免疫生物學固有免疫

免疫生物學固有免疫第1頁，課件共31頁，創(chuàng)作于2023年2月作為本章的最后一部分，我們將要討論誘導產生的固有免疫應答。這些通過病原體識別而誘導產生的應答，主要依賴于應答過程中的產生的細胞因子和趨化因子。因此本部分將要介紹一下內容。一、細胞因子和腫瘤因子二、細胞因子招募吞噬細胞的過程三、阻止感染擴散的凝固機制四、干擾素和NK細胞第2頁，課件共31頁，創(chuàng)作于2023年2月第一部分細胞因子第3頁，課件共31頁，創(chuàng)作于2023年2月第4頁，課件共31頁，創(chuàng)作于2023年2月第5頁，課件共31頁，創(chuàng)作于2023年2月重要的細胞因子IL-1：激活血管內皮，激活淋巴細胞，局部組織損傷時增加效應細胞的進入。TNF-α：激活血管內皮，并增加血管內皮的通透性，導致進入組織的IgG、補體和細胞增加，增加流入淋巴結的體液量。IL-6：激活淋巴細胞，增加抗體產物。IL-8:

趨化因子，招募中性粒細胞、嗜堿性細胞和T細胞到感染部位。IL-12:活化NK細胞，誘導CD4T細胞分化為Th細胞。TNF-α是局部炎癥應答的誘導劑，有助于封閉感染，同樣也具有全身效應，其中很多是有害的。IL-8同樣參與了局部炎癥應答，參與招募中性粒細胞至感染部位。IL-1,IL-6和TNF-α在肝中誘導急性反應，在發(fā)熱中起著重要作用。第6頁，課件共31頁，創(chuàng)作于2023年2月趨化因子的招募作用在感染的最初階段，感染組織中釋放的細胞因子是一組具有化學趨化作用的細胞因子家族成員?？烧T導附近的效應細胞出現(xiàn)定向的趨化現(xiàn)象。所有的趨化因子在氨基酸序列上具有相關性，其受體都是具有7次跨膜結構的跨膜蛋白。趨化因子的受體通過偶聯(lián)的G蛋白傳遞信號。第7頁，課件共31頁，創(chuàng)作于2023年2月趨化因子的家族成員趨化因子家族成員主要分為兩大類：CC趨化因子：N端近處有兩個相連的半胱氨酸殘基，與CC趨化因子受體相結合，目前發(fā)現(xiàn)有9種CC趨化因子的受體，命名為CCR1-9。CXC趨化因子：相應的兩個半胱氨酸殘基之間被一個其他的氨基酸所隔開，與CXC趨化因子受體相結合，目前發(fā)現(xiàn)6種，命名為CXCR1-6。IL-8：在第一個Cys前緊連著一個Glu-Leu-Arg（ELR）的三肽序列，能促進中性粒細胞的遷移，屬CXC趨化因子。BLC：B淋巴細胞趨化因子，引導淋巴細胞遷移至相應的位置，同屬CXC趨化因子，但沒有上述的三肽序列。MCP-1：巨噬細胞趨化蛋白，屬CC趨化因子，能誘導單核細胞離開血液，進入組織，分化為巨噬細胞第8頁，課件共31頁，創(chuàng)作于2023年2月一些趨化因子的特性第9頁，課件共31頁，創(chuàng)作于2023年2月細胞黏附因子由血管內皮細胞表面誘導表達的一類蛋白，介導炎癥反應中的招募作用。其命名是根據(jù)它們與各自的特異性單克隆抗體結合后的效應。共有三個家族，選擇蛋白、整合素和免疫球蛋白超家族。其中選擇蛋白，是一種細胞膜上的糖蛋白，是具有凝集素樣的結構域，能夠與特殊糖基結合?；罨膬绕ぜ毎梢哉T導表達該家族的成員，與經過的白細胞上的巖藻糖化的寡糖配體結合，啟動內皮細胞與白細胞的相互作用。血管內皮被炎癥反應介質活化后，表達兩種黏附分子——ICAM-1和ICAM-2。他們是吞噬細胞表達的整合蛋白配體，這些整合蛋白是LFA-1和Mac-1(CR3)。在趨化因子的作用下LFA-1和Mac-1的構象會發(fā)生改變并活化，這就增強了白細胞與內皮細胞之間的緊密黏附。第10頁，課件共31頁，創(chuàng)作于2023年2月白細胞相互作用中的黏附分子第11頁，課件共31頁，創(chuàng)作于2023年2月第二部分

招募過程第12頁，課件共31頁，創(chuàng)作于2023年2月效應細胞被招募至感染部位的過程

