四-抗心律失常藥課件

抗心律失常藥

Antiarrhythmicdrugs概

述心律失常（arrhythmia):

心臟沖動(dòng)形成和傳導(dǎo)異常所致心動(dòng)節(jié)律和頻率的異常，此時(shí)心房、心室正常激活和運(yùn)動(dòng)順序發(fā)生障礙。心律(heartrhythm)：即節(jié)律，心率(heartrate)：即頻率?？旆磻?yīng)細(xì)胞：心臟工作肌和傳導(dǎo)系統(tǒng)細(xì)胞膜電位大，除極速率快，屬“快反應(yīng)細(xì)胞”，它們的舒張期自動(dòng)除極由Na+內(nèi)流所啟動(dòng)。慢反應(yīng)細(xì)胞：竇房結(jié)、房室結(jié)細(xì)胞膜電位小，除極速率慢，屬“慢反應(yīng)細(xì)胞”，它們的舒張期自動(dòng)除極主要由Ca2+內(nèi)流所致。一

、正常心肌細(xì)胞膜電位

靜息電位(restingpotential)：心肌在靜息狀態(tài)時(shí)，膜內(nèi)電位負(fù)于膜外，約為-90mv，處在極化狀態(tài)，這是由于心肌細(xì)胞內(nèi)高濃度的K+外流所造成的。動(dòng)作電位(actionpotential)：心肌細(xì)胞興奮時(shí)，先后發(fā)生去極化與復(fù)極化而形成動(dòng)作電位。心肌細(xì)胞膜電位心肌細(xì)胞內(nèi)外離子分布不同,其靜息電位為膜內(nèi)負(fù)于膜外,約-90mV,當(dāng)心肌細(xì)胞受到刺激(或自發(fā)的)發(fā)生興奮,出現(xiàn)除極化,形成動(dòng)作電位.動(dòng)作電位分為5個(gè)時(shí)相,其中與本章要介紹的抗心律失常藥關(guān)系最密切的是0相、3相、4相動(dòng)作電位時(shí)程0相至3相的時(shí)程合稱(chēng)為動(dòng)作電位時(shí)程（APD，actionpotentialduration）。

有效不應(yīng)期復(fù)極過(guò)程中膜電位恢復(fù)到-60至-50mV時(shí)，細(xì)胞才對(duì)刺激發(fā)生可擴(kuò)布的動(dòng)作電位。從除極開(kāi)始到這以前的一段時(shí)間即為有效不應(yīng)期（ERP，effectiverefractoryperiod），它反映鈉通道恢復(fù)有效開(kāi)放所需的最短時(shí)間。

在一個(gè)APD中，ERP的比值增大，就不易發(fā)生快速型心律失常。心肌及心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)細(xì)胞的膜電位較大（負(fù)值較大-90mV），除極速率快，傳導(dǎo)速度也快，呈快反應(yīng)電活動(dòng)，其除極由Na+內(nèi)流所促成；竇房結(jié)和房室結(jié)細(xì)胞膜電位?。ㄘ?fù)值較小-60mV），除極慢，傳導(dǎo)也慢，呈慢反應(yīng)電活動(dòng)，除極由Ca2+內(nèi)流促成。

正常心肌的電生理快反應(yīng)和慢反應(yīng)電活動(dòng)

心肌細(xì)胞的動(dòng)作電位表現(xiàn)為兩種形式：心房肌、心室肌和浦肯野纖維的去極化，由Na+內(nèi)流所致，去極迅速，傳導(dǎo)速度快，靜息電位高（-80～-95mV），屬快反應(yīng)細(xì)胞，其動(dòng)作電位稱(chēng)為快反應(yīng)電位。竇房結(jié)、房室結(jié)和有病變的快反應(yīng)細(xì)胞的去極，由Ca2+內(nèi)流所致，去極速度慢，傳導(dǎo)速度也慢，靜息電位低（-40～-70mV），屬慢反應(yīng)細(xì)胞，其動(dòng)作電位稱(chēng)為慢反應(yīng)電位。一

