脂肪內(nèi)分泌學(xué)

脂肪內(nèi)分泌學(xué)--當(dāng)代(dāngdài)內(nèi)分泌領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)第一頁，共六十九頁。整理課件人類(rénlèi)的進(jìn)化thousandsofyears100years第二頁，共六十九頁。整理課件第三頁，共六十九頁。整理課件第四頁，共六十九頁。整理課件第五頁，共六十九頁。整理課件第六頁，共六十九頁。整理課件脂肪(zhīfáng)因子的概念提要(tíyào)炎癥(yánzhèng)與胰島素信號(hào)通路重要脂肪因子的研究進(jìn)展-脂聯(lián)素-IL-18-Visfatin-TNFa第七頁，共六十九頁。整理課件第八頁，共六十九頁。整理課件EbstainW(1876)、WilliamsonRT(1901)醫(yī)生應(yīng)用水楊酸鈉(5-7g/d)，顯著降低DM患者尿糖ReidJ(1957)用aspirin(6g/d)治療DM合并RA患者，該患者血糖恢復(fù)正常HotalmisligilGS(1993)研究發(fā)現(xiàn)脂肪細(xì)胞表達(dá)和分泌TNFa。AkeycomponentofbetweenObesity&DMShoelsonS(2002)進(jìn)一步證實(shí)Reid的假說，并發(fā)現(xiàn)NSAID抑制了IKK/NF-kB通路(tōnglù)

MaretteA(2003)：肥胖是一種慢性炎癥性疾病抗炎是糖尿病治療(zhìliáo)的百年理念第九頁，共六十九頁。整理課件第十頁，共六十九頁。整理課件-Ub-Ub-Ub-Ub-UbIKKIKKMEMOIBp65p50Pp65p50NF-Btargetgenes26SProteasomeIB?NucleusCytosolIBMembrane(+)NFBCytokines(IL-6,TNF-,ICAM-1)IKKTNFa,脂多糖(duōtánɡ)炎癥(yánzhèng)通路的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第十一頁，共六十九頁。整理課件臨床流行病學(xué)(liúxínɡbìnɡxué)研究基礎(chǔ)(jīchǔ)研究炎癥病因?qū)W理論(lǐlùn)—炎癥是胰島素抵抗的觸發(fā)因素胰島素抵抗代謝綜合征炎癥因子與2型糖尿病密切相關(guān)（IL-6、CRP、TNFa、PAI-1）肥胖2型糖尿病高血壓冠心病血脂紊亂痛風(fēng)水楊酸制劑能抑制NFkB及其上游的激活劑IKKb改善胰島素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)Science.2001,293:1673-1677;JClinInvest.2002,109:1321-1326炎癥病因?qū)W：胰島素抵抗研究新進(jìn)展第十二頁，共六十九頁。整理課件胰島素輸注對(duì)NFkB及IkBa的影響(yǐngxiǎng)(JClinEndocrinolMetab2001;86:3257-3265)Tenobesenondiabeticsubjects(age48.3±10.9yr)BMI>37(42.6±9.1)kg/m2ChangeinIkB(%)100200300400500600700胰島素輸注葡萄糖輸注***0246Time(h)0ChangeinnuclearNF-kB(%)204060801001201400246Time(h)0*160第十三頁，共六十九頁。整理課件胰島素抑制炎癥因子(yīnzǐ)生成(JClinEndocrinolMetab2001;86:3257-3265)ChangeinMCP-1(%)**0246Time(hrs)6070901201301401505016080100110ChangeinsICAM-1(%)*0246Time(hrs)6070901201305080100110**胰島素輸注葡萄糖輸注鹽水輸注第十四頁，共六十九頁。整理課件(Diabetes2002;51:2005-2011)02602hr6Ins+lipidInsdbIIbIqzeIkBaPKC脂肪(zhīfáng)引起的PKC激活及IkBa降解第十五頁，共六十九頁。整理課件0~2h~6h(Diabetes2002;51:2005-2011)InsIns+lipid0200040006000aMembrane*0200300500bCytosol**PKCactivity(pmol/mg)1004000~2h~6h00.40.61.0cMembrane0.20.800.6d0.10.30.20.40.5CytosolPKCdmass(arbitraryunits)脂肪引起(yǐnqǐ)的PKC激活及轉(zhuǎn)位第十六頁，共六十九頁。整理課件(Diabetes2002;51:2005-2011)InsIns+lipid00.40.81.2eMembrane*0.20.51.000.20.30.80.10.4fCytosolPKCbIImass(arbitraryunits)0~2h~6h脂肪(zhīfáng)引起的PKC激活及轉(zhuǎn)位第十七頁，共六十九頁。整理課件(Diabetes2002;51:2005-2011)00.40.81.20.20.51.01.41.6**gh(arbitraryunits)(pmol/L)050100150200250IkBamassDAGmass0~2h~6h脂肪(zhīfáng)引起的DAG生成及IkBa激活第十八頁，共六十九頁。整理課件(JClinEndocrinolMetab2001;86:1306-1312)4NF-kB12Competitor+(hela)0BlankTroglitazone(W)曲格列酮可抑制NF-kB活性withdraw7obesesubjectsAge32–52yrBMI>37kg/m2(37.0–60.9)FBG<5.5mmol/L第十九頁，共六十九頁。整理課件IKKa抑制劑、PP2A抑制劑和TZD對(duì)高脂喂養(yǎng)(wèiyǎng)大鼠代謝的影響彭永德，丁曉穎2007待發(fā)表(fābiǎo)資料ConHLOASulRSGConHLOASulRSGConHLOASulRSGConHLOASulRSGCon：對(duì)照(duìzhào)HL：高脂OA：岡崎酸Sul：蘇林酸RSQ：羅格列酮第二十頁，共六十九頁。整理課件IKKa抑制劑、PP2A抑制(yìzhì)劑和TZD對(duì)高脂喂養(yǎng)大鼠代謝的影響彭永德，丁曉穎2007待發(fā)表(fābiǎo)資料ConHLOASulRSGConHLOASulRSGConHLOASulRSGConHLOASulRSG第二十一頁，共六十九頁。整理課件TNF,IL-6andinsulinresistance第二十二頁，共六十九頁。整理課件(FEBSLetters2003;546:32-36)SSYSYIRS-1PPPPPTNFRAGE-RTORGSK3PKCzPKBAMPKIKKbPKCp85p110IR/IGF-1RJNK1ERK*JBiolChem,2002;277:48115-48121#JBiolChem.2004;279(17):17070-8$MolEndocrinol,2000;14(10):1557-1569