在正常條件下，白細胞主要局限在小血管中央，這個部位的血流速度最快。而在炎癥部位，血管擴張，血流速度較慢，使得白細胞能離開血管中央，與血管內皮發(fā)生作用。即使在沒有感染的情況下，單核細胞也會持續(xù)不斷地遷移進入組織，分化為巨噬細胞;而在炎癥反應過程中，內皮細胞上誘導表達黏附分子，同時白細胞上表達的黏附分子也發(fā)生誘導性的變化，從而招募數(shù)目眾多的循環(huán)白細胞進入感染部位，最初的是中性粒細胞，接著是單核細胞。白細胞穿過血管壁進入組織的過程成為外滲。這一過程可以分為四步。第13頁，課件共31頁，創(chuàng)作于2023年2月第一步：涉及選擇蛋白。P選擇蛋白平時儲存在內皮細胞的Weibel-Palade小體中，當內皮細胞暴露于白細胞三烯B4、補體片段C5a或組胺中數(shù)分鐘后，P選擇蛋白就會出現(xiàn)在內皮細胞表面。TNF-α或LPS可以誘導P選擇蛋白產生，同時可誘導E選擇蛋白的合成。這兩種選擇蛋白都可以識別特定白細胞表面的硫酸化的唾液酸化路易斯糖組分。這種相互作用使單核細胞和中性粒細胞可逆地黏附于血管壁上，使得白細胞看上去是在沿著炎癥因子處理過的內皮細胞表面滾動。第14頁，課件共31頁，創(chuàng)作于2023年2月第二步：依賴于白細胞整合蛋白LFA-1和Mac-1與內皮細胞表面分子如ICAM-1間的相互作用，內皮細胞表明的黏蛋白與IL-8或其他趨化因子結合后，會觸發(fā)滾動白細胞表面的LFA-1和Mac-1發(fā)生構象的變化，大大增強其黏附特性。最終白細胞和內皮細胞結合緊密，停止?jié)L動。第15頁，課件共31頁，創(chuàng)作于2023年2月第三步：白細胞外滲或穿過血管內皮細胞。這一步同樣涉及LFA-1和Mac-1，進一步黏附作用還涉及一種稱為PECAM或CD31的免疫球蛋白相關分子，他們在白細胞和內皮細胞的連接處都有表達。這些相互作用使吞噬細胞能夠擠壓穿越內皮細胞間隙。第四步：是白細胞在趨化因子的影響下遷移進入組織。感染部位產生的趨化因子，如IL-8與細胞外基質中的黏蛋白結合，形成基質相關的濃度梯度，白細胞沿著這個梯度能遷移至感染中心。第16頁，課件共31頁，創(chuàng)作于2023年2月第三部分阻止感染擴散的凝固機制第17頁，課件共31頁，創(chuàng)作于2023年2月TNF-α和敗血癥炎性介質可以刺激內皮細胞表達能啟動局部小血管血液凝固的蛋白質，封閉血管，阻斷血流，防止病原體侵入血液擴散到全身。而且在早期滲入組織內的體液中包含吞噬了病原體的吞噬細胞，尤其是樹突細胞，他們通過淋巴液到達局部淋巴結，誘發(fā)獲得性免疫應答。一旦感染擴散進入血流，TNF-α會通過同樣的級之誘導災難性效應。血液中存在感染稱為敗血癥，與之相伴隨的就是肝脾和其他部位的巨噬細胞釋放TNF-α。這種全身性的釋放會增加血管的滲透性，從而引起血管舒張，血容量下降，導致休克。在膿毒性休克過程中TNF-α同樣會引起彌散性血管內凝血，形成血塊，消耗大量凝血蛋白，導致患者正常凝血功能的喪失。這種情況通常會使很多重要的器官衰竭，如腎臟，肝臟，心臟和肺臟等。第18頁，課件共31頁，創(chuàng)作于2023年2月第19頁，課件共31頁，創(chuàng)作于2023年2月急性期反應巨噬細胞釋放的細胞因子除了就有重要的局部效應以外，還具有增強機體防御功能的遠程效應。其中之一就是引起體溫升高，這主要是由TNF-α，IL-1和IL-6引起的，稱之為內源性致熱源。發(fā)熱通常有主增強宿主的防御功能，增強宿主的獲得性免疫應答。由TNF-α，IL-1和IL-6誘導的蛋白成為急性期蛋白，有些急性期蛋白能夠模仿抗體功能，但與抗體不同的是它們對病原體相關分子模式有著廣泛的特異性，并且它們的產生僅依賴于相應細胞因子的存在。第20頁，課件共31頁，創(chuàng)作于2023年2月急性期反應C反應蛋白：屬于正五聚體蛋白家族的成員，因該蛋白家族的成員具有5個相同的亞基而得名。