糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用科內(nèi)

關(guān)于糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用科內(nèi)第1頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三CHANGE活動(dòng)簡(jiǎn)介自1948年糖皮質(zhì)激素（以下簡(jiǎn)稱GC）首次被用于臨床來(lái)，隨著其抗炎、免疫抑制等作用逐漸被認(rèn)識(shí)，GC被用于更廣泛的臨床領(lǐng)域，不斷出現(xiàn)新的種類和劑型但目前缺少關(guān)于GC應(yīng)用的權(quán)威指南，臨床醫(yī)師對(duì)其認(rèn)識(shí)和應(yīng)用仍有巨大差異，因此有必要行全國(guó)性的規(guī)范GC使用的繼續(xù)教育活動(dòng)。第2頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三CHANGE活動(dòng)簡(jiǎn)介在上述背景下，由中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)科學(xué)分會(huì)倡議和組織、輝瑞制藥公司獨(dú)家贊助的中國(guó)糖皮質(zhì)激素臨床使用教育（CHANGE）活動(dòng)于2008年7月正式啟動(dòng)，目前已在全國(guó)范圍內(nèi)全面展開CHANGE旨在通過(guò)活動(dòng)使醫(yī)師了解GC的作用原理、正確用法、適應(yīng)證與禁忌證、常見不良反應(yīng)的處理及不同GC間的區(qū)別等，活動(dòng)已成功運(yùn)行了3個(gè)年度，在2011年向著規(guī)范GC使用的目標(biāo)繼續(xù)邁進(jìn)。第3頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三腎上腺皮質(zhì)激素來(lái)源腎上腺皮質(zhì)激素分類腎上腺糖皮質(zhì)激素的生理作用腎上腺糖皮質(zhì)激素的藥理作用腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物適應(yīng)證腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物使用禁忌癥糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的不良反應(yīng)及處理對(duì)策腎上腺皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用的基本原則

糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用

第4頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三腎上腺是位于腎臟上方的三角型樣腺體腎臟腎上腺糖皮質(zhì)激素的來(lái)源第5頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三腎上腺皮質(zhì)-組織結(jié)構(gòu)腎上腺皮質(zhì)由外向內(nèi)可分為：球狀帶（合成鹽皮質(zhì)激素）束狀帶（合成糖皮質(zhì)激素）網(wǎng)狀帶（合成性激素）球狀帶束狀帶網(wǎng)狀帶髓質(zhì)皮質(zhì)

腎上腺皮質(zhì)激素的基本原料為膽固醇：主要來(lái)自血液。由于腎上腺皮質(zhì)各層細(xì)胞內(nèi)存在的酶系不同，因此合成的皮質(zhì)激素也不相同第6頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三腎上腺皮質(zhì)-分泌的激素鹽皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)外層的球狀帶分泌主要有醛固酮、11－去氧皮質(zhì)酮及皮質(zhì)酮影響水鹽代謝，也有較弱的糖代謝作用糖皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)中層的束狀帶分泌主要有皮質(zhì)醇（氫化可的松）、可的松少量性激素腎上腺皮質(zhì)內(nèi)層的網(wǎng)狀帶分泌第7頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三腎上腺皮質(zhì)在生命活動(dòng)的維持中發(fā)揮著重要作用通過(guò)釋放鹽皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)機(jī)體的水鹽代謝，維持循環(huán)血量和動(dòng)脈血壓通過(guò)釋放糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)糖、蛋白質(zhì)、脂肪的代謝，提高機(jī)體對(duì)傷害性刺激的抵抗力。腎上腺皮質(zhì)第8頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三腎上腺髓質(zhì)腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞分泌腎上腺素和去甲腎上腺素。腎上腺素和去甲腎上腺素均可通過(guò)與細(xì)胞膜上不同的腎上腺素能受體結(jié)合，發(fā)揮作用。第9頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三腎上腺皮質(zhì)激素來(lái)源腎上腺皮質(zhì)激素分類腎上腺糖皮質(zhì)激素的生理作用腎上腺糖皮質(zhì)激素的藥理作用腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物適應(yīng)證腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物使用禁忌癥腎上腺皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用的基本原則第10頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三腎上腺皮質(zhì)激素分類(一)按生理功能分類腎上腺糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids)正常人體內(nèi)主要為皮質(zhì)醇(cortisol考的索),又稱氫化可的松(hydrocortisone)健康成人每天分泌量為15~25mg合成和分泌主要受垂體分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropichormone,ACTH)調(diào)節(jié)腎上腺鹽皮質(zhì)激素(mineralocorticoids)主要為醛固酮(aldosterone),去氧皮質(zhì)酮(deoxycortone)和皮質(zhì)酮(corticosterone)健康成人每天醛固酮分泌量為200g在體內(nèi)有很強(qiáng)的保鈉排鉀作用第11頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三腎上腺皮質(zhì)激素分類

