多發(fā)性骨髓瘤早期診斷和治療課件

多發(fā)性骨髓瘤早期診斷和治療血液科靖彧副主任醫(yī)師2009-2-18天使工程血液系統(tǒng)腫瘤?？茖W(xué)習(xí)班目錄多發(fā)性骨髓瘤流行病學(xué)多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生多發(fā)性骨髓瘤的臨床表現(xiàn)多發(fā)性骨髓瘤的實(shí)驗(yàn)室檢查多發(fā)性骨髓瘤的診斷和分型多發(fā)性骨髓瘤的分期與預(yù)后多發(fā)性骨髓瘤的治療和療效評(píng)價(jià)多發(fā)性骨髓瘤的治療效果一個(gè)真實(shí)的病例-1850年……M蛋白1873年－MM的正式命名多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種克隆增殖性漿

細(xì)胞病，由于治療效果差，迄今仍被視為

不可治愈的疾病。一、流行病學(xué)來(lái)自美國(guó)的統(tǒng)計(jì)報(bào)告1999年美國(guó)東部血液腫瘤新發(fā)病例多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病概況約占所有惡性腫瘤的1%，血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%（列第二位）中位診斷年齡62歲，85%在50歲以后發(fā)病男性患者多于女性(2~3:1)發(fā)病率逐年增加黑人發(fā)病率高于歐裔白種人，東南亞裔發(fā)病率最低國(guó)家地區(qū)年發(fā)病率（每10萬(wàn)）中國(guó)1美國(guó)（非裔）（白種人）男：10.2女：6.7男：4.7女：3.2歐盟5.72

1、發(fā)病率增多

MM發(fā)病年齡高峰為60-80歲，<40歲的患者僅占2%～3%，所以MM患者中，大部分是老年患者，隨著我國(guó)人口壽命的不斷增長(zhǎng)，MM的發(fā)病率呈增多趨勢(shì)。

2、容易誤診和漏診

MM患者出現(xiàn)的首發(fā)癥狀往往不容易被患者或者首診醫(yī)生考慮到為MM，從而容易出現(xiàn)誤診和漏診，如骨質(zhì)疏松、骨痛等癥狀，容易被認(rèn)為是缺鈣，延誤治療時(shí)機(jī)。

3、容易出現(xiàn)治療失敗在治療過(guò)程中，因?yàn)槔夏昊颊咄喜⒂衅渌A(chǔ)病，如糖尿病、冠心病等等，使得治療受到很大的局限，不適當(dāng)?shù)闹委熗鶗?huì)導(dǎo)致治療失敗，還有可能危及生命，其中位生存期僅3—4年，較年輕患者明顯縮短。二、多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生漿細(xì)胞的發(fā)育過(guò)程淋巴系定向祖細(xì)胞IgMIgMIgD原Bcell前Bcell未成熟Bcell幼稚Bcell長(zhǎng)命漿細(xì)胞(記憶B細(xì)胞)成熟Bcell抗原刺激淋巴結(jié)濾泡中心漿母細(xì)胞骨髓血液漿細(xì)胞再次抗原刺激歸巢至骨髓PC凋亡(細(xì)胞程序化死亡)電離輻射、遺傳因素、病毒感染、化學(xué)物質(zhì)癌基因、抑癌基因突變骨髓微環(huán)境、細(xì)胞因子、粘附因子的刺激正常漿細(xì)胞骨髓瘤細(xì)胞異常克隆M蛋白行使正常功能骨髓瘤細(xì)胞的發(fā)生三、臨床表現(xiàn)2009-2-18天使工程血液系統(tǒng)腫瘤?？茖W(xué)習(xí)班（一）骨髓瘤細(xì)胞對(duì)骨骼和其他組織器官的浸潤(rùn)與破壞所引起的臨床表現(xiàn)骨骼破壞：破骨細(xì)胞激活，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松甚至溶骨性破壞。骨痛常為早期主要癥狀，隨病情發(fā)展而加重。疼痛部位多在骶部，其次是胸廓和肢體?；顒?dòng)或扭傷后驟然劇痛者有病理性骨折可能，多發(fā)生在肋骨、鎖骨。下胸椎和上腰椎可出現(xiàn)壓縮性骨折可導(dǎo)致截癱或神經(jīng)根損害。

髓外浸潤(rùn)：

（1）脾、淋巴結(jié)及腎臟等器官腫大。

（2）腦膜浸潤(rùn)較少見(jiàn)。（3）軟組織浸潤(rùn):口腔及呼吸道等，形成髓外漿細(xì)胞瘤。

（4）外周血浸潤(rùn)，漿細(xì)胞計(jì)數(shù)大于2.0X109/L，則為漿細(xì)胞白血病，大多數(shù)為輕鏈型和IgD型，癥狀同急性白血病。（二）血漿蛋白異常引起的臨床表現(xiàn):

1.感染：正常多克隆免疫球蛋白減少及中性粒細(xì)胞減少者容易容易發(fā)生細(xì)菌性肺炎和尿路感染，甚至敗血癥。病毒感染以帶狀皰疹多見(jiàn)。

2.高粘滯性綜合征：血清中M蛋白增多，尤以IgA易聚合成多聚體，可使血液粘滯性過(guò)高，引起血流緩慢，組織瘀血和缺氧，在視網(wǎng)膜、中樞神經(jīng)和心血管系統(tǒng)尤為顯著。癥狀有頭昏、眩暈、眼花、耳鳴，并可突然發(fā)生意識(shí)障礙、手指麻木、冠狀動(dòng)脈供血不足、慢性心力衰竭等癥狀。

3.出血傾向：以鼻衄和牙齦出血為多見(jiàn)，皮膚紫癲也可發(fā)生。出血原因有：1）血小板減少，M蛋白吸附血小板表面，影響血小板表面，影響血小板功能；2）凝血障礙，M蛋白與纖維蛋白單體結(jié)合，影響纖維蛋白多聚化。M蛋白尚可直接影響因子活性；3）血管壁因素，高球蛋白血癥和淀粉樣變對(duì)血管壁也有損傷。

