彌漫性血管內(nèi)凝血北京協(xié)和醫(yī)院血液科趙永強(qiáng)課件

彌散性血管內(nèi)凝血

北京協(xié)和醫(yī)院血液科

趙永強(qiáng)

凝血與纖溶內(nèi)源性凝血外源性凝血內(nèi)皮損傷→膠原TFXII→XIIaXI→XIaIXaIXVII/TFVIIa/TFVIII→VIIIaXaXXVa←V凝血酶原凝血酶組織損傷纖維蛋白纖維蛋白原XIII→XIIIa交連的纖維蛋白纖溶酶原纖溶酶tPAFDP纖溶系統(tǒng)

彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)不是一個(gè)獨(dú)立的疾病，而是繼發(fā)于不同病因的血栓-出血綜合征?；咎卣鳎翰±硇阅负屠w溶酶大量生成，導(dǎo)致廣泛微血栓形成、出血、微血管病性溶血及臟器功能不全。重點(diǎn)：兩個(gè)酶及相關(guān)的兩個(gè)主要表現(xiàn)病因和發(fā)病機(jī)制病因發(fā)病機(jī)制感染細(xì)菌、病毒、寄生蟲(chóng)、真菌等內(nèi)毒素和炎性細(xì)胞因子刺激單核/巨噬細(xì)胞表達(dá)TF激活外源性凝血。內(nèi)毒素和粘多糖、病毒、抗原-抗體復(fù)合物損傷內(nèi)皮細(xì)胞，使內(nèi)皮下膠原等暴露，激活內(nèi)源性凝血。產(chǎn)科意外羊水栓塞、胎盤(pán)早剝、死胎滯留、妊毒癥組織因子、酶類(lèi)物質(zhì)釋入母體血循環(huán)，激活外源性凝血。羊水含直接激活因子X(jué)的物質(zhì)，可誘發(fā)纖溶。病因和發(fā)病機(jī)制病因發(fā)病機(jī)制外傷嚴(yán)重外傷、燒傷、大手術(shù)、蛇咬傷TF釋入血，激活外凝血。內(nèi)皮損傷暴露內(nèi)皮下膠原等，啟動(dòng)內(nèi)凝血。蛇毒中有直接激活因子X(jué)或凝血酶的蛋白酶。腫瘤腺癌(如前列腺、胰腺、胃腸道和肺的腫瘤)和急性早幼粒細(xì)胞白血病腫瘤及其酶物質(zhì)、早幼粒細(xì)胞顆粒成分含組織因子活性，激活外凝血。腫瘤新生血管的內(nèi)皮結(jié)構(gòu)異?？杉せ钅?。粘液腺癌的粘蛋白含唾液酸，可直接激活因子X(jué)。前列腺癌和M3還有纖溶的激活。病因和發(fā)病機(jī)制病因發(fā)病機(jī)制血管內(nèi)溶血溶血性輸液和輸血反應(yīng)、PNH等紅細(xì)胞釋放的ADP和磷脂等激活凝血。嚴(yán)重肝病急性肝功能衰竭、梗阻性黃疸等肝臟不能清除激活的凝血因子，抗凝蛋白和凝血因子合成減少，誘發(fā)DIC。病因和發(fā)病機(jī)制病因發(fā)病機(jī)制血管疾病巨大海綿狀血管瘤、主動(dòng)脈瘤等凝血因子在局部大量激活和消耗，但大多為慢性過(guò)程。其他內(nèi)科疾病急性出血性壞死性胰腺炎各種原因致低氧血癥、酸中毒胰蛋白酶直接激活凝血酶原等凝血因子。內(nèi)皮細(xì)胞受損而啟動(dòng)凝血過(guò)程。DIC的常見(jiàn)病因及發(fā)病機(jī)制內(nèi)毒素、低血壓血管炎、燒傷等內(nèi)毒素、抗原抗體復(fù)合物產(chǎn)科意外、外傷、手術(shù)、腫瘤、溶血、內(nèi)皮細(xì)胞損傷中性粒細(xì)胞黏附、活化單核細(xì)胞釋放IL-1、TNF內(nèi)皮細(xì)胞損傷組織因子釋放內(nèi)源性凝血激活外源性凝血激活腫瘤、胰腺炎、蛇毒因子X(jué)活化凝血酶生成纖溶酶生成血管內(nèi)凝血纖溶亢進(jìn)釋放tPA病理生理