（二）按合成激素的結(jié)構(gòu)分類人工合成的類似天然的腎上腺糖皮質(zhì)激素氫化可的松（皮質(zhì)醇、可的索）人工合成并改變結(jié)構(gòu)的腎上腺糖皮質(zhì)激素醋酸可的松(cortisoneacetate)可的松(cortisone,考的松,皮質(zhì)素)醋酸潑尼松(prednisoneacetate,強(qiáng)的松)潑尼松龍(prednisolone,強(qiáng)的松龍,氫化潑尼松)甲基潑尼松龍(methylprednisolone,甲基強(qiáng)的松龍,甲強(qiáng)龍)曲安西龍(triamcinolone,去炎松)曲安奈德(triamcinoloneacetonide,曲安縮松)地塞米松(dexamethasone,氟美松)倍他米松(betamethasone)帕拉米松(paramethasone)氟西奈德(fluocinoloneacetonide,氟輕松,膚輕松)等與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合的能力強(qiáng)于天然氫化可的松，如曲安西龍、倍他米松、地塞米松分別較氫化可的松強(qiáng)2、5、7倍第12頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三腎上腺皮質(zhì)激素分類人工合成的腎上腺鹽皮質(zhì)激素醋酸氟氫可的松(fludrocortisoneacetate)醋酸去氧皮質(zhì)酮(deoxycortoneacetate)氟氫可的松為氫化可的松的氟化衍生物常用劑量主要為鹽皮質(zhì)激素而無(wú)明顯糖皮質(zhì)激素作用抗炎作用為氫化可的松的15倍水鹽代謝作用為氫化可的松的100-125倍第13頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三腎上腺糖皮質(zhì)激素分類（三）按作用持續(xù)時(shí)間分類短效藥物氫化可的松和可的松，作用時(shí)間為8-12小時(shí)中效藥物潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍作用時(shí)間為12-36小時(shí)長(zhǎng)效藥物地塞米松、倍他米松，作用時(shí)間為36-54小時(shí)按給藥途徑分類口服、注射、吸入、局部外用第14頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三糖皮質(zhì)激素可分為：天然糖皮質(zhì)激素合成糖皮質(zhì)激素皮質(zhì)醇（氫化可的松）可的松強(qiáng)的松強(qiáng)的松龍氟氫可的松甲潑尼龍去炎松地塞米松倍他米松糖皮質(zhì)激素作用伴顯著鹽皮質(zhì)激素樣作用糖皮質(zhì)激素作用極少鹽皮質(zhì)激素樣作用第15頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三藥物名稱抗炎強(qiáng)度水鈉潴留強(qiáng)度等效劑量(mg)短效糖皮質(zhì)激素(t1/2<12h)可的松0.80.825氫化可的松1120中效糖皮質(zhì)激素(t1/2=12-36h)潑尼松40.85潑尼松龍40.85甲潑尼龍50.54長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素(t1/2>36h)地塞米松20-3000.75倍他米松25-3000.6糖皮質(zhì)激素糖鹽代謝作用第16頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三相同的抗炎作用服用等效劑量糖皮質(zhì)激素藥理作用第17頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三激素名稱血漿半衰期(h)生物半衰期(h)HPA軸抑制時(shí)間(天)短效可的松0.58-121.25-1.50氫化可的松1.68-121.25-1.50中效潑尼松2.6-318-361.25-1.50潑尼松龍2-418-361.25-1.50甲潑尼龍2-318-361.25-1.50長(zhǎng)效地塞米松3-636-542.75倍他米松3-636-543.25

糖皮質(zhì)激素半衰期(血漿和生物)