胰島素信號(hào)(xìnhào)通路中的負(fù)反饋及TNFa引起胰島素抵抗的途徑第二十三頁，共六十九頁。整理課件脂肪(zhīfáng)因子的概念提要(tíyào)炎癥與胰島素信號(hào)(xìnhào)通路重要脂肪因子的研究進(jìn)展-脂聯(lián)素-IL-18-Visfatin-TNFa第二十四頁，共六十九頁。整理課件TGF脂肪(zhīfáng)內(nèi)分泌學(xué)是內(nèi)分泌學(xué)的一個(gè)新領(lǐng)域Visfatin第二十五頁，共六十九頁。整理課件脂肪(zhīfáng)組織特異表達(dá)的脂肪(zhīfáng)因子通過較為傳統(tǒng)的方式影響胰島素敏感性，參與代謝(dàixiè)綜合癥的發(fā)生第二十六頁，共六十九頁。整理課件IL-18``Increased3T3-L1adipocytesglucoseuptakeVisfatin``aproteinpredominantlysecretedbyvisceralfatthatmimicstheeffectsofinsulin.脂肪(zhīfáng)組織非特異表達(dá)的脂肪(zhīfáng)因子第二十七頁，共六十九頁。整理課件Adiponectin,IL-18,VisfatinIL-6,TNFa,ASP,ResistinLeptinAGE,PAI-1FoodintakeBeneficialeffectsDeleteriouseffectsCirculationaorta(Guerre-MilloM.DiabetesMetab2004;30(1):13-19)Theadipocyteasanendocrinecell第二十八頁，共六十九頁。整理課件1=NGT2=Ob3=IGT4=T2DM洪潔顧衛(wèi)瓊張翼飛等．中華(Zhōnghuá)內(nèi)分泌代謝雜志，2003,19:173-176FFA隨胰島素抵抗加劇和糖代謝惡化而明顯增加；脂聯(lián)素則與FFA相反，隨IR和糖代謝惡化而減低；瘦素在單胖時(shí)增加(zēngjiā)，但I(xiàn)GT和DM-2時(shí)呈降低趨勢；幾種脂肪因子在不同狀態(tài)(zhuàngtài)代謝綜合征的比較第二十九頁，共六十九頁。整理課件脂肪因子(yīnzǐ)的概念提要(tíyào)炎癥與胰島素信號(hào)(xìnhào)通路重點(diǎn)脂肪因子的研究進(jìn)展-脂聯(lián)素-IL-18-Visfatin-TNFa第三十頁，共六十九頁。整理課件脂聯(lián)素Adiponectin由脂肪(zhīfáng)細(xì)胞分泌并在血液內(nèi)大量存在的244個(gè)氨基酸的多肽人adipo由位于染色體3q27的apM1基因編碼，長約16kb，包含3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子肥胖者水平明顯降低，脂質(zhì)代謝增強(qiáng)可使脂聯(lián)素增加，并繼而致胰島素敏感性增加脂聯(lián)素缺乏或下降致血管平滑肌肥大增生，因而可能是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的原因之一TZDs增加脂聯(lián)素水平