心律失常的形成

心律失常發(fā)生的原因可歸納為：1、沖動(dòng)形成的異常2、沖動(dòng)傳導(dǎo)的異常3、二者兼有1、沖動(dòng)形成異常（1）異位節(jié)律點(diǎn)自律性增高（enhancedautomaticity）正常情況下，竇房結(jié)自律性最高，控制全心的活動(dòng)。而心房傳導(dǎo)系統(tǒng)、房室結(jié)、浦肯野纖維雖為自律細(xì)胞，但自律性較低，它們?yōu)闈撛谄鸩c(diǎn)。如果竇房結(jié)功能降低，或潛在起搏點(diǎn)的自律性增高，均可導(dǎo)致沖動(dòng)形成異常，出現(xiàn)心律失常。心房肌、心室肌這些非自律細(xì)胞，當(dāng)其靜息電位水平負(fù)值減小到-60mV以下時(shí)，也可出現(xiàn)自律性，引起心律失常。

（1）自律性增高：自律細(xì)胞4相自發(fā)除極加快最大舒張電位減小自律和非自律細(xì)胞膜電位減小到-60mV或更小心肌自律細(xì)胞活動(dòng)的三個(gè)主要決定因素A,4相最大舒張電位B,4相除極速率C,0相閾電位1.沖動(dòng)形成異常（2）后除極與觸發(fā)活動(dòng)

后除極(afterdepolarization)：在一個(gè)動(dòng)作電位中繼0相除極后所發(fā)生的除極，其頻率較快，振幅較小，呈振蕩性波動(dòng)，膜電位不穩(wěn)定，容易引起異常沖動(dòng)發(fā)放，這稱(chēng)為觸發(fā)活動(dòng)。根據(jù)后除極發(fā)生的時(shí)間不同，可將其分為早后除極（earlyafterdepolarization,EAD)和遲后除極(delayedafterdepolarization,DAD).

后除極早后除極(EAD,early..)：發(fā)生在完全復(fù)極之前的2或3相中，主要是由于Ca2+內(nèi)流增多所引起的。遲后除極(DAD,delayed..)：發(fā)生在完全復(fù)極之后的4相中，是細(xì)胞內(nèi)Ca2+過(guò)多，誘發(fā)短暫Na+內(nèi)流所致。2.沖動(dòng)傳導(dǎo)異常

（1）單向性傳導(dǎo)障礙：包括傳導(dǎo)減慢、傳導(dǎo)阻滯，如房室結(jié)傳導(dǎo)或房室束支傳導(dǎo)阻滯。由于房室傳導(dǎo)主要由副交感神經(jīng)控制，因此，一些房室傳導(dǎo)阻滯可采用阿托品糾正。（2）折返激動(dòng)(reentry)折返激動(dòng)一次沖動(dòng)經(jīng)環(huán)形通路返回原處而再次激動(dòng)并繼續(xù)向前傳導(dǎo)的現(xiàn)象稱(chēng)為折返。

單個(gè)折返—早搏；連續(xù)折返—心動(dòng)過(guò)速、撲動(dòng)；多個(gè)微型折返—顫動(dòng)。凡能消除單向傳導(dǎo)阻滯（改善傳導(dǎo)）或使其變?yōu)殡p向傳導(dǎo)阻滯（加強(qiáng)傳導(dǎo)抑制）以及延長(zhǎng)ERP的藥物均可消除折返，具有抗心律失常作用20

二、心律失常分類(lèi)緩慢型心律失常(bradyarrhythmia)竇性心動(dòng)過(guò)緩

（病竇綜合征）傳導(dǎo)阻滯

快速型心律失常

房性期前收縮

心房纖顫

心房撲動(dòng)

室性期前收縮

心室顫動(dòng)、心室撲動(dòng)

室性心動(dòng)過(guò)速

陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速

21三、抗心律失常藥的基本電生理作用

降低自律性

減少后除極和觸發(fā)活動(dòng)

改變傳導(dǎo)性，終止或取消折返激動(dòng)加快傳導(dǎo)——取消單向傳導(dǎo)阻滯減慢傳導(dǎo)——變單向傳導(dǎo)阻滯為雙向傳導(dǎo)阻滯22