無(wú)論何種病因引起的DIC，凝血酶和纖溶酶的過(guò)度生成為其共同特征。病理性凝血酶的生成導(dǎo)致血管內(nèi)廣泛凝血，隨之因血小板和凝血因子的大量消耗和繼發(fā)纖溶亢進(jìn)，導(dǎo)致出血。臨床上血栓形成或出血的程度取決于凝血酶和纖溶酶活性之間的平衡和機(jī)體的代償狀況。病因病理性凝血酶生成病理性纖溶酶生成血管內(nèi)廣泛凝血消耗凝血因子消耗血小板降解纖維蛋白(原)產(chǎn)生FDP

臟器功能不全

微血管病性溶血出血

臟器微血栓形成病理生理臨床表現(xiàn)

從DIC的病理生理可以看出，由于病理性凝血酶和纖溶酶的大量生成，DIC表現(xiàn)為廣泛微血栓的形成，因凝血因子、血小板大量消耗及纖溶亢進(jìn)引起出血，血栓與出血等引起的臟器功能不全。

微血栓形成主要見(jiàn)于急性DIC的早期和慢性DIC；表現(xiàn)缺乏特異性、急性DIC時(shí)持續(xù)時(shí)間短、易歸咎于原發(fā)病，故易被忽視；常導(dǎo)致臟器功能不全。出血

多為全身性、多部位出血，可為自發(fā)性；常無(wú)法用原發(fā)病解釋?zhuān)蛔畛Ｒ?jiàn)部位：皮膚、粘膜。穿刺部位和手術(shù)創(chuàng)口持續(xù)滲血常令人想到DIC；深組織出血：嘔血、便血、咯血、血尿、陰道出血等；最嚴(yán)重出血：顱內(nèi)出血，常在短時(shí)間內(nèi)危及生命。臟器功能不全微血栓形成（而非出血）是引起組織缺氧及臟器功能不全更為常見(jiàn)的原因。臟器功能不全的發(fā)生率依次為：皮膚、肺、腎、垂體、肝、腎上腺、心臟、腦。皮膚和粘膜：表現(xiàn)為血栓性壞死；肺：呼吸困難、低氧血癥、ARDS；腎：蛋白尿、少尿，重則尿閉及腎衰；肝：黃疸和肝功能損害；腎上腺：可致休克，尤其多見(jiàn)于暴發(fā)流腦；腦：神志不清、昏迷。

微血管病性溶血由于微血管內(nèi)廣泛血栓形成，紅細(xì)胞在通過(guò)時(shí)因受到擠壓而發(fā)生變形、破碎，最終在流經(jīng)脾臟時(shí)被清除。嚴(yán)重溶血可導(dǎo)致貧血，稱(chēng)為微血管病性溶血性貧血。DIC的一般表現(xiàn)可出現(xiàn)發(fā)熱、低血壓、低氧血癥、酸中毒、休克等。DIC原發(fā)病的表現(xiàn)有時(shí)可與DIC的癥狀和體征相混淆。故對(duì)易引起DIC的疾病應(yīng)強(qiáng)調(diào)常規(guī)進(jìn)行DIC的監(jiān)測(cè)。臨床分型

根據(jù)起病的緩急和臨床表現(xiàn)，臨床上一般將DIC分為兩型：急性DIC慢性DIC

急性DIC

起病較急，可在數(shù)小時(shí)至1~2天內(nèi)發(fā)病；多見(jiàn)于嚴(yán)重感染、羊水栓塞、胎盤(pán)早剝、溶血性輸血反應(yīng)和嚴(yán)重創(chuàng)傷或大手術(shù)；病情兇險(xiǎn)，常快速進(jìn)展到消耗性低凝期和纖溶亢進(jìn)期，多有廣泛和嚴(yán)重的出血，伴短暫或持續(xù)血壓下降，死亡率較高。

慢性DIC

起病較慢，可于數(shù)天甚至數(shù)周后發(fā)病；多見(jiàn)于腫瘤、死胎滯留等；臨床上以血栓栓塞為多見(jiàn)，早期較少有出血表現(xiàn)。臨床分期

根據(jù)病理生理改變，急性DIC一般分為三期：高凝期、消耗性低凝期、纖溶亢進(jìn)期。主要取決于凝血酶和纖溶酶活性之間的平衡以及機(jī)體的代償情況。臨床上難以將此三期截然分開(kāi)。

高凝期特點(diǎn)慢性DIC(持續(xù)時(shí)間較久)或急性DIC早期(持續(xù)時(shí)間短暫)；血栓為主要表現(xiàn)：凝血因子相繼活化，凝血酶大量形成，致彌散性血管內(nèi)微血栓形成，受累臟器功能障礙；一般無(wú)出血：機(jī)體尚能代償，血小板和凝血因子水平基本正常，甚至高于正常水平。

