膽汁酸螯合劑

膽汁酸螯合劑介紹01作用機(jī)制與特點臨床應(yīng)用與療效藥理作用不良反應(yīng)與處理目錄030204基本信息膽汁酸螯合劑為堿性陰離子交換樹脂，難溶于水，不易被消化酶破壞。是一類安全有效的降血漿TC和LDL-C藥物。常用的藥有考來烯胺（chlestyramine，消膽胺）、考來替泊（colestipo。降膽寧）。這類藥有阻滯膽汁酸的重吸收，促進(jìn)其排泄，使膽汁酸的排泄率提高的藥理作用。臨床主要用于TC、LDL-C升高為主，而TG水平正常且不能使用他汀類的雜合分子家族性高膽固醇血癥。本藥亦可用于黃疸時的皮膚瘙癢和治療洋地黃中毒。作用機(jī)制與特點對膽汁酸腸肝循環(huán)的影響對膽汁酸合成基因的調(diào)節(jié)作用使LDL受體表達(dá)增加減少腸道對膽固醇的吸收作用機(jī)制與特點對膽汁酸腸肝循環(huán)的影響膽酸螫合劑(包括帶烷基季銨鹽、芐基季銨鹽、睬唑鼢鹽活性基團(tuán)的陰離子交換樹脂)是一類陰離子交換化合物，在腸道內(nèi)與膽汁酸呈不可逆性結(jié)合，因而阻礙了膽汁酸的腸肝循環(huán)，促進(jìn)膽汁酸從糞便排出，從而加速膽固醇向膽汁酸的轉(zhuǎn)化，降低肝內(nèi)和血漿內(nèi)膽固醇水平。長期給藥血漿總膽固醇水平下降10%～30%低密度脂蛋白下降10%～35%。因膽汁酸螯合劑類藥物不被機(jī)體吸收，不進(jìn)入全身循環(huán)，故使用安全可靠。對膽汁酸合成基因的調(diào)節(jié)作用這類藥物能使CYP7A1活性增加，促進(jìn)膽汁酸的合成。已有實驗研究證明，回流入肝臟的膽汁酸能激活法尼酯衍生物X受體(FXR)，從而調(diào)節(jié)肝內(nèi)CYP7A1的活性和膽汁酸合成。而膽汁酸螯合劑類藥物減少膽汁酸回流入肝臟，使肝臟這種受體(FXR)失活，繼而解除對CYP7A1轉(zhuǎn)錄的抑制，促進(jìn)肝內(nèi)膽汁酸合成，從而維持體內(nèi)膽汁酸池平衡。因此，由于膽汁酸合成增加而消耗了體內(nèi)膽固醇，使血清膽固醇水平下降從而達(dá)到了降血脂的目的。使LDL受體表達(dá)增加肝內(nèi)合成膽汁酸消耗膽固醇，故需要從外周組織獲取更多的膽固醇，從而肝細(xì)胞表面LDL受體活性增強(qiáng)，數(shù)目增多，更多的外周低密度脂蛋白轉(zhuǎn)運到肝以補(bǔ)充肝內(nèi)膽固醇的缺乏。在LDL－C水平在130－220mg/dl(平均158mg/d1)的患者中進(jìn)行的研究顯示，用藥24周后可使LDL－C平均降低15%～18%，總膽固醇平均降低7%～10%

。減少腸道對膽固醇的吸收由于腸道吸收外源性膽固醇的過程中需經(jīng)過膽汁酸的乳化，而被樹脂螯合后了的膽汁酸隨糞便從腸道排出，故影響了膽固醇從腸道的消化吸收。

藥理作用藥理作用Ch生成膽汁酸的過程由7α-羥化酶催化，膽汁酸能反饋性地抑制此酶活性。本類藥阻滯膽汁酸的重吸收，促進(jìn)其排泄，使膽汁酸的排泄率可提高10倍之多。因膽汁酸的大量丟失，加速肝內(nèi)Ch經(jīng)7α-羥化酶向膽汁的轉(zhuǎn)化，血漿中大量含Ch的LDL經(jīng)受體進(jìn)入肝細(xì)胞，使血漿中TC和LDL-C水平下降。該類藥不影響血漿中HDL-C，對VLDL影響亦較小，但可能伴有贛州TG的合成，使血漿TG的水平有所增加。臨床應(yīng)用與療效臨床應(yīng)用與療效本類藥物適用于除純合子家族性以外的任何高膽固醇血癥，如雜合子家族性高脂血癥(FH)，其中鹽酸考來維侖作為美國國家脂質(zhì)協(xié)會FH的治療的推薦用藥

。此外對妊娠高血脂患者，樹脂類藥物是惟一安全的降脂藥物。該類藥物可單獨或與他汀類藥物聯(lián)合使用。膽汁酸螯合劑類藥考來烯胺曾是國外常用的3個主要調(diào)脂藥(吉非貝齊及洛伐他汀)之一，考來烯胺治療高脂血癥療效優(yōu)于非諾貝特，與他汀類藥物合用，膽固醇、LDL－ch、ApoB下降及HDL水平增加幅度更大

。近期有學(xué)者將瑞舒伐他汀與考來烯胺治療血脂異常的臨床療效作了觀察，結(jié)果顯示兩者療效均確切，但更多報告都傾向于這類藥物與他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用得到更好的療效。經(jīng)更多的醫(yī)院降血脂藥物處方報道分析及市場調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，自2008年至2012年降脂類藥物應(yīng)用的排序大概是他汀類、貝特類、中成藥、海魚油制劑及其他，其中他汀類藥物所占比例逐年增長到70%甚至以上。近些年膽汁酸螯合劑類藥物在臨床應(yīng)用極少，文獻(xiàn)報道其具有較嚴(yán)重胃腸道的不良反應(yīng)，幾乎退出了市場，但這類報道卻缺乏令人信服的實際數(shù)據(jù)。

不良反應(yīng)與處理不良反應(yīng)與處理較多，常見有胃腸道反應(yīng)，如惡心、腹脹、便秘等，血漿TG水平有所增加。因本類藥物與膽汁酸不可逆結(jié)合，影響了食物中的脂肪吸收，大劑量時可引起脂肪痢?？紒硐┌肥且月然镄问綉?yīng)用，故久用可引發(fā)高氯酸血癥。長期使用可影響脂溶性維生素（A、D、E、K）、葉酸及其他一些弱酸性藥物的吸收，如保泰松、苯巴比妥、維生素C等，因避免與上述藥物合用。

(1)最常見的不良反應(yīng)為便秘，可考慮常規(guī)使用大便軟化劑。此外膽汁酸的缺乏會干擾脂肪吸收引起脂肪瀉。(2)劑量過大，如考來烯胺為5～24g/d，考來替泊為5～30g/d，分2至3次于餐前服用;并有氨臭味，使患者難以忍受，特別是非重?；颊?，往往不愿服藥。(3)明顯的腸胃道不良反應(yīng)，如消化不良、便秘、惡心、腹痛、痔瘡、肛裂、疝加劇等，給長期用藥帶來困難。(4)由于該藥是結(jié)合型樹脂，故長期應(yīng)用可以致多種維生素A、D、