改變不應(yīng)期，終止或防止折返的發(fā)生絕對(duì)延長(zhǎng)ERP：延長(zhǎng)APD、ERP，以延長(zhǎng)ERP更顯著相對(duì)延長(zhǎng)ERP：縮短APD、ERP，以縮短APD更顯著使相鄰細(xì)胞不均一的ERP趨向均一化23四、抗心律失常藥分類(lèi)ClassDrugexampleActionsI類(lèi)：鈉通道阻滯藥IaIbIc奎尼丁普魯卡因胺利多卡因美西律氟卡尼恩卡尼阻斷INa,IK,andICa,APD,ERP,Velocity,Contractility阻斷INa(fastdissociation),APD,ERP阻斷INa(slowdissociation),Velocity,ContractilityII類(lèi)：β受體阻斷藥普萘洛爾

美托洛爾阻斷-adrenoceptorContractilityIII類(lèi)：延長(zhǎng)APD藥胺碘酮阻斷IKr,APD阻斷INa(Inac),IKr,APDIV類(lèi)：鈣通道阻滯藥維拉帕米阻斷Ca2+channelsAPD,A-Vvelocity24I類(lèi)

鈉通道阻滯藥

IA類(lèi)：適度阻滯鈉通道，對(duì)Vmax中等抑制，

減慢傳導(dǎo)，延長(zhǎng)復(fù)極

IB類(lèi)：輕度阻滯鈉通道，對(duì)Vmax輕度抑制，

略減慢傳導(dǎo)或不變，加速?gòu)?fù)極IC類(lèi)：重度阻滯鈉通道，對(duì)Vmax重度抑制，

明顯減慢傳導(dǎo)，對(duì)復(fù)極影響小

25奎尼丁(quinidine)金雞納樹(shù)皮所含的生物堿，奎寧的右旋體

直接作用

間接作用

1降低自律性1抗M-膽堿作用2減慢傳導(dǎo)2抗α-受體的作用3延長(zhǎng)ERP4防止后除極和觸發(fā)活動(dòng)〖藥理作用〗五、代表藥物IA類(lèi)26奎尼丁(quinidine)〖臨床應(yīng)用〗——廣譜治療各種快速性心律失常，常用于房顫和房撲轉(zhuǎn)復(fù)和預(yù)防室上性和室性心動(dòng)過(guò)速——重要的轉(zhuǎn)復(fù)心律的藥物之一

IA類(lèi)27奎尼丁(quinidine)〖不良反應(yīng)〗

胃腸道反應(yīng)：

惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉及食欲不振

金雞納反應(yīng)（chichonicreaction)：耳鳴、聽(tīng)力喪失、視覺(jué)障礙、暈厥、譫妄等

心臟毒性反應(yīng)：傳導(dǎo)阻滯、心室復(fù)極明顯延遲，奎尼丁暈厥（尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速）

血栓栓塞

IA類(lèi)

28利多卡因（lidocaine）1.降低自律性,提高心室致顫閾。2.改變病區(qū)傳導(dǎo)。3.相對(duì)延長(zhǎng)有效不應(yīng)期，消除折返激動(dòng)。4.防止后除極和觸發(fā)活動(dòng)?！妓幚碜饔谩絀B類(lèi)

29〖臨床應(yīng)用〗各種室性心律失常#急性心肌梗死合并室性心律失常為首選藥

改善心肌缺血#洋地黃中毒引起的心律失常、外科手術(shù)、麻醉等引起的室性早搏、

室性心動(dòng)過(guò)速及室顫利多卡因（lidocaine）IB類(lèi)

30苯妥英鈉（PhenytoinSodium）1、降低浦肯野纖維自律性；2、相對(duì)延長(zhǎng)ERP3、與洋地黃競(jìng)爭(zhēng)Na+，K+-ATP酶，抑制洋地黃中毒所致的晚后除極及觸發(fā)活動(dòng)臨床用途：室性心律失常，尤強(qiáng)心苷中毒所致者。