第18頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三不同糖皮質(zhì)激素

抗炎強(qiáng)度與免疫抑制強(qiáng)度相關(guān)性的研究

Langhoff等人的研究指出，甲潑尼龍免疫抑制強(qiáng)度優(yōu)于其他同類藥物ErikLanghoffetal.Int.J.Immunopharmac,Vol9,No.4,469-473,1987甲潑尼龍＞地塞米松＞潑尼松龍

＞氫化可的松＞可的松

112.20.610第19頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三

人工合成的腎上腺糖皮質(zhì)激素的特點(diǎn)

與血漿皮質(zhì)激素結(jié)合球蛋白(CBG)結(jié)合較少，游離部分多；在血漿和組織中的半衰期較長(zhǎng)，作用較持久；生物活性較天然腎上腺糖皮質(zhì)激素強(qiáng)，增強(qiáng)了抗炎或免疫抑制作用，減輕了水、鈉潴留等不良反應(yīng)。第20頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三腎上腺皮質(zhì)激素來(lái)源腎上腺皮質(zhì)激素分類腎上腺糖皮質(zhì)激素的生理作用腎上腺糖皮質(zhì)激素的藥理作用腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物適應(yīng)證腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物使用禁忌癥腎上腺皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用的基本原則第21頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三腎上腺皮質(zhì)激素來(lái)源腎上腺皮質(zhì)激素分類腎上腺糖皮質(zhì)激素的生理作用腎上腺糖皮質(zhì)激素的藥理作用腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物適應(yīng)證腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物使用禁忌癥腎上腺皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用的基本原則第22頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素(與內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素具有等效作用的藥物)有哪些？其中具有生理活性的是？其中沒有生理活性，是無(wú)活性代謝物的是？?jī)烧咧g的關(guān)系是什么？發(fā)生代謝轉(zhuǎn)換的部位是？氫化可的松可的松氫化可的松可的松在代謝中相互轉(zhuǎn)化肝臟氫化可的松vs可的松關(guān)聯(lián)與差異肝功能障礙患者可的松不能有效代謝成為活性產(chǎn)物氫化可的松急性或嚴(yán)重應(yīng)激狀態(tài)使用氫化可的松無(wú)需代謝的活性成分，直接發(fā)揮作用第23頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三其中具有生理活性的是？其中沒有生理活性，是無(wú)活性代謝物的是？?jī)烧咧g的關(guān)系？發(fā)生代謝轉(zhuǎn)換的部位是？關(guān)聯(lián)與差異潑尼松龍潑尼松在代謝中相互轉(zhuǎn)化肝臟潑尼松龍vs潑尼松肝功能障礙患者:

直接使用活性成分潑尼松龍潑尼松不能有效代謝成為活性產(chǎn)物。第24頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三藥理學(xué)作用改變藥代動(dòng)力學(xué)特征改變與糖皮質(zhì)激素受體親和作用鹽皮質(zhì)激素作用更大幅度繼續(xù)下降組織分布生物半衰期抗炎作用組織穿透性更好代謝降低化學(xué)結(jié)構(gòu)變化水鈉潴留分布體積更大抗炎作用增強(qiáng)作用時(shí)間延長(zhǎng)C6位-甲基取代C1,2位不飽和雙鍵甲潑尼龍脂溶性增加生物半衰期延長(zhǎng)蛋白結(jié)合降低游離增加第25頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三藥理學(xué)作用改變藥代動(dòng)力學(xué)特征改變與糖皮質(zhì)激素受體親和作用鹽皮質(zhì)激素作用明顯下降組織分布生物半衰期抗炎作用組織穿透性加強(qiáng)代謝降低化學(xué)結(jié)構(gòu)變化水鈉潴留分布體積變大抗炎作用增強(qiáng)作用時(shí)間延長(zhǎng)C9位-氟代基團(tuán)C16位-甲基取代C1,2位雙鍵地塞米松脂溶性增加抗炎活性增加受體親和力增加蛋白結(jié)合降低游離增加生物半衰期延長(zhǎng)第26頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三藥物名稱抗炎強(qiáng)度水鈉潴留強(qiáng)度等效劑量(mg)短效糖皮質(zhì)激素(t1/2<12h)可的松0.80.825氫化可的松1120中效糖皮質(zhì)激素(t1/2=12-36h)潑尼松40.85潑尼松龍40.85甲潑尼龍50.54長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素(t1/2>36h)地塞米松20-3000.75倍他米松25-3000.6糖皮質(zhì)激素糖鹽代謝作用第27頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三糖皮質(zhì)激素藥理作用超過(guò)生理劑量使用糖皮質(zhì)激素時(shí)所起到的對(duì)疾病的治療作用，即為糖皮質(zhì)激素的藥理作用。第28頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三糖皮質(zhì)激素藥理作用抗炎作用免疫抑制作用抗休克抗毒作用應(yīng)激血液系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)骨骼肌其它第29頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三腎上腺糖皮質(zhì)激素的藥理作用免疫抑制作用抑制免疫復(fù)合物通過(guò)基底膜，減少補(bǔ)體成分及免疫球蛋白濃度動(dòng)物實(shí)驗(yàn)小劑量腎上腺糖皮質(zhì)激素主要抑制細(xì)胞免疫大劑量腎上腺糖皮質(zhì)激素抑制B淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化成漿細(xì)胞，減少抗體生成，干擾體液免疫、抑制細(xì)胞因子降低機(jī)體防御功能，可致感染擴(kuò)散加重第30頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三腎上腺糖皮質(zhì)激素的藥理作用其他刺激骨髓造血功能、使紅細(xì)胞和血紅蛋白含量增加改變血細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞的相互作用，改變粒細(xì)胞在骨髓與外周血的相對(duì)比例，使外周血粒細(xì)胞數(shù)增多大劑量糖皮質(zhì)激素可溶解淋巴細(xì)胞，減少淋巴細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞；大劑量使血小板增多，提高纖維蛋白原濃度、縮短凝血時(shí)間提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，出現(xiàn)欣快、激動(dòng)、失眠；可誘發(fā)精神失常，兒童服用大劑量時(shí)可發(fā)生驚厥使胃酸和胃蛋白酶分泌增多、食欲增加、消化能力提高，大劑量可誘發(fā)或加重消化道潰瘍第31頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三腎上腺皮質(zhì)激素來(lái)源腎上腺皮質(zhì)激素分類腎上腺糖皮質(zhì)激素的生理作用腎上腺糖皮質(zhì)激素的藥理作用腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物適應(yīng)證腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物使用禁忌癥腎上腺皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用的基本原則第32頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三腎上腺皮質(zhì)激素來(lái)源腎上腺皮質(zhì)激素分類腎上腺糖皮質(zhì)激素的生理作用腎上腺糖皮質(zhì)激素的藥理作用腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物適應(yīng)證腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物使用禁忌癥糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的不良反應(yīng)及處理對(duì)策腎上腺皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用的基本原則第33頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物使用慎用庫(kù)欣綜合征、動(dòng)脈粥樣硬化、腸道疾病或慢性營(yíng)養(yǎng)不良患者及手術(shù)后患者不宜使用肝功能不全、有血栓形成傾向的患者盡可能不用感染性疾病、心臟病或急性心力衰竭、糖尿病、情緒不穩(wěn)定或有精神病傾向、青光眼、肝功能損害、血脂譜異常癥、高血壓、甲狀腺功能減退癥、重癥肌無(wú)力、骨質(zhì)疏松、胃十二指腸潰瘍、腎結(jié)石、凝血酶原過(guò)少癥以及妊娠、哺乳期婦女應(yīng)慎用感染性疾患必須與有效的抗生素合用，病毒性感染患者慎用長(zhǎng)期使用可抑制兒童生長(zhǎng)發(fā)育，故兒童應(yīng)慎用第34頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物使用禁忌對(duì)腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物過(guò)敏者既往或現(xiàn)在患有嚴(yán)重精神病、癲癇、活動(dòng)性消化性潰瘍、新近胃腸吻合術(shù)后、骨折、創(chuàng)傷修復(fù)期、單純皰疹性角、結(jié)膜炎、潰瘍性角膜炎、角膜潰瘍、嚴(yán)重高血壓、嚴(yán)重糖尿病者應(yīng)禁用。如必須用腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物才能控制疾病挽救病人生命時(shí)，雖然合并上述情況，但也可在積極治療原發(fā)性疾病，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)上述病情變化的同時(shí)慎重使用腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物。第35頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三腎上腺皮質(zhì)激素來(lái)源腎上腺皮質(zhì)激素分類腎上腺糖皮質(zhì)激素的生理作用腎上腺糖皮質(zhì)激素的藥理作用腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物適應(yīng)證腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物使用禁忌癥糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的不良反應(yīng)及處理對(duì)策腎上腺皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用的基本原則第36頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三GCs副作用的受累器官