第三十一頁，共六十九頁。整理課件AdiponectinSource第三十二頁，共六十九頁。整理課件水平(shuǐpíng)降低與以下相關(guān)

向心性肥胖和胰島素抵抗2型糖尿病高TG和sd-LDL冠心病水平增加則：HDL增加胰島素敏感性增加人體(réntǐ)的研究脂聯(lián)素水平(shuǐpíng)與胰島素敏感性間正相關(guān)脂聯(lián)素在體內(nèi)起保護(hù)作用水平降低與以下相關(guān)胰島素抵抗血糖增加血管病變?cè)黾又?lián)素處理可致

胰島素敏感性增加血糖下降在血管受損的模型中保護(hù)血管減低血管炎癥動(dòng)物模型的研究增強(qiáng)胰島素敏感性，保護(hù)血管第三十三頁，共六十九頁。整理課件脂聯(lián)素與SI和AIRg的相關(guān)性研究(yánjiū)顧衛(wèi)瓊洪潔張翼飛等．中華(Zhōnghuá)內(nèi)分泌代謝雜志，2003;19(3):169-172脂聯(lián)素水平和AIRg明顯(míngxiǎn)相關(guān)，脂聯(lián)素刺激了胰島素的釋放？第三十四頁，共六十九頁。整理課件576bp226bp460bpM肝

Min6胰島

肝

Min6胰島

脂聯(lián)素受體1(AR1)脂聯(lián)素受體2(AR2)胰島的脂聯(lián)素受體表達(dá)(biǎodá)胰島B細(xì)胞(xìbāo)上有脂聯(lián)素受體1和2的高表達(dá)第三十五頁，共六十九頁。整理課件P<0.05P>0.05P<0.05P<0.05P>0.05P<0.05低糖（3.3mM)高糖（16.7mM)脂聯(lián)素對(duì)胰島素分泌(fēnmì)的影響低濃度葡萄糖時(shí)脂聯(lián)素抑制(yìzhì)胰島素分泌高濃度葡萄糖時(shí)脂聯(lián)素刺激胰島素分泌第三十六頁，共六十九頁。整理課件Adiponectin:apleiotropicadipocytokineNatRevImmunol2006;6:772-83第三十七頁，共六十九頁。整理課件脂肪(zhīfáng)因子的概念提要(tíyào)炎癥與胰島素信號(hào)(xìnhào)通路重要脂肪因子的研究進(jìn)展-脂聯(lián)素-IL-18-Visfatin-TNFa第三十八頁，共六十九頁。整理課件TNFTNF是一非糖基化蛋白，多種細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、NK細(xì)胞、肥大細(xì)胞及脂肪細(xì)胞等均具有合成(héchéng)、分泌TNF的潛能。TNF在胰島素抵抗的發(fā)病機(jī)制(jīzhì)中起重要作用。在多種胰島素抵抗的肥胖鼠模型，脂肪組織中均存在TNF的過度表達(dá)，mRNA水平較對(duì)照組高2-3倍。第三十九頁，共六十九頁。整理課件TNF目前至少有兩種TNF受體即1(p55)和2(p75)。受體1介導(dǎo)TNF的幾乎所有效應(yīng)如凋亡、分化和增殖等；而受體2僅在特定的細(xì)胞(xìbāo)如胸腺細(xì)胞(xìbāo)和T細(xì)胞(xìbāo)中參與細(xì)胞(xìbāo)分化的調(diào)控。第四十頁，共六十九頁。整理課件ABCDEFGHIJKLMNOP242322212019181716151413121110987654321Field1正常人內(nèi)臟脂肪(zhīfáng)cDNA微陣列分析