消耗性低凝期特點(diǎn)見(jiàn)于急性DIC，或慢性DIC病情變化時(shí)；出血為主要表現(xiàn)：血小板和凝血因子的消耗失代償，血小板明顯降低及多種凝血因子缺乏。

纖溶亢進(jìn)期特點(diǎn)主要見(jiàn)于急性DIC后期；出血為主要表現(xiàn)：血小板和凝血因子進(jìn)一步消耗，血小板嚴(yán)重降低、各種凝血因子嚴(yán)重缺乏。纖溶酶降解纖維蛋白（原）產(chǎn)生干擾止血功能的FDP，纖溶酶還降解因子V、VIII等凝血因子。實(shí)驗(yàn)室檢查病因凝血酶活化纖溶酶活化凝血酶原凝血酶纖溶酶纖溶酶原AT↓、TAT↑因子II↓F1+2F1+2↑纖維蛋白原纖維蛋白優(yōu)球蛋白溶解時(shí)間↓PIC↑纖溶酶原↓FDPD-二聚體D-二聚體↑Fig纖維蛋白單體肽A、肽B肽A、肽B↑單體復(fù)合物纖維蛋白微血栓形成干擾纖維蛋白單體聚合、抑制血小板功能消耗凝血因子、血小板出血FDP↑3P(+)aPTT、PT↑,Plt↓Fig、V、VIII等↓纖維蛋白單體↑

PT：急性DIC60%以上者延長(zhǎng)；

aPTT：比PT更為敏感；纖維蛋白原：急性DIC時(shí)低于150mg/dl者占70%。但纖維蛋白原正常不能輕易排除DIC診斷。若從高水平驟降至正常低值對(duì)診斷有幫助。相反，水平極低也非DIC特有，如肝病晚期可出現(xiàn)。血小板：急性DIC時(shí)90%以上降低。短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行性降低而無(wú)其它原因應(yīng)高度懷疑DIC。反映凝血酶生成的試驗(yàn)?zāi)冈槠?+2(F1+2)纖維蛋白肽A(FPA)纖維蛋白單體(FM)抗凝血酶-III(AT-III)含量及活性凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物(TAT)3P試驗(yàn)反映纖溶酶生成的試驗(yàn)纖溶酶原含量及活性?xún)?yōu)球蛋白溶解時(shí)間FDP纖溶酶-2抗纖溶酶復(fù)合物(PIC)即反映凝血酶生成又反映纖溶酶生成的試驗(yàn)D-二聚體測(cè)定3P試驗(yàn)纖維蛋白單體(FM)與FDP形成的可溶性復(fù)合物。在體外，魚(yú)精蛋白使復(fù)合物中的FM游離，然后又自行聚合成肉眼可見(jiàn)的纖維狀、絮狀或凍膠狀沉淀物。間接測(cè)定血漿中可溶性纖維蛋白單體復(fù)合物，間接反映凝血酶的生成。有假陽(yáng)性，如各種外傷、大手術(shù)時(shí)。

DIC晚期纖維蛋白原極度減少時(shí)因幾乎沒(méi)有纖維蛋白單體的進(jìn)一步生成，可出現(xiàn)陰性反應(yīng)。

FDP

是纖溶酶降解纖維蛋白和/或纖維蛋白原的產(chǎn)物，F(xiàn)DP升高提示纖溶酶的生成。但其它血栓性疾病，如深靜脈血栓等也可出現(xiàn)升高。

D-二聚體凝血酶裂解纖維蛋白原產(chǎn)生纖維蛋白，纖溶酶降解交聯(lián)的纖維蛋白產(chǎn)生D-二聚體，故D-二聚體即反映凝血酶生成也反映纖溶酶生成。與FDP相同，其它血栓性疾病也可能出現(xiàn)D-二聚體陽(yáng)性。D-二聚體是交聯(lián)的纖維蛋白的降解產(chǎn)物，故有助于鑒別原發(fā)性纖溶亢進(jìn)和DIC的繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)，前者D-二聚體陰性。診斷DIC的診斷缺乏國(guó)際上統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但一般認(rèn)為診斷DIC必須具備以下三方面條件：有引起DIC的原發(fā)病因；符合DIC的臨床表現(xiàn)；有實(shí)驗(yàn)室診斷依據(jù)。2012年DIC診斷中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)

(中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)血栓與止血學(xué)組)臨床表現(xiàn)1、存在易引起DIC的基礎(chǔ)疾病。2、有下列兩項(xiàng)以上臨床表現(xiàn)：