腎上腺—萎縮代謝—糖尿病，Cushing’s綜合征，脂代謝異常心血管系統(tǒng)—高血壓、血栓形成、血管炎消化系統(tǒng)—消化性潰瘍，消化道出血，胰腺炎中樞神經(jīng)系統(tǒng)—行為、認(rèn)知、情緒改變免疫系統(tǒng)—廣泛抑制，潛在病毒激活骨骼肌肉系統(tǒng)—骨質(zhì)疏松和骨壞死，肌肉萎縮，生長(zhǎng)停滯腎臟—排鉀、保鈉皮膚—痤瘡、青斑，毛細(xì)血管擴(kuò)張，多毛，傷口愈合延遲眼—青光眼，白內(nèi)障第37頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三GCs副作用嚴(yán)重程度的分類輕度器官受損危及生命皮膚骨質(zhì)疏松、壞死免疫抑制導(dǎo)致感染Cushing’s綜合征高血壓消化道出血精神癥狀糖尿病青光眼第38頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三GCs主要副作用的發(fā)生機(jī)理(2)—心血管系統(tǒng)鈉潴留，血容量增加血管壁對(duì)血管緊張素Ⅱ和兒茶酚胺反應(yīng)增加高血壓第39頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三GCs主要副作用的發(fā)生機(jī)理(3)—糖尿病促進(jìn)肝糖異生蛋白質(zhì)與脂肪分解血糖、血脂升高第40頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三GCs主要副作用的發(fā)生機(jī)理(4)—免疫抑制淋巴細(xì)胞具有GCs高親和力受體GR,GC與GR結(jié)合后激活核酸內(nèi)切酶，DNA斷裂，淋巴細(xì)胞溶解廣泛抑制細(xì)胞因子和抗體合成嗜酸細(xì)胞凋亡第41頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三GCs主要副作用的發(fā)生機(jī)理(5)—消化道出血GCs抑制細(xì)胞因子和膠原合成，原有潰瘍不愈、加重;GCs促進(jìn)胃酸和蛋白酶分泌形成新的潰瘍，可造成大出血第42頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三關(guān)于噴霧吸入GCs的副作用文獻(xiàn)報(bào)告：每日吸入GCs量>1.5mg同樣會(huì)出現(xiàn)全身副作用

B.Lipworth,Arch.IntMed,1999第43頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三腎上腺皮質(zhì)激素來(lái)源腎上腺皮質(zhì)激素分類腎上腺糖皮質(zhì)激素的生理作用腎上腺糖皮質(zhì)激素的藥理作用腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物適應(yīng)證腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物使用禁忌癥腎上腺皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用的基本原則第44頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三腎上腺皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用的基本原則

應(yīng)按不同治療目的選擇生理性或藥理性的不同劑量生理劑量腎上腺糖皮質(zhì)激素是維持生命所必需的主要激素之一，對(duì)蛋白質(zhì)、糖、脂肪、水、電解質(zhì)代謝及多種組織器官的功能有重要影響；藥理劑量腎上腺糖皮質(zhì)激素具有抗炎、抗過(guò)敏和免疫抑制等藥理作用，臨床應(yīng)用劑量范圍很寬.第45頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制基因組效應(yīng)非基因組效應(yīng)不同劑量下的作用機(jī)制第46頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三作用機(jī)制

-基因組效應(yīng)糖皮質(zhì)激素脂溶性大，易透過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞。激素與胞質(zhì)受體結(jié)合，形成復(fù)合物，再控制基因轉(zhuǎn)錄，稱為基因組效應(yīng)第47頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三作用機(jī)制