分泌蛋白：84種，其中60種為首次發(fā)現(xiàn)在脂肪組織表達(dá)。包括經(jīng)典的激素、細(xì)胞因子、生長因子、載脂蛋白、補(bǔ)體和類固醇代謝相關(guān)的酶類等。

受體：120種，轉(zhuǎn)錄(zhuǎnlù)因子：74種，糖、脂代謝相關(guān)基因：156種。

88種受體，69種轉(zhuǎn)錄因子，112個(gè)糖、脂代謝相關(guān)基因?yàn)槭状伟l(fā)現(xiàn)在脂肪組織表達(dá)YangYS(楊義生),etal.BiochemBiophysResCommun.2003,300:839-846第四十一頁，共六十九頁。整理課件MarkerIL-18RIL-18RIL-18500bp300bp白介素-18及其受體在脂肪組織表達(dá)(biǎodá)IL-18是已知的細(xì)胞因子，但以往(yǐwǎng)無脂肪細(xì)胞可分泌的報(bào)告YangYS(楊義生),etal.BiochemBiophysResCommun.2003,300:839-846第四十二頁，共六十九頁。整理課件P<0.05TNF(10ng/ml*3d)使脂肪細(xì)胞(xìbāo)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)減少60％。IL-18（100ng/ml*16h)可改善TNF引發(fā)的胰島素抵抗(增加16.8％)P=0.007P<0.001IL-18不影響基礎(chǔ)(jīchǔ)的脂肪細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)可劑量依賴的增強(qiáng)Ins刺激(cìjī)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)白介素18可改善脂肪細(xì)胞的胰島素抵抗050001000015000200002500030000ContrlInsInsIL-18+TNFa3H-Guptake(dpm)TNFaIns第四十三頁，共六十九頁。整理課件IL-18與胰島素敏感性的相關(guān)性選其中41例行(lìxínɡ)高胰島素正葡萄糖鉗夾試驗(yàn)IL-18濃度(nóngdù)與鉗夾試驗(yàn)的Ｍ值及clamp(ISI)指數(shù)皆明顯負(fù)相關(guān)R=-0.419P=0.006MIL-18R=-0.396P=0.010M/I(clampISI)正常對(duì)照(duìzhào)11例正常體重PCOS10例肥胖PCOS20例M：葡萄糖輸注率Ｍ值；clampISI：組織胰島素敏感性M/I值第四十四頁，共六十九頁。整理課件R=-0.405P=0.009IL-18HOMA-?IL-18R=0.334P=0.035IL-18與ＭCRg及HOMA?細(xì)胞(xìbāo)指數(shù)的相關(guān)性MCRg：葡萄糖代謝(dàixiè)清除率IL-18與鉗夾試驗(yàn)時(shí)的葡萄糖代謝率負(fù)相關(guān)，與?細(xì)胞(xìbāo)功能正相關(guān)第四十五頁，共六十九頁。整理課件01.03.05.0-1.5-0.5FMVDhs-CRPHOMAIL-6IL-18APNMS4.20%-0.7mg/dl-0.8-0.5pg/mlp<0.001p=0.04p=0.01p=0.045-31pg/mlp=0.0362.3ug/mp=0.02-30%p<0.001203040100subjectswithmetabolicsyndromePIOfor1yearComparewithplaceboDiabetesCare.2006;29(5):1071-1076第四十六頁，共六十九頁。整理課件PCOS患者的IL-18水平顯著升高；且由鉗夾試驗(yàn)測得的反映胰島素敏感性的各值與IL-18濃度間顯著負(fù)相關(guān)可促進(jìn)(cùjìn)3T3-L1脂肪細(xì)胞胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)即胰島素抵抗改善TZD可降低IL-18水平提示IL-18與其它(qítā)炎癥因子相反，可改善胰島素抵抗在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，IL-18升高是機(jī)體的代償反應(yīng)IL-18與胰島素抵抗關(guān)系(guānxì)的探討第四十七頁，共六十九頁。