammAJetal.EurHeartJ2012ESC2012房顫指南：抗凝藥物的選擇<65歲和孤立性房顫患者，包括女性卒中風險評估(CHA2DS2-VASc評分)01≥2評估出血風險(HAS-BLED評分);

考慮患者評價/偏好新型抗凝藥;

利伐沙班,達比加群阿哌沙班維生素K拮抗劑不進行抗栓治療口服抗凝藥是非瓣膜性房顫瓣膜性房顫第57頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月2012ESC房顫指南：新型抗凝藥并無優(yōu)劣之分需使用口服抗凝藥物時，優(yōu)先推薦新型抗凝藥；但由于目前沒有不同新型抗凝藥頭對頭的研究，故對于新型抗凝藥，并沒有充分的證據表明一種藥物顯著優(yōu)于另一種。第58頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月ESC2012AFGuideline推薦意見推薦類別證據級別CHA2DS2VASc≥2:VKA或NOACsIACHA2DS2VASc=1:VKA或NOACs(除根據性別計算評分為1分的女性)IIaA在華法林劑量調整用藥INR不穩(wěn)定或相關不良反應，或不能接受INR監(jiān)測時推薦應用NOACsIB根據凈臨床獲益，大多數(shù)的非瓣膜性房顫患者優(yōu)先選擇NOAC而非華法林IIaACammAJetal.EurHeartJ2012ACC2014AFGuideline推薦意見推薦類別證據級別既往中風,TIA,orCHA2DS2-VAScscore≥2,口服抗凝藥物選擇:WarfarinIANOACs(Dabigatran,Rivaroxaban,orApixaban)IB不能維持治療范圍INR情況下,推薦應用NOACsIC2014AHA/ACC/HRSAtrialFibrillationGuideline.Circulation.2014;129:000–000第59頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月華法林優(yōu)點INR評價抗凝強度VitK可以拮抗漏服一、二劑通常不會產生臨床問題多年使用經歷了時間的考驗維持目標INR的能力仍可提高價格便宜第60頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床試驗中TTR的情況RE-LYROCKETAFARISTOTLETimeinTherapeuticRange(TTR)64%Mean55%Median58%Mean62%Median66%C.MichaelGibson,M.S.,M.D.PatelMRetal,NEJM2011;ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:1139-1151;GrangerCetal,NEngJMed;2011PercentofVisitsinRange(TraditionalMethod)PercentofVisitsinRangeonGivenDate(CrossSectionMethod)PercentofDaysinRange(RosendaalMethod)第61頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月SPORTIFIII和V華法林組與對照組患者結果事件差異

TTR<60%

TTR60-75%

TTR>75%結果TTR<60%TTR60-75%TTR>75%死亡率,%4.21.841.69嚴重出血,%3.851.961.58中風/外周栓塞,%2.101.341.07ArchInternMed.

2007.WhiteHD,GruberM,FeyziJ,KaatzS,TseH,HustedS,AlbersG第62頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月ConnollySetalNEJM2009;PatelMetalNEJM2011;GrangerCetalNEJM2011NewantithrombotictherapiescomparedtowarfarinGastrointestinalbleeding

Dabigatran150mgb.i.d. Dabigatran110mgb.i.d. Rivaroxaban20mgo.d. Abixaban5mgb.i.d.0.512第63頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月

房顫與卒中的關系及發(fā)生機制

抗凝治療現(xiàn)狀分析卒中風險評估

出血風險評估

抗栓藥物選擇與評價

特殊患者的抗凝治療目錄第64頁，課件共69頁，創(chuàng)作于2023年2月1.房顫+CKD患者抗凝藥物選擇

ESC2012AFGuideline推薦意見推薦級別證據水平利伐沙班優(yōu)先選擇20mgod利伐沙班15mgod用于:HAS-BLED≥3中度腎功能不全:CrCl30-49mL/minIIIaAC達比加群優(yōu)先選擇150mgb