心肌梗死、心臟手術(shù)、麻醉、電復(fù)律等引起的室性心律失常。IB類(lèi)

31

IC類(lèi)藥（重度阻滯鈉通道)

——普羅帕酮、氟卡尼共同的藥理作用：1.明顯阻滯鈉通道2.對(duì)傳導(dǎo)的抑制作用強(qiáng)3.抑制4相鈉內(nèi)流---降低自律性4.對(duì)復(fù)極過(guò)程影響小

IC類(lèi)32

用途：

室上性及室性早搏、心動(dòng)過(guò)速及房顫不良反應(yīng)：致心律失常，如傳導(dǎo)阻滯，竇房結(jié)功能障礙，加重心衰等。

IC類(lèi)33阻斷β受體對(duì)心臟的作用。阻斷兒茶酚胺對(duì)

If、IKS、INa、ICa的激活作用高濃度時(shí)的膜穩(wěn)定作用。

Ⅱ類(lèi)藥：β-腎上腺素受體阻斷藥

34普萘洛爾（Propranolol）〖藥理作用〗1抑制竇房結(jié)自律性，運(yùn)動(dòng)及情緒激動(dòng)時(shí)尤為明顯2降低兒茶酚胺所致的晚后除極及觸發(fā)活動(dòng)3高濃度時(shí)有膜穩(wěn)定作用，明顯減慢房室結(jié)傳導(dǎo)4延長(zhǎng)ERPⅡ類(lèi)35臨床用途室上性心律失常:

竇性心動(dòng)過(guò)速、房顫、房撲、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速。

對(duì)房顫、房撲者僅減慢其心室率而不能轉(zhuǎn)復(fù)。

尤合并高血壓、心絞痛者。室性心律失常:

由運(yùn)動(dòng)和情緒激動(dòng)所誘發(fā)的室性心律失常。普萘洛爾（Propranolol）Ⅱ類(lèi)36Ⅲ類(lèi)藥：選擇性延長(zhǎng)復(fù)極的藥物胺碘酮

（Amiodarone）

〖藥理作用〗——廣譜

1.阻滯鉀通道，延長(zhǎng)APD及ERP。2.阻滯鈉通道、鈣通道。3.非競(jìng)爭(zhēng)性地阻斷α、β-受體。4.阻滯T3、T4與其受體結(jié)合。37

降低自律性。

顯著延長(zhǎng)APD及ERP。

減慢傳導(dǎo)速度。

阻滯T3、T4與其受體結(jié)合。

非競(jìng)爭(zhēng)性地阻斷α、β-受體。擴(kuò)張冠脈、降低外周血管阻力，降低耗氧量、保護(hù)缺血心肌。（起初是用于抗心肌缺血）胺碘酮（Amiodarone）

〖藥理作用〗Ⅲ類(lèi)38

廣譜抗心律失常藥：各種室上性及室性心律失常將房撲、房顫及陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律胺碘酮

（Amiodarone）

Ⅲ類(lèi)39不良反應(yīng)——與劑量大小及用藥時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)

心臟方面：竇性心動(dòng)過(guò)緩、房室阻滯、Q-T間期延長(zhǎng)；低血壓、心功能不全。

消化道反應(yīng)；過(guò)敏反應(yīng)

眼角膜微粒沉淀，震顫、面部色素沉著

肺間質(zhì)纖維化——定期檢查胸部X片。

甲狀腺功能亢進(jìn)或減退胺碘酮

（Amiodarone）

Ⅲ類(lèi)40IV類(lèi)：鈣通道阻滯藥維拉帕米（Verapamil）41藥理作用主要抑制鈣內(nèi)流降低自律性

阻滯慢反應(yīng)細(xì)胞Ca2+內(nèi)流，減低竇房結(jié)和房室結(jié)自律性。但可被反射性交感神經(jīng)興奮部分低消；

能減少后除極觸發(fā)活動(dòng)而降低異位自律性。減慢傳導(dǎo)速度

阻滯房室結(jié)Ca2+