4.淀粉樣變性和雷諾現(xiàn)象：少數(shù)患者，尤其是IgD型，可發(fā)生淀粉樣變性，主要見(jiàn)于舌、心臟、骨骼肌、韌帶、胃腸道、皮膚、外周神經(jīng)以及其他內(nèi)臟。如果有冷球蛋白，可引起雷諾現(xiàn)象。（三）腎功能損害骨髓瘤細(xì)胞浸潤(rùn)可引起腎臟腫大，促紅素分泌減少，加重了骨髓瘤細(xì)胞破壞骨髓引起的貧血。

腎衰機(jī)制：

1）游離輕鏈（本周蛋白）被近曲腎小管吸收后沉積在上皮細(xì)胞漿內(nèi)，使腎小管細(xì)胞變性，功能受損；

2）蛋白管型阻塞，導(dǎo)致腎小管擴(kuò)張；

3）高血鈣引起多尿以至少尿；

4）尿酸過(guò)多，沉積在腎小管，導(dǎo)致尿酸性腎病。小結(jié):多發(fā)性骨髓瘤的臨床表現(xiàn)

單克隆蛋白骨髓浸潤(rùn)細(xì)胞因子釋放骨質(zhì)破壞無(wú)功能性免疫球蛋白免疫缺陷感染骨痛貧血神經(jīng)系統(tǒng)癥狀高鈣血癥腎功能衰竭高粘血癥淀粉樣變性主要臨床表現(xiàn)HyperCalcemia（

高鈣血癥）RenalImpairment（腎功能損傷）Anemia（貧血）BoneDisease（骨疾?。?duì)本病診斷的新觀點(diǎn)：多發(fā)性骨髓瘤早期診斷困難，極易誤診。常被誤診為骨科疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病及腎臟病等，多數(shù)病人于晚期方被確診，失去了早期治療的時(shí)機(jī)。如有不明原因的乏力、貧血、血沉增快、背痛、骨質(zhì)疏松或溶骨性損害或病理性骨折、免疫球蛋白異常、高鈣血癥、本周蛋白尿、腎病綜合征或腎功能不全、反復(fù)不愈的感染、周圍神經(jīng)病、腕管綜合征、肝大及難治性充血性心力衰竭等均應(yīng)想到本病的可能。四、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查2009-2-18天使工程血液系統(tǒng)腫瘤?？茖W(xué)習(xí)班診斷性檢查骨髓瘤的診斷性檢查應(yīng)包括:發(fā)現(xiàn)骨髓瘤細(xì)胞或造血紊亂全血計(jì)數(shù)及血涂片(60%貧血)骨髓活檢(100%)發(fā)現(xiàn)單克隆M蛋白合成(80%)血漿粘度血清及尿的電泳，輔以免疫固定電泳及定量血清白蛋白出現(xiàn)腎功能不全(20%）血清尿素氮,電解質(zhì)及肌酐肌酐清除率血清尿酸出現(xiàn)骨破壞(70%)血鈣骨骼檢查常規(guī)骨x-rays檢查MRI：懷疑有脊髓壓迫得病人CT：骨外病變血象、骨髓像主要反映漿細(xì)胞量和質(zhì)的異常漿細(xì)胞數(shù)量>15%漿細(xì)胞形態(tài)改變特別是核的異常血清蛋白電泳α1Albα2βγ

Albα1α2βγ+-加樣Albα1α2βγM蛋白峰正常蛋白電泳異常蛋白電泳血尿M蛋白檢查尿液檢查

尿常規(guī)：蛋白尿尿本-周（Bence-Jones）蛋白試驗(yàn)50~60℃90~100℃50~60℃室溫其他實(shí)驗(yàn)室檢查血清生化檢查：血清鈣：明確有無(wú)高鈣血癥白蛋白血清BUN（血尿素氮）和血清肌酐－評(píng)價(jià)腎功能乳酸脫氫酶(LDH)C反應(yīng)蛋白2微球蛋白(2M)骨骼檢查五、診斷和分型2009-2-18天使工程血液系統(tǒng)腫瘤?？茖W(xué)習(xí)班骨髓中漿細(xì)胞明顯增多(>15%)，特別有異常漿細(xì)胞出現(xiàn)或組織活檢證實(shí)為漿細(xì)胞瘤；2.血清或尿中出現(xiàn)M蛋白；IgG＞35g/L；IGA＞20g／L；IGD＞2.0/L；IgE＞2.0g/L；IgM＞15g/L或尿中出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白輕鏈，輕鏈排出＞lg/24小時(shí)。3.溶骨性病變或廣泛性骨質(zhì)疏松。(必須除外骨轉(zhuǎn)移癌、結(jié)締組織病、慢性感染或淋巴瘤。)主要診斷依據(jù)主要標(biāo)準(zhǔn)組織學(xué)活檢證實(shí)漿細(xì)胞瘤骨髓漿細(xì)胞增多

≥30%過(guò)量M蛋白存在－IgG>3.5g/dL（血清）－IgA>2g/dL（血清）－輕鏈

(本周氏蛋白)≥1g/24小時(shí)次要標(biāo)準(zhǔn)骨髓漿細(xì)胞增多

10–29%M蛋白存在，但未達(dá)到主要標(biāo)準(zhǔn)中的規(guī)定溶骨性病變血清中正常免疫球蛋白減少(低丙種球蛋白血癥)－IgM<50mg/dL－IgA<100mg/dL－IgG<600mg/dL要確診多發(fā)性骨髓瘤，患者必須至少符合：1個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)+1個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)，或3個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)多發(fā)性骨髓瘤診斷的SWOG（西南腫瘤工作組）標(biāo)準(zhǔn)

多發(fā)性骨髓瘤分型

根據(jù)M蛋白的類別分型及比例：IgG型骨髓瘤(50%～60%)IgA型骨髓瘤(20%～25%)輕鏈型骨髓瘤(Κ、λ）(20%)IgD型骨髓瘤(1.5%)IgE型骨髓瘤(0.5%)IgM型骨髓瘤(＜0.1%)非分泌型骨髓瘤(1%)HHLLH重鏈L輕鏈Ig結(jié)構(gòu)模式圖漿細(xì)胞惡性疾病WHO分類漿細(xì)胞骨髓瘤變異型非分泌型骨髓瘤惰性骨髓瘤冒煙型骨髓瘤漿細(xì)胞白血病漿細(xì)胞瘤骨孤立型漿細(xì)胞瘤髓外漿細(xì)胞瘤免疫球蛋白沉積性病變?cè)l(fā)性淀粉樣變系統(tǒng)性輕鏈和重鏈沉積性疾病骨硬化性骨髓瘤(POEMS)重鏈病gHCDaHCDmHCD未定性單克隆免疫球蛋白增多癥