-基因組效應(yīng)任何治療劑量都與基因組效應(yīng)有關(guān)在與胞漿受體結(jié)合后30分鐘出現(xiàn)潑尼松≤30mg/日，“劑量依賴性”顯著30mg～100mg，“劑量依賴性”越來(lái)越小≥100mg/日，“劑量依賴性”接近于零

第48頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三糖皮質(zhì)激素也通過(guò)細(xì)胞膜上的受體和離子通道影響細(xì)胞的興奮性，產(chǎn)生快速反應(yīng)的非基因調(diào)節(jié)機(jī)制。稱為非基因組效應(yīng)。該機(jī)制產(chǎn)生效應(yīng)僅需要數(shù)秒--數(shù)分鐘時(shí)間。作用機(jī)制

-非基因組效應(yīng)第49頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三作用機(jī)制

-非基因組效應(yīng)由生物膜介導(dǎo)其效應(yīng)在數(shù)秒或數(shù)分鐘內(nèi)出現(xiàn)只有在濃度較高時(shí)產(chǎn)生30～250mg/日，“劑量依賴性”最顯著大于250mg/日，“劑量依賴性”越來(lái)越小第50頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三作用機(jī)制

-總效應(yīng)總效應(yīng)：基因組效應(yīng)與非基因組效應(yīng)的總和潑尼松≤7.5mg/日時(shí)，基因組效應(yīng)幾乎等于總效應(yīng)≤100mg/日，總效應(yīng)與潑尼松劑量呈現(xiàn)顯著的“劑量依賴性”≥250mg/日，即使再增加激素劑量，而總效應(yīng)的增長(zhǎng)非常有限。第51頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三糖皮質(zhì)激素抗炎作用的分子機(jī)理目前研究認(rèn)為:糖皮質(zhì)激素抗炎作用的分子機(jī)理有兩條途徑:

基因組信號(hào)傳遞(細(xì)胞核內(nèi)DNA調(diào)節(jié))非基因組激活(胞漿內(nèi)NO合成酶活化)最終誘導(dǎo)產(chǎn)生抗炎蛋白第52頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三糖皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)下丘腦--垂體--腎上腺皮質(zhì)軸(HPA軸)HPA軸的反饋調(diào)節(jié)第53頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三糖皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)-HPA軸下丘腦--腦垂體--腎上腺皮質(zhì)軸(HPA軸)下丘腦：促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）腺垂體：促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）腎上腺皮質(zhì)：糖皮質(zhì)激素第54頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三第55頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三分泌的調(diào)節(jié)–糖皮質(zhì)激素的生物節(jié)律*G.Delespesse,Corticotherapy血漿17-羥類固醇ug/100ml正常分泌外源激素使用后201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24HourDay"ON"period24HourDay"OFF"period糖皮質(zhì)激素的這種晝夜分泌節(jié)律性，為臨床的最佳用藥方式（每日早晨用較大劑量）提供了理論依據(jù)。第56頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三分泌的調(diào)節(jié)-生物節(jié)律24-小時(shí)生物節(jié)律: 高峰:8AM

低谷:24PM正常人皮質(zhì)激素的分泌有晝夜節(jié)律性。主要是由ACTH的節(jié)律變化引起的。第57頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三劑量的劃分根據(jù)糖皮質(zhì)激素的基因組效應(yīng)將糖皮質(zhì)激素分為小劑量中劑量大劑量超大劑量沖擊劑量第58頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用方法概述替代療法沖擊療法長(zhǎng)程療法中程療法第59頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用方法-分類生理替代療法：-應(yīng)激替代：腎上腺危象。-長(zhǎng)期替代：慢性原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全。-抑制替代：先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥。藥理性應(yīng)用：-沖擊療法：急性危重病人的搶救。-短程療法：用于結(jié)腦，剝脫性皮炎等。-中程療法：病變范圍廣，多器官受累如風(fēng)濕熱。-長(zhǎng)程療法：反復(fù)發(fā)作累積多器官的慢性病如SLE，腎病綜合癥等。（隔日療法：減輕副作用，保持療效）第60頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用方法沖擊療法可以突然停藥；短程和中程療法可分為治療階段和減量階段；長(zhǎng)程療法則分為治療、減量和維持三個(gè)階段。第61頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用方法-替代療法小劑量替代療法-主要用于垂體前葉功能減退和慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全者，可給予生理需要量（一般用維持量可的松12.5~25mg/d或氫化可的松10~20mg/d）第62頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三不同劑量下的作用機(jī)制