①多發(fā)性出血傾向。

②不易用原發(fā)病解釋的微循環(huán)衰竭或休克。

③多發(fā)性微血管栓塞的癥狀和體征。

④抗凝治療有效。實(shí)驗(yàn)室檢查同時(shí)有下列三項(xiàng)以上異常：

①血小板計(jì)數(shù)低于100109/L或呈進(jìn)行性下降。

②血漿纖維蛋白原含量<1.5g/L或進(jìn)行性下降或超過(guò)4g/L。③FDP>20mg/L，或D-二聚體水平升高(陽(yáng)性)，或3P試驗(yàn)陽(yáng)性，。

④PT縮短或延長(zhǎng)3秒以上，或呈動(dòng)態(tài)變化，或APTT縮短或延長(zhǎng)10秒以上。

⑤疑難或其他特殊患者，可考慮行抗凝血酶、因子VIII:C及凝血、纖溶、血小板活化分于標(biāo)記物測(cè)定。

2001年國(guó)際血栓與止血學(xué)會(huì)(ISTH)DIC診斷評(píng)分系統(tǒng)1.危險(xiǎn)評(píng)估患者是否存在已知可致DIC的基礎(chǔ)病變。如果存在，繼續(xù)以下步驟。2.常規(guī)出凝血試驗(yàn)血小板計(jì)數(shù)、PT、纖維蛋白原、可溶性纖維蛋白單體或FDP。3.對(duì)出凝血試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行評(píng)分

血小板計(jì)數(shù)：>100×109/L，0分；<100×109/L，1分；<50×109/L，2分。

纖維蛋白相關(guān)標(biāo)志物(如可溶性纖維蛋白單體/FDP)升高：無(wú)升高，0分；中度升高，2分；嚴(yán)重升高，3分。

PT延長(zhǎng)：<3秒，0分；>3秒但<6秒，1分；>6秒，2分。

纖維蛋白原水平：>1.0g/L，0分；<1.0g/L，1分。4.累計(jì)評(píng)分及判斷結(jié)果

評(píng)分≥5，符合DIC，每天重復(fù)評(píng)分；評(píng)分<5，提示目前無(wú)明確DIC，1~2天后重復(fù)評(píng)分。鑒別診斷1.與原發(fā)性纖溶亢進(jìn)的鑒別DIC原發(fā)性纖溶亢進(jìn)血小板計(jì)數(shù)降低正常/降低3P試驗(yàn)陽(yáng)性陰性/陽(yáng)性纖維蛋白肽A升高正常D-二聚體升高大多正常二、與血栓性血小板減少性紫癜鑒別DICTTP神經(jīng)精神癥狀+++，出現(xiàn)早出血+++可有纖維蛋白原降低正常3P試驗(yàn)陽(yáng)性陰性AT-III降低正常治療1、積極治療或去除引起DIC的原發(fā)病因首要治療措施。?？裳杆俳K止或減弱血管內(nèi)凝血，也可使抗凝等治療易于奏效。感染性休克合并DIC單憑抗凝無(wú)效。有些情況下單憑治療原發(fā)病(如胎盤(pán)早剝時(shí)結(jié)束分娩、死胎滯留時(shí)取出死胎組織)便可終止DIC的進(jìn)展。2.補(bǔ)充凝血因子和血小板理論上講對(duì)進(jìn)展中的DIC如同火上澆油，加重血管內(nèi)凝血，但實(shí)際并非如此。補(bǔ)充凝血因子和血小板(尤其是與肝素合用)是安全的，有助于凝血與抗凝血平衡的恢復(fù)。適用于：急性DIC消耗性低凝期和纖溶亢進(jìn)期。

血小板懸液：輸注后爭(zhēng)取使血小板維持在50109/L以上。

新鮮血漿或新鮮冰凍血漿(FFP)：不但可補(bǔ)充各種凝血因子，而且還可補(bǔ)充AT-III等天然抗凝物，還有擴(kuò)充血容量的作用。

纖維蛋白原：每1~1.5g約使其濃度升高0.5g/L。一般應(yīng)使之維持在2g/L以上。

凝血酶原復(fù)合物：含因子II、VII、IX、X，市售凝血酶原復(fù)合物1單位含1毫升血漿中上述凝血因子。由于凝血酶原復(fù)合物中部分凝血因子已活化，一般不主張用于DIC。若用輸注時(shí)不宜過(guò)快。3、抗凝治療，阻斷血管內(nèi)凝血的病理過(guò)程目前廣泛應(yīng)用的仍為肝素。對(duì)急性DIC時(shí)是否應(yīng)用肝素一直有不同看法。有學(xué)者認(rèn)為治療DIC主要靠去除和治療原發(fā)病因并積極補(bǔ)充凝血因子和血小板，不一定使用肝素。

肝素抗凝的時(shí)機(jī)：