(MGUS)不是惡性狀態(tài)1%個(gè)體可達(dá)25年以上，>3%70歲以上人群有單克隆蛋白表達(dá)出現(xiàn)M蛋白但低于骨髓瘤水平骨髓漿細(xì)胞增多<10%無(wú)溶骨性病變無(wú)骨髓瘤相關(guān)癥狀冒煙型骨髓瘤:與MGUS相似，除外…M蛋白達(dá)到骨髓瘤水平骨髓漿細(xì)胞增多10-30%惰性骨髓瘤:與骨髓瘤相似，除外M蛋白lgG<7g/dL

lgA<5g/dL骨病變罕見(jiàn)（<3溶骨病變），無(wú)壓縮骨折Hb、血鈣及肌酐正常無(wú)感染多發(fā)性骨髓瘤的變異型孤立性漿細(xì)胞瘤①X線、核磁共振（MRI）檢查呈現(xiàn)單個(gè)溶骨性腫瘤；②腫瘤組織活檢證實(shí)為漿細(xì)胞瘤；③多部位骨髓穿刺為正常骨髓象；④一般不伴有單克隆免疫球蛋白增多。髓外漿細(xì)胞瘤原發(fā)于骨髓和骨骼之外的漿細(xì)胞瘤，最好發(fā)部位是上呼吸道，其次是淋巴結(jié)、甲狀腺、皮膚,胃和腦均少見(jiàn)。六、分期和預(yù)后2009-2-18天使工程血液系統(tǒng)腫瘤專科學(xué)習(xí)班分期系統(tǒng)根據(jù)四個(gè)因素對(duì)多發(fā)性骨髓瘤進(jìn)行分期血清或尿中M蛋白的數(shù)量血鈣水平血紅蛋白水平溶骨性病變的數(shù)量低腫瘤負(fù)荷、腎功能正常（血肌酐小于2

mg/dL）的患者中位生存期大約是5年高腫瘤負(fù)荷、腎功能不全的患者中位生存期為15個(gè)月多發(fā)性骨髓瘤Durie和Salmon分期系統(tǒng)

分期特征I期低腫瘤負(fù)荷

(<

0.6×1012個(gè)細(xì)胞/m2)符合下列各項(xiàng):血紅蛋白

>10g/dLM蛋白合成率低IgG<

5g/dLIgA<

3g/dL尿κ或λ輕鏈<

4g/24小時(shí)血鈣正常骨骼結(jié)構(gòu)正?；騼H有一處溶骨性病變II期中等腫瘤負(fù)荷

(0.6–1.2×1012個(gè)細(xì)胞/m2)介于I期和III期之間III期高腫瘤負(fù)荷

(>1.2×1012個(gè)細(xì)胞/m2)符合下列至少任何一項(xiàng)：血紅蛋白

<

8.5g/dLM蛋白合成率高IgG>7g/dLIgA>5g/dL尿κ或λ輕鏈>12g/24小時(shí)血鈣

>12.0mg/dL溶骨性病變多于3處亞型A：腎功能正常（肌酐<2.0mg/dL）B：腎功能損害（肌酐≥2.0mg/dL）

ISS分期系統(tǒng)（基于10000例病例資料）INTERNATIONALSTAGINGSYSTEM(ISS)β2-微球蛋白白蛋白中位生存期I期<3.5mg/L≥3.5g/dL62個(gè)月II期介于I期和III期之間44個(gè)月III期≥5.5mg/L29個(gè)月FISH或G帶技術(shù)檢出13號(hào)染色體缺失或13q（del13）、

t（4;14）移位和p53缺失都與不良預(yù)后有關(guān)診斷時(shí)分期5年生存率中位生存期I期50%60個(gè)月II期40%41個(gè)月III期10-25%23個(gè)月患者生存期-依據(jù)分期預(yù)后因素

檢查 預(yù)后良好?2微球蛋白(?2M) <3mg/mL細(xì)胞遺傳學(xué)因素 13號(hào)染色體正常C反應(yīng)蛋白(CRP)

<6mg/mL乳酸脫氫酶(LDH)

≤60歲:100-190U/L >60歲:110-210U/L漿母細(xì)胞形態(tài)學(xué) 無(wú)骨髓微血管密度(MVD) <6個(gè)/視野(400x)漿細(xì)胞標(biāo)記指數(shù)(PCLI) <1%七、治療和療效評(píng)價(jià)2009-2-18天使工程血液系統(tǒng)腫瘤?？茖W(xué)習(xí)班骨髓瘤的進(jìn)程和治療可以跨度許多年，有些患者可以有一個(gè)疾病惰性期，但最終進(jìn)展到疾病活動(dòng)期，必須要治療。隨治療的進(jìn)行，緩解時(shí)間不斷縮短。

疾病進(jìn)程與治療治療的適應(yīng)證

開(kāi)始治療的適應(yīng)證骨髓瘤是不能治愈的是否需要治療?MGUS&無(wú)癥狀骨髓瘤:觀察，不開(kāi)始治療每3個(gè)月定期體檢血及尿中M蛋白定量出現(xiàn)新的發(fā)展征象時(shí)進(jìn)行骨髓及骨檢查化療用于有癥狀骨髓瘤病人的治療隨機(jī)對(duì)照研究顯示早期干預(yù)沒(méi)有帶來(lái)益處治療的適應(yīng)證以下情況下推薦給予治療M蛋白升高相關(guān)器官和組織損傷引起臨床癥狀(CRAB)C–鈣升高(>10mg/L)R–腎功不全(肌酐>2mg/dL)A–貧血(Hb<10g/dL)B–骨病變(溶骨性改變或骨質(zhì)疏松)中性粒細(xì)胞減少神經(jīng)損傷多發(fā)性骨髓瘤治療的目的治療目的針對(duì)疼痛的緩解及其他疾病癥狀控制疾病的活動(dòng)防止進(jìn)一步的器官損傷延長(zhǎng)無(wú)病生存期(DFS)延長(zhǎng)總生存期(OS)盡可能長(zhǎng)時(shí)間地維持正?；顒?dòng)能力和生存質(zhì)量