-小劑量每日≤7.5mg潑尼松的等效劑量占據(jù)50%以下的受體幾乎無(wú)副作用（如骨質(zhì)疏松）用于維持治療或替代療法

第63頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用方法-沖擊療法大劑量沖擊療法-適用于危重病人搶救，如嚴(yán)重中毒性感染及各種休克，一般不超過(guò)三天就突然停藥。如氫化可的松首次可靜滴200～300mg，1.0g/d；也有人主張更大劑量，如氫化可的松1.0g，4～6次/d。第64頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三不同劑量下的作用機(jī)制

-大劑量30mg＜每日潑尼松的等效劑量≤100mg受體飽和度隨劑量而增加，當(dāng)達(dá)到100mg潑尼松時(shí)幾乎全部受體被結(jié)合，基因組效應(yīng)達(dá)最大值。用于亞急性起病、急進(jìn)進(jìn)展的結(jié)締組織疾病或嚴(yán)重內(nèi)臟并發(fā)癥的自身免疫病；由于副反應(yīng)嚴(yán)重，不能長(zhǎng)期使用。

第65頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用方法-長(zhǎng)程療法一般劑量長(zhǎng)程療法-適用于反復(fù)發(fā)作、病變范圍廣泛的慢性病，如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎病綜合癥等。一般開始使用潑尼松口服10-20mg,3次/d，病情控制后逐漸減量，每3-7d減5-10mg，直到最小維持量（相當(dāng)于氫化可的松37.5mg）。

維持量給法：每日晨給藥法，早晨7-8時(shí)1次給予可的松或氫化可的松等短時(shí)作用糖皮質(zhì)激素隔日療法：隔日早晨一次性給予兩日的潑尼松或潑尼松龍等中時(shí)作用糖皮質(zhì)激素第66頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三糖皮質(zhì)激素隔日給藥法Alternate-daytherapy(ADT)

適合與需要長(zhǎng)期口服糖皮質(zhì)激素的患者減少GCS所帶來(lái)的不良事件，如：HPA軸抑制,激素撤藥反應(yīng)等只有半衰期12-36H的GCS適合采用ADT第67頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三長(zhǎng)程療法早上7-8時(shí)給藥的理論是依據(jù)腎上腺皮質(zhì)分泌激素具有晝夜節(jié)律特點(diǎn)，上午8-10時(shí)最高。清晨一次給藥，可使外源性和內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素對(duì)下丘腦--垂體--腎上腺軸的負(fù)反饋抑制作用一致，則可對(duì)ACTH分泌的抑制以及對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能的抑制較弱。第68頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用方法-中程療法中程療法-治療階段和減量階段同長(zhǎng)程療法，唯療程較短，不超過(guò)2-3個(gè)月，適用于療程較長(zhǎng)伴有多種多樣器官的疾病，如急性風(fēng)濕熱、結(jié)核性腦膜炎、急性重癥肝炎等。第69頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三不同劑量下的作用機(jī)制

-中劑量7.5mg＜每日潑尼松的等效劑量≤30mg占據(jù)所有受體的50%以上，小于100%大部分自身免疫病的起始治療劑量都不會(huì)大于30mg/日副作用隨劑量與時(shí)間的增長(zhǎng)而加大第70頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三不同劑量下的作用機(jī)制

-超大劑量100mg＜每日潑尼松的等效劑量將胞漿受體全部結(jié)合，再增加劑量會(huì)影響藥代動(dòng)力學(xué)和受體的合成、表達(dá)。盡管受體飽和度不再增加，但還可能通過(guò)“非基因組效應(yīng)”增加療效，即由膜結(jié)合受體介導(dǎo)或直接影響膜的生理功能而達(dá)到。用于急性起病或威脅生命的血管炎等療效是否直接與劑量相關(guān)尚不得知由于戲劇般的副作用，不能作為長(zhǎng)期治療