整理課件脂肪因子(yīnzǐ)的概念提要(tíyào)炎癥(yánzhèng)與胰島素信號(hào)通路重點(diǎn)脂肪因子的研究進(jìn)展-脂聯(lián)素-IL-18-Visfatin-TNFa第四十八頁，共六十九頁。整理課件Hugetal,science,2005Visfatin:anewadipokine第四十九頁，共六十九頁。整理課件Visfatin又稱前B細(xì)胞克隆(kèlónɡ)增強(qiáng)因子（PBEF）PBEF是1994年由Samal等首先克隆成功，分子量為52kDa脂肪細(xì)胞分泌，同時(shí)也在骨骼肌、肝臟(gānzàng)、骨髓、淋巴細(xì)胞表達(dá)。早期被認(rèn)為B細(xì)胞的一種生長因子，既往也稱為前B細(xì)胞集落增強(qiáng)因子(PBEF)在急性肺部炎癥和敗血癥時(shí)VISFATIN升高具有調(diào)節(jié)NAD依賴的蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶的活性，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的成熟生長因子樣的生物學(xué)作用Samaletal.MolCellBiol,1994第五十頁，共六十九頁。整理課件Visfatin在人和小鼠的內(nèi)臟(nèizàng)脂肪組織高表達(dá)Fukuharaetal,science,2005CorrelationbetweenplasmaPBEF/visfatinlevelsandvisceralfatarea(left)orsubcutaneousfatarea(right)in101maleandfemalehumansubjects.第五十一頁，共六十九頁。整理課件EXPRESSIONOFVISFATINFukuharaetal,science,2005第五十二頁，共六十九頁。整理課件雜合子(hézǐ)小鼠血糖水平較高Fukuharaetal,science,2005第五十三頁，共六十九頁。整理課件Visfatin能夠模擬胰島素降低(jiàngdī)小鼠的血糖Fukuharaetal,science,2005第五十四頁，共六十九頁。整理課件SerumvisfatinincreaseswithprogressiveB-celldeteriorationAbelL,BertaC,MerceF,etal.Diabetes2006,55(3):2871-2875PBSInsVisIns+VisRelativePI3Kactivity第五十五頁，共六十九頁。整理課件第五十六頁，共六十九頁。整理課件Visfatin與胰島素的不同點(diǎn)血漿visfatin水平并不隨饑餓或進(jìn)食而波動(dòng)血漿visfatin水平遠(yuǎn)較insulin水平低Visfatin激活(jīhuó)胰島素受體的方式不同第五十七頁，共六十九頁。整理課件TheassociationbetweenadiponectinandT2DMwasnolongersignificantafteradjustmentsforBMIorWHR.OnlyWHRwasindependentlyassociatedwithplasmavisfatinlevel61T2DMpatientsand59nondiabeticsubjectsJClinEndocrinolMetab.2006;91(1):295-9P=0.002P<0.001第五十八頁，共六十九頁。整理課件Elevatedplasmalevelofvisfatininpatientswithtype2diabetesTheJournalofClinicalEndocrinologyandMetabolism,2006,91(1):295-299第五十九頁，共六十九頁。整理課件SerumvisfatinincreaseswithprogressiveB-celldeteriorationAbelL,BertaC,MerceF,etal.Diabetes2006,55(3):2871-2875第六十頁，共六十九頁。整理課件Cytokineexpressioninhumanleukocytes第六十一頁，共六十九頁。整理課件VisfatininIB