(QOL)歐洲多發(fā)性骨髓瘤治療流程所有MM病人100%I期27%(0-70%)II期和/或III期73%(30-100%)進(jìn)展疾病進(jìn)展時(shí)間:1-3年一線治療92%(60-100%)觀察(觀察&等待)多發(fā)性骨髓瘤的治療選擇化療高劑量化療聯(lián)合移植放療維持治療(e.g.a-干擾素,強(qiáng)的松)支持治療EPO改善貧血疼痛控制藥物雙膦酸鹽針對(duì)骨病變生長(zhǎng)因子抗生素脊柱支架控制飲食運(yùn)動(dòng)急診處理(e.g.血液透析,漿細(xì)胞去除,手術(shù))新的治療方法新藥及研發(fā)中的藥物沙立度胺及其類似物Revimid?/Actimid?萬(wàn)珂?(蛋白酶體抑制劑)楷萊(長(zhǎng)效阿霉素)Trisenox?(砷劑)Holmium?

骨靶向性放療Genasense?(antisense-bcl2drug)Farnesyl

transferaseinhibitorsR115777,FTI-277,Zarnestra

?Mini異基因（非骨髓損毀性）移植對(duì)于可能接受自體干細(xì)胞移植的患者應(yīng)當(dāng)限制使用骨髓毒性藥物（包括烷化劑和亞硝基脲類），以免干細(xì)胞采集不足適合移植患者的初治誘導(dǎo)方案長(zhǎng)春新堿/阿霉素/地塞米松（VAD）地塞米松沙利度胺/地塞米松脂質(zhì)體阿霉素/長(zhǎng)春新堿/地塞米松（DVD）雷利度胺/地塞米松（2B類）硼替佐米/地塞米松（2B類）硼替佐米/阿霉素/地塞米松（2B類）硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（2B類）不適合移植患者的初治誘導(dǎo)方案馬法蘭/強(qiáng)的松（MP）馬法蘭/強(qiáng)的松/沙利度胺（MPT）（1類）馬法蘭/強(qiáng)的松/硼替佐米（MPB）（2B類）長(zhǎng)春新堿/阿霉素/地塞米松（VAD）地塞米松沙利度胺/地塞米松脂質(zhì)體阿霉素/長(zhǎng)春新堿/地塞米松（DVD）（2B類）MM誘導(dǎo)方案注：適合移植患者的初治誘導(dǎo)方案同樣適用于不適合移植的患者維持治療方案糖皮質(zhì)激素（2B類）干擾素（2B類）挽救治療方案重復(fù)上次的常規(guī)方案（如果復(fù)發(fā)發(fā)生在停藥6個(gè)月后）硼替佐米（1類）硼替佐米/地塞米松硼替佐米/脂質(zhì)體阿霉素（1類）雷利度胺/地塞米松雷利度胺環(huán)磷酰胺-VAD大劑量環(huán)磷酰胺沙利度胺沙利度胺/地塞米松地塞米松/沙利度胺/順鉑/阿霉素/環(huán)磷酰胺/依托泊苷（DT-PACE）地塞米松地塞米松/環(huán)磷酰胺/依托泊苷/順鉑（DCEP）MM誘導(dǎo)方案

干細(xì)胞移植對(duì)較年輕患者是重要和有效的治療手段自體移植后非清髓異基因移植優(yōu)于兩次自體序貫移植。但不推薦單次非清髓異基因移植。Bruno,etal.NEJM356:11,2007自體HSCT通常<60歲“生理”年齡和體力狀況很重要可達(dá)65-70歲?以馬法蘭作為預(yù)處理異體限于55歲以下的病人移植相關(guān)死亡發(fā)生率高以CTX+TBI作為預(yù)處理HSCT一線作為較年輕、低風(fēng)險(xiǎn)患者的選擇

更多在首次緩解后進(jìn)行二線治療后的解救治療部分病人接受二次移植有應(yīng)用更普遍的趨勢(shì)輔助治療骨疾病雙膦酸鹽類（1類）放療外科會(huì)診高鈣血癥：水化/利尿，類固醇和/或降鈣素高粘血癥：血漿置換用于癥狀性高粘血癥貧血（見(jiàn)NCCN腫瘤和治療相關(guān)的貧血指南）：考慮EPO感染（見(jiàn)NCCN腫瘤相關(guān)感染的預(yù)防和治療指南）危及生命時(shí)考慮靜脈注射免疫球蛋白治療考慮肺炎疫苗和流感疫苗如果采用大劑量地塞米松方案，考慮PCP和真菌的預(yù)防如果采用硼替佐米單藥，考慮帶狀皰疹的預(yù)防腎功不全保持水化，防止腎衰避免使用非甾體類抗炎藥（NSAID）血漿置換（2B類）并非移植的禁忌長(zhǎng)期使用雙膦酸鹽需要監(jiān)測(cè)腎功能血栓形成：對(duì)沙利度胺、雷利度胺方案考慮預(yù)防性采用抗凝措施MM

療效標(biāo)準(zhǔn)療效判定是根據(jù)可測(cè)量疾病的存在或消失，由以下變化決定：血和尿中的M蛋白含量骨髓中漿細(xì)胞百分比漿細(xì)胞瘤、溶骨性病變或其他癥狀的存在常用的療效判定標(biāo)準(zhǔn)SWOG(西南腫瘤工作組)標(biāo)準(zhǔn)：使用時(shí)間較久，現(xiàn)為改良的SWOG標(biāo)準(zhǔn)，Bladé標(biāo)準(zhǔn)：較新，但更為嚴(yán)格。國(guó)際骨髓瘤工作組療效標(biāo)準(zhǔn)

MM療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):改良SWOG標(biāo)準(zhǔn)表12：修訂后的SWOG標(biāo)準(zhǔn)療效分類定義完全緩解（CR)符合以下兩種情況：血和尿中單克隆蛋白消失持續(xù)至少6周骨髓內(nèi)漿細(xì)胞不超過(guò)3%緩解(remission）符合以下兩種情況：?jiǎn)慰寺〉鞍姿交蚝铣伤俣认陆?5%，至少經(jīng)過(guò)間隔6周的2次測(cè)定如果存在本周氏蛋白，需減少到初始水平的10%以下部分緩解(PR)?單克隆蛋白水平或生成速度減少50%疾病穩(wěn)定(SD)?單克隆蛋白水平或生成速度減少25%－49%疾病進(jìn)展（PD）