第71頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三不同劑量下的作用機(jī)制

-沖擊治療大于250mg/日潑尼松等效劑量（靜脈）一日或連續(xù)幾日（不超過(guò)5日）強(qiáng)調(diào)的是劑量“非常大”，不是“間歇”用藥關(guān)于“沖擊療法”有兩點(diǎn)爭(zhēng)議：將250mg或>250mg的潑尼松就命名為“沖擊”是否合適，因用藥數(shù)天就減量或停止；此劑量的“非基因效應(yīng)”如何起作用。第72頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三分類劑量糖皮質(zhì)激素受體占有率小劑量潑尼松：≤7.5mg/日<50%中劑量潑尼松：7.5~30mg/日50~100%大劑量潑尼松：30~100mg/日100%超大劑量潑尼松：>100mg/日100%沖擊量大于250mg/日潑尼松等效劑量（靜脈）一日或連續(xù)幾日（不超過(guò)5日）100%糖皮質(zhì)激素的劑量范圍第73頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三

腎上腺皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用的基本原則腎上腺皮質(zhì)激素類藥物的給藥途徑全身用藥(口服、注射)局部用藥治療皮膚、眼、耳、鼻、喉、呼吸道等疾病，應(yīng)根據(jù)疾病種類及病情輕重程度選擇不同的給藥途徑根據(jù)病情變化適時(shí)改換給藥途徑第74頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三腎上腺皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用的基本原則腎上腺皮質(zhì)激素類藥物的不良反應(yīng)應(yīng)用生理劑量作為替代治療時(shí)，無(wú)明顯不良反應(yīng)；應(yīng)用藥理劑量時(shí)，不良反應(yīng)多與療程、劑量、用藥種類、用法及給藥途徑等有密切關(guān)系。

應(yīng)注意藥理劑量的不良反應(yīng)第75頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三

腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物使用注意事項(xiàng)劑量從足量開始長(zhǎng)期使用后撤、停時(shí)逐漸減量長(zhǎng)期用藥應(yīng)尋找最適合的最小維持量出現(xiàn)反跳現(xiàn)象應(yīng)及時(shí)處理密切監(jiān)測(cè)腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物的不良反應(yīng)第76頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三避免GCs副作用的原則嚴(yán)格掌握適應(yīng)證和禁忌癥患者已存在與GCs副作用相關(guān)的疾病時(shí)，慎重衡量應(yīng)用GCs的利弊在保證療效的前提下，盡量減少GCs的用量與使用時(shí)間采用預(yù)防GCs副作用的措施注意補(bǔ)鉀、補(bǔ)鈣或使用雙膦酸鹽抗酸藥或質(zhì)子泵抑制劑合理膳食避免與肝素、NSAID類藥同時(shí)應(yīng)用戒煙、酒一旦發(fā)生嚴(yán)重副作用，及時(shí)減、停GCs第77頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物使用的注意事項(xiàng)因服用后有抑制免疫系統(tǒng)的作用，使患者更易感染，或掩蓋感染，故應(yīng)特別注意用藥期間應(yīng)定期檢測(cè)血壓、體重、血糖、血電解質(zhì)、糞潛血，并進(jìn)行眼科檢查長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用時(shí)，還應(yīng)注意定期行雙側(cè)髖關(guān)節(jié)X線片檢查及骨密度測(cè)定，必要時(shí)行MRI檢查以便早期發(fā)現(xiàn)股骨頭壞死及骨質(zhì)疏松如需長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素應(yīng)補(bǔ)充鈣和維生素D,以防止骨質(zhì)疏松和骨折的發(fā)生對(duì)感染（包括結(jié)核感染）者，應(yīng)定期行胸部X線片等相關(guān)檢查，并同時(shí)使用有效抗生素第78頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三GCs撤停綜合征在長(zhǎng)期服用GCs后，減量或停用時(shí)出現(xiàn)乏力、困倦、納差、周身不適等癥狀，為“激素撤停綜合征”。注意與GCs副作用或疾病復(fù)發(fā)相鑒別第79頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三

無(wú)指征濫用有指征不敢用品種和劑量的錯(cuò)誤選擇使用方法及療程的不合理安排使用中忽略了嚴(yán)重副作用不合理使用導(dǎo)致的不良后果給患者的健康造成重大影響乃至危及生命腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物使用的不合理現(xiàn)象第80頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三

小結(jié)第81頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三GCs的藥理作用抗炎免疫抑制影響代謝抗休克其它：促