是一種多功能的病原體識別分子，與特定的細菌或者真菌細胞壁脂多糖的磷脂酰膽堿部分結合。當C反應蛋白與細菌結合后，不僅能夠起調理作用，而且還能通過與C1q的結合激活補體級聯(lián)反應。甘露糖結合凝集素：是一種病原體結合分子，與細菌表面的甘露糖殘基結合，能夠啟動補體級聯(lián)反應。肺表面活性蛋白A和活性蛋白D：存在于肺巨噬細胞周圍的肺泡液中，在促進吞噬呼吸道病原體如肺炎球菌方面具有重要作用。第21頁，課件共31頁，創(chuàng)作于2023年2月第22頁，課件共31頁，創(chuàng)作于2023年2月第23頁，課件共31頁，創(chuàng)作于2023年2月因此在1-2天內，急性期反應為宿主提供了多種具有抗體功能特性的蛋白質，能結合廣泛的病原體。但是與抗體不同的是，他們不具有結構多樣性，而是凡是能夠啟動TNF-α、IL-1和IL-6釋放的刺激均能使其產生，因此它們的合成不是特異性誘導的。第24頁，課件共31頁，創(chuàng)作于2023年2月第四部分NK細胞第25頁，課件共31頁，創(chuàng)作于2023年2月自然殺傷細胞：NK細胞，起源于共同淋巴祖細胞，在骨髓中發(fā)育成熟后進入血液循環(huán)。他們比T、B細胞大，具有特征性的細胞質顆粒，在體外不需要預先免疫或激活就能殺傷某些淋巴樣腫瘤細胞系。NK細胞的殺傷機制與獲得性免疫應答中產生的細胞毒性T細胞相同，在接觸的靶細胞表面釋放細胞毒性顆粒，內涵效應蛋白穿透細胞膜并誘導靶細胞發(fā)生程序性死亡。然而，NK細胞的殺傷是有恒定的受體啟動的，已知NK主要在宿主感染胞內病原體的早期階段發(fā)揮防御功能。IFN-α和IFN-β以及NK細胞激活因子IL-12處理后，其殺傷活性可提高20-100倍。IL-12協(xié)同TNF-α也能誘導NK細胞產生大量的IFN-γ，對于控制感染很重要。第26頁，課件共31頁，創(chuàng)作于2023年2月干擾素病毒感染細胞會誘導產生一種稱為干擾素的蛋白質，可以在未被感染病毒的培養(yǎng)細胞中干擾病毒復制。通常認為它在體內也有類似的功能，封阻病毒向未感染的細胞傳播。這些抗病毒的分子稱為α干擾素，β干擾素和γ干擾素。感染病毒并不直接誘導產生γ干擾素，它是在后期產生的，字誘導對細胞內病原體的應答中起重要作用。IFN-α實際上是密切相關的蛋白質組成的一個家族，IFN-β則是單基因的產物，許多細胞類型在感染了不同的病毒后都會產生這兩種病毒。通常認為干擾素的產生是對雙鏈RNA分子的應答，因為RNA分子是干擾素有效的誘導物。第27頁，課件共31頁，創(chuàng)作于2023年2月干擾素有三個主要的功能第一，它們在未感染的細胞內誘導出阻止病毒復制的狀態(tài)，機制是激活那些能破壞mRNA和抑制病毒轉錄的基因，以及激活一些宿主細胞的蛋白質基因。第二，它們能誘導機體大多數(shù)類型的細胞表達MHC-Ⅰ類分子，從而提高它們對NK細胞的抵抗力。同時可以誘導增加新的病毒感染細胞的MHC-Ⅰ類分子，增加其對細胞毒性T的敏感性。第三，激活NK細胞，然后選擇性的殺傷病毒感染的細胞。第28頁，課件共31頁，創(chuàng)作于2023年2月通過誘導Mx蛋白和2′-5′連接的腺苷酸寡聚物和PKR激酶，阻止病毒復制。增加MHC-Ⅰ類分子的表達和抗原遞呈功能。激活樹突細胞和吞噬細胞。激活NK細胞殺死感染細胞。誘導趨化因子招募淋巴細胞第29頁，課件共31頁，創(chuàng)作于2023年2月小鼠實驗已經顯示IFN-α和IFN-β以及細胞因子TNF-α和IL-12最早出現(xiàn)，接著是NK細胞的峰，它們共同控制病毒復制，但不能清除病毒。當病毒特異性CD8T細胞產生后病毒才能被徹底清除。如果沒有NK細胞，有些病毒在感染早期就會達到很高水平殺死宿主。除非大量使用抗病毒藥物。第30頁，課件共31頁，創(chuàng)作于202