?血清或尿中M蛋白水平增加，新出現(xiàn)高鈣血癥，或進(jìn)展性骨骼病變MM療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):Bladé

標(biāo)準(zhǔn)(1)表12：修訂后的SWOG標(biāo)準(zhǔn)療效分類定義完全緩解(CR)符合以下全部：免疫固定法檢測(cè)血清和尿中M蛋白消失，持續(xù)6周。骨髓涂片和環(huán)鋸骨髓活檢（如果進(jìn)行活檢）漿細(xì)胞<5%,如果M蛋白消失持續(xù)6周，則無(wú)需重復(fù)骨髓活檢。溶骨性病變的數(shù)量和大小沒(méi)有增加。軟組織漿細(xì)胞瘤消失。部分緩解(PR)符合以下全部：血清M蛋白減少50%，持續(xù)6周。24小時(shí)尿輕鏈蛋白分泌減少90%或<200

mg/24小時(shí)，持續(xù)6周。

對(duì)非分泌型骨髓瘤的患者，只需要骨髓涂片和環(huán)鋸骨髓活檢（如果進(jìn)行活檢）漿細(xì)胞減少50%，持續(xù)6周。軟組織漿細(xì)胞瘤大小減少50%。溶骨性病變的數(shù)量和大小沒(méi)有增加。MM療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):Bladé

標(biāo)準(zhǔn)(2)表12：修訂后的SWOG標(biāo)準(zhǔn)療效分類定義輕微緩解(MR)符合以下全部：血清M蛋白減少25%～49%，持續(xù)6周。24小時(shí)尿輕鏈蛋白分泌減少50%～89%，但仍超過(guò)200

mg/24小時(shí)，持續(xù)6周。對(duì)不分泌型骨髓瘤的患者，骨髓涂片和環(huán)鋸骨髓活檢（如果進(jìn)行活檢）漿細(xì)胞減少25%～49%，持續(xù)6周。軟組織漿細(xì)胞瘤大小減少25%～49%。溶骨性病變的數(shù)量和大小沒(méi)有增加。無(wú)變化(NC)未達(dá)到MR或疾病進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)。平臺(tái)期各項(xiàng)指標(biāo)穩(wěn)定（判斷療效時(shí)，各指標(biāo)變化在上下25%以內(nèi)）維持3個(gè)月。MM療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):Bladé

標(biāo)準(zhǔn)(3)表12：修訂后的SWOG標(biāo)準(zhǔn)療效分類定義CR后復(fù)發(fā)至少符合以下一項(xiàng)：免疫固定法或常規(guī)電泳法發(fā)現(xiàn)血清或尿M蛋白重現(xiàn)，至少另一種試驗(yàn)證實(shí)。骨髓穿刺或環(huán)鋸活檢漿細(xì)胞5%。出現(xiàn)新的溶骨性病變，或新的軟組織漿細(xì)胞瘤，或殘留骨骼病變明顯增大。無(wú)其他原因引起的高鈣血癥。疾病進(jìn)展(PD)符合以下一項(xiàng)以上：血清M蛋白增加>25%，且絕對(duì)值增加≥5g/L，至少經(jīng)一次重復(fù)試驗(yàn)證實(shí)。24小時(shí)尿輕鏈蛋白分泌增加>25%，且絕對(duì)值增加≥200

mg/24小時(shí)，至少經(jīng)一次重復(fù)實(shí)驗(yàn)證實(shí)。骨髓穿刺或環(huán)鋸活檢漿細(xì)胞增加>25%，且絕對(duì)值增加≥10%。已有的骨骼病變或軟組織漿細(xì)胞瘤大小明確增加。出現(xiàn)新的骨骼病變或軟組織漿細(xì)胞瘤。無(wú)其他原因引起的高鈣血癥。國(guó)際骨髓瘤工作組統(tǒng)一療效標(biāo)準(zhǔn)：

緩解分類及其標(biāo)準(zhǔn)

分類標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格完全緩解完全緩解，并符合游離輕鏈比率正常免疫組化或免疫熒光證實(shí)骨髓中無(wú)單克隆漿細(xì)胞完全緩解血清和尿中免疫固定電泳檢測(cè)陰性軟組織漿細(xì)胞瘤消失骨髓漿細(xì)胞≤5%

良好部分緩解血清和尿免疫固定電泳M蛋白陽(yáng)性

常規(guī)蛋白電泳不能檢出M蛋白血清M蛋白降低≥9O%，加上24小時(shí)尿M蛋白<100mg

部分緩解血清M蛋白減少≥50%24小時(shí)尿M蛋白分泌減少≥90%或<200mg/24h

如果M蛋白無(wú)法檢出，可以游離輕鏈比率下降≥50%代替如果M蛋白和游離輕鏈都無(wú)法檢出，可以漿細(xì)胞減少≥50%代替同時(shí)骨髓漿細(xì)胞基礎(chǔ)值≥30%且組織漿細(xì)胞瘤大小減少≥5O%

疾病穩(wěn)定SD不符合CR，VGPR，PR及疾病進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)

注：至少需要2次連續(xù)評(píng)估以確定分類如果進(jìn)行了影像學(xué)檢查，必須沒(méi)有任何影像學(xué)疾病進(jìn)展或新生病變（影像學(xué)檢查非必須）復(fù)發(fā)指標(biāo)符合下列條件之一（1）免疫固定或者常規(guī)電泳檢查血，尿M

蛋白再次出現(xiàn)，至少重復(fù)檢查一次以確定診斷，但需排除寡克隆免疫重建（2）骨髓穿刺和骨髓活檢漿細(xì)胞比例＞5％（3）出現(xiàn)新的溶骨性病變或軟組織漿細(xì)胞瘤，或殘留骨病變擴(kuò)大．（4）排除其他原因引起的高鈣血癥加重（糾正后血鈣＞11.5mg／dl，或者

2.8mmol/L）疾病進(jìn)展指標(biāo)符合下列條件之一（1）血清M蛋白水平升高＞25％，升高的絕對(duì)值必須達(dá)到5g／L以上，至少重復(fù)檢查一次以確定診斷（2）24小時(shí)尿輕鏈增長(zhǎng)＞25％，增長(zhǎng)的絕對(duì)值必須≥200mg/24h,至少重復(fù)檢查一次以確定診斷（3）骨髓穿刺和骨髓活檢漿細(xì)胞比例增長(zhǎng)＞25％，增長(zhǎng)的絕對(duì)值至少達(dá)到10％（4）現(xiàn)存骨病變或軟組織漿細(xì)胞瘤增大（5）出現(xiàn)新的溶骨性病變或軟組織漿細(xì)胞瘤，或殘留骨病變擴(kuò)大（6）排除其他原因引起的高鈣血癥加重（糾正后血鈣＞11.5mg／dl，或者2.8mmol/L）ISS國(guó)際分期系統(tǒng)與OS亞洲歐洲北美I

期 5年II

期 3-4

年III

期 2年亞洲首次化療后(月)首次化療后(月)首次化療后(月)不同分期標(biāo)準(zhǔn)的比較OriginalDurie/SalmonmyelomastagingsystemDurie/SalmonplusInternationalstagingsystem(ISS)Mediansurvival(months)Mediansurvival(months)Mediansurvival(months)STAGEⅠA6972Ⅰ62B2220STAGEⅡA5861Ⅱ44B3428STAGEⅢA4540Ⅲ29B2419八、臨床治療效果2009-2-18天使工程血液系統(tǒng)腫瘤?？茖W(xué)習(xí)班治療現(xiàn)狀復(fù)發(fā)療效短暫生存期1-3年診斷生存期3-5年生存期<12個(gè)月不治療復(fù)發(fā)及難治對(duì)所有治療抵抗通常為致死性生存6-9個(gè)月

一線：VADMP

移植5年死亡率:75%;10年死亡率:95-98%二線：難治:

支持或姑息治療

試驗(yàn)性治療.緩解率50-75%全部會(huì)復(fù)發(fā)臨床需要有效的治療方法復(fù)發(fā)后的治療取決于緩解時(shí)間和既往治療。緩解率和持續(xù)時(shí)間隨方案的序貫應(yīng)用而遞減研究病例方案CR/nCRCR+PR干細(xì)胞采集參考文獻(xiàn)Rajkumar100Dex0%50%YesJCO2006Goldschmidt203VAD3%63%YesASH2005Rifkin97DVd3%43%YesCancer2006IFM90100VMCP5%52%Yes/NoNEJM1996Palumbo126MP7%48%NoLancet2006初治患者常規(guī)化療的緩解率欠佳01020304050607080901000123456+預(yù)期存活患者比例24.4%23.0%19.4%18.0%1.4%SD1.4(log-rank

2P>.1;NS)

–Allocatedcct(%±SD)–AllocatedMP(%±SD)MyelomaTrialists'CollaborativeGroup.JClin

Oncol.1998;16;12:38326

年MPVBMCPVMCPVBAPABCMMOCCA1234527項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn);6633名患者常規(guī)化療OS：聯(lián)合化療（cct）vsMP方案一線治療的緩解率

(N=200)

Attal,etal.,NEJM1996

療效

高劑量化療聯(lián)合骨髓移植(%有緩解)常規(guī)治療

(%有緩解)完全緩解(CR)22%5%VeryGoodPR(VGPR) 16%9%部分緩解(PR) 43%43%輕度緩解(MR) 7%18%疾病進(jìn)展(PD) 12%25%A=doxorubicin;D=dexamethasone;M=melphalan;P=PS341(硼替佐米);R=lenalidomide;T=thalidomide;V=硼替佐米.多發(fā)性骨髓瘤的一線治療:新型藥物＋聯(lián)合方案研究病例方案CR/nCRCR+PR干細(xì)胞采集參考文獻(xiàn)Facon124MPT16%81%NoASCO2006Palumbo129MPT16%76%NoLancet2006Palumbo20MPR10%70%NoASH2005Mateos60MPV32%89%NoBlood2006Oakervee40PAD29%95%YesBrJH2005Wang36VTD19%92%YesASH2005Attaletal.Hematol

Oncol

ClinNorthAm1997;1:133–146IFM90：緩解質(zhì)量以及常規(guī)化療或ASCT達(dá)到CR是最重要的存活率預(yù)后因素（p<0.001）。在較年輕患者疾病控制中，達(dá)到CR應(yīng)成為主要的目的。自確診后的5年存活率72%CR或VGPR39%PR0%<PR隨機(jī)分組后的月數(shù)存活率CR或VGPR無(wú)PR適合移植患者復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤臨床治療中的難題或遲或早都會(huì)出現(xiàn)生存期短，預(yù)后差6-9個(gè)月難治性疾病是主要的預(yù)后因素移植作為姑息治療的二期試驗(yàn)(n=76)(Leeetal.,BMT2002)難治人群的中位生存時(shí)間:4個(gè)月需要新的治療手段滿足以解決目前臨床治療的難題新藥研發(fā)帶來(lái)新的希望萬(wàn)珂TM（VELCADE?）：蛋白酶體抑制劑，新一類抗腫瘤藥沙立度胺及其類似物Trisenox(三氧化砷)雙膦酸鹽類Genasense(bcl-2antisense)Farnesyl

轉(zhuǎn)移酶抑制劑使用MPV時(shí)顯示的前所未有的CR率EBMT30%，M-蛋白（IF-陰性）35%使用MPV短時(shí)間即達(dá)到CR中位時(shí)間為4.2個(gè)月使用MPV具有持續(xù)的CR使用MPV的CR中位緩解持續(xù)時(shí)間為24個(gè)月，MP為12.8個(gè)月硼替佐米一線治療多發(fā)性骨髓瘤(VISTA)ThankYou！PPT制作思路及技巧74調(diào)研后，發(fā)現(xiàn)大家在PPT制作過(guò)程中的主要問(wèn)題有如下幾類：邏輯結(jié)構(gòu)問(wèn)題制作技巧問(wèn)題輔助呈現(xiàn)問(wèn)題75學(xué)習(xí)目標(biāo)：PPT內(nèi)容：邏輯性強(qiáng)，清晰度高PPT版面：主題鮮明，整潔美觀PPT動(dòng)畫：理解功能，方便呈現(xiàn)76PPT內(nèi)容如何更有邏輯性？PPT內(nèi)容邏輯化原理PPT內(nèi)容邏輯化基本格式77PPT的邏輯性PPT應(yīng)用場(chǎng)景產(chǎn)品展示內(nèi)部培訓(xùn)工作匯報(bào)銷售提案78PPT的邏輯性討論：請(qǐng)同事為我們做個(gè)公司介紹，聽(tīng)聽(tīng)看你都記住了什么？小要求：1、在臺(tái)下的領(lǐng)導(dǎo)都是第一次聽(tīng)匯源吉迅的公司介紹；2、聽(tīng)完后，每人請(qǐng)寫下你記住的關(guān)鍵詞和對(duì)公司的印象。79PPT的邏輯性PPT：如何確定主題方向和邏輯結(jié)構(gòu)呢？80PPT的邏輯性目標(biāo)分解目標(biāo)如何達(dá)到的方法首先，從目的出發(fā)其次，分角度去拆解最后，從各角度去思考81PPT的邏輯性PPT制作的課件目標(biāo)：教會(huì)學(xué)員PPT制作的方法調(diào)研中發(fā)現(xiàn)學(xué)員需要解決的問(wèn)題挺多：1、邏輯問(wèn)題；2、版面問(wèn)題；3、技巧問(wèn)題；4、呈現(xiàn)問(wèn)題‘5、初學(xué)者，什么都需要；……根據(jù)大多數(shù)學(xué)員的問(wèn)題，３小時(shí)的課程時(shí)間：1、邏輯問(wèn)題2、版面設(shè)計(jì)3、部分技巧相應(yīng)的方法：1、查找合適的案例2、學(xué)會(huì)相應(yīng)的方法3、設(shè)計(jì)講的思路和順序122382PPT的邏輯性工作匯報(bào)目標(biāo)：14年?duì)I銷部門的工作匯報(bào)12分解目標(biāo)業(yè)務(wù)情況客戶維護(hù)情況內(nèi)部管理情況3如何達(dá)到的方法匯總相關(guān)業(yè)務(wù)數(shù)據(jù)匯總14年的相關(guān)客戶信息并分類匯總14年的內(nèi)部人員配置及管理情況83PPT的邏輯性金字塔原理在PPT制作中的應(yīng)用主論點(diǎn)分論點(diǎn)A分論點(diǎn)B分論點(diǎn)C子論點(diǎn)1子論點(diǎn)2子論點(diǎn)3子論點(diǎn)4子論點(diǎn)5子論點(diǎn)6規(guī)則一：主論點(diǎn)對(duì)分論點(diǎn)進(jìn)行概括規(guī)則二：同一組的分論點(diǎn)按邏輯順序組織規(guī)則三：同一組的論點(diǎn)必須屬于同一范疇84PPT的邏輯性金字塔邏輯結(jié)構(gòu)的有力工具——提煉關(guān)鍵詞時(shí)間工具地點(diǎn)工具三角工具85PPT的邏輯性時(shí)間工具舉例14年業(yè)務(wù)節(jié)節(jié)高升1季度、2季度、3季度、4季度今天的工作安排緊湊飽和上午、中午、下午高層研討會(huì)議圓滿成功會(huì)議前、會(huì)議中、會(huì)議后主題+時(shí)間工具關(guān)鍵詞試試看！86PPT的邏輯性地點(diǎn)工具14年業(yè)務(wù)節(jié)節(jié)高升南區(qū)、北區(qū)、東區(qū)今天的工作安排緊湊飽和辦公室、餐廳、會(huì)議室高層研討會(huì)議圓滿成功接待處、會(huì)議室、餐廳主題+地點(diǎn)工具關(guān)鍵詞試試看！87舉例PPT的邏輯性三角工具14年業(yè)務(wù)節(jié)節(jié)高升新產(chǎn)品、老產(chǎn)品、創(chuàng)新產(chǎn)品今天的工作安排緊湊飽和年度總結(jié)、會(huì)議記錄、明年計(jì)劃高層研討會(huì)議圓滿成功時(shí)間、人員、流程主題+三角工具關(guān)鍵詞試試看！88舉例PPT的邏輯性PPT內(nèi)容完整的基本格式總分總89PPT的邏輯性小練習(xí)每組以績(jī)效體系培訓(xùn)為例，在大白紙上按標(biāo)準(zhǔn)格式寫出大綱90PPT的邏輯性PPT內(nèi)容版面如何更美觀？關(guān)鍵頁(yè)的設(shè)計(jì)如何排版91PPT的美觀性關(guān)鍵頁(yè)設(shè)計(jì)封面目錄頁(yè)過(guò)渡頁(yè)正文頁(yè)封底92PPT的美觀性關(guān)鍵頁(yè)設(shè)計(jì)封面1主標(biāo)題2副標(biāo)題3LOGO/公司名稱4作者姓名/ID人力資源部王丫丫93PPT的美觀性封面設(shè)計(jì)要素一般是：圖片/圖形/圖標(biāo)+文字/藝術(shù)字；設(shè)計(jì)要求簡(jiǎn)約、大方，突出主標(biāo)題，弱化副標(biāo)題和作者ID，高端水平還要求有設(shè)計(jì)感或藝術(shù)感；圖片內(nèi)容要盡可能和主題相關(guān)，或者接近，避免毫無(wú)關(guān)聯(lián)的引用；封面圖片的顏色也盡量和PPT整體風(fēng)格的顏色保持一致；封面是一個(gè)獨(dú)立的頁(yè)面，可在母版中設(shè)計(jì)（如母版有統(tǒng)一的風(fēng)格頁(yè)面，可在其對(duì)應(yīng)的母版頁(yè)覆蓋一個(gè)背景框）。94關(guān)鍵頁(yè)設(shè)計(jì)封面PPT的美觀性①簡(jiǎn)單圖文型②多圖型設(shè)計(jì)③設(shè)計(jì)感風(fēng)范④PNG圖片型123495關(guān)鍵頁(yè)設(shè)計(jì)封面PPT的美觀性96關(guān)鍵頁(yè)設(shè)計(jì)封面PPT的美觀性人力資源部1致謝2作者信息97關(guān)鍵頁(yè)設(shè)計(jì)封底PPT的美觀性封底的設(shè)計(jì)要和封面保持不同，避免給人偷懶的感覺(jué)；封底的設(shè)計(jì)在顏色、字體、布局等方面要和封面保持一致；封底的圖片（非指作者照片）同樣需要和PPT主題保持一致，或選擇表達(dá)致謝的圖片；如果覺(jué)得設(shè)計(jì)封底太麻煩，可以為自己精心設(shè)計(jì)一個(gè)通用的封底。98關(guān)鍵頁(yè)設(shè)計(jì)封底PPT的美觀性4①左右圖文型②簡(jiǎn)單設(shè)計(jì)型③win8風(fēng)格型④藝術(shù)設(shè)計(jì)型12399關(guān)鍵頁(yè)設(shè)計(jì)封底PPT的美觀性3頁(yè)碼2頁(yè)面標(biāo)識(shí)1目錄100關(guān)鍵頁(yè)設(shè)計(jì)目錄頁(yè)P(yáng)PT的美觀性傳統(tǒng)型目錄圖文型目錄圖表型目錄創(chuàng)意型目錄101關(guān)鍵頁(yè)設(shè)計(jì)目錄頁(yè)P(yáng)PT的美觀性傳統(tǒng)型目錄：局部設(shè)計(jì)出新意，畫面不足配上圖。102關(guān)鍵頁(yè)設(shè)計(jì)目錄頁(yè)P(yáng)PT的美觀性圖文型目錄：一圖一文絕妙配，各種組合顯創(chuàng)意。103關(guān)鍵頁(yè)設(shè)計(jì)目錄頁(yè)P(yáng)PT的美觀性圖表型目錄：嚴(yán)謹(jǐn)圖表靈活用，信手拈來(lái)有創(chuàng)意。104關(guān)鍵頁(yè)設(shè)計(jì)目錄頁(yè)P(yáng)PT的美觀性創(chuàng)意型目錄：靈感恣肆如泉涌，天馬行空想象力。105關(guān)鍵頁(yè)設(shè)計(jì)目錄頁(yè)P(yáng)PT的美觀性目錄頁(yè)標(biāo)識(shí)設(shè)計(jì)的方法是：靈活利用PPT整體風(fēng)格特征，將頁(yè)面標(biāo)識(shí)恰如其分地融入目錄頁(yè)當(dāng)中。方法一：頁(yè)面標(biāo)識(shí)放在大色塊中。106關(guān)鍵頁(yè)設(shè)計(jì)目錄頁(yè)P(yáng)PT的美觀性方法二：以邊角點(diǎn)綴的形式呈現(xiàn)頁(yè)面標(biāo)識(shí)。107關(guān)鍵頁(yè)設(shè)計(jì)目錄頁(yè)P(yáng)PT的美觀性方法三：頁(yè)面標(biāo)識(shí)借助其他頁(yè)面要素融入版面。108關(guān)鍵頁(yè)設(shè)計(jì)目錄頁(yè)P(yáng)PT的美觀性PPT頁(yè)碼要求能夠自動(dòng)顯示當(dāng)前頁(yè)數(shù)，因此必須在母版中設(shè)計(jì)頁(yè)碼，設(shè)計(jì)的方法是：將找一個(gè)有頁(yè)碼的PPT，將其母版中頁(yè)碼所對(duì)應(yīng)的“<#>”符號(hào)拷貝到自己PPT需要放頁(yè)碼的母版中對(duì)應(yīng)位置就可以了。109關(guān)鍵頁(yè)設(shè)計(jì)目錄頁(yè)P(yáng)PT的美觀性1102章節(jié)名稱1頁(yè)面標(biāo)識(shí)3章節(jié)內(nèi)容4頁(yè)碼關(guān)鍵頁(yè)設(shè)計(jì)

過(guò)渡頁(yè)P(yáng)PT的美觀性111一個(gè)PPT中往往包含多個(gè)部分，在不同內(nèi)容之間如果沒(méi)有過(guò)渡頁(yè),，則內(nèi)容之間缺少銜接，容易顯得突兀，不利于觀眾接受。而恰當(dāng)?shù)倪^(guò)渡頁(yè)則可以起到承上啟下的作用。不僅僅是PPT，一般的書籍、雜志都會(huì)有過(guò)渡頁(yè)，或者前者正是借鑒于后者。過(guò)渡頁(yè)的頁(yè)面標(biāo)識(shí)和頁(yè)碼一般和目錄頁(yè)保持完全的統(tǒng)一；過(guò)渡頁(yè)的設(shè)計(jì)在顏色、字體、布局等方面要和目錄頁(yè)保持一致（布局可以稍有變化）；與PPT布局相同的過(guò)渡頁(yè)，可以通過(guò)顏色對(duì)比的方式，展示當(dāng)前課題進(jìn)度；獨(dú)立設(shè)計(jì)的過(guò)渡頁(yè)，最好能夠展示該章節(jié)的內(nèi)容提綱。關(guān)鍵頁(yè)設(shè)計(jì)

過(guò)渡頁(yè)P(yáng)PT的美觀性112123①獨(dú)特設(shè)計(jì)的過(guò)渡頁(yè)，展示課程綱要；②圖文型目錄對(duì)應(yīng)的、顏色對(duì)比方式的過(guò)渡頁(yè)；③普通目錄通過(guò)加背景色框的方式形成過(guò)渡效果。關(guān)鍵頁(yè)設(shè)計(jì)

過(guò)渡頁(yè)P(yáng)PT的美觀性1131一級(jí)標(biāo)題2二級(jí)標(biāo)題4LOGO3頁(yè)碼關(guān)鍵頁(yè)設(shè)計(jì)

標(biāo)題欄PPT的美觀性114標(biāo)題欄顧名思義是展示PPT標(biāo)題的地方。每一個(gè)內(nèi)容頁(yè)，都有明確的一級(jí)標(biāo)題、二級(jí)標(biāo)題甚至三級(jí)標(biāo)題，仿佛就似網(wǎng)站的導(dǎo)航條一般，這樣，可以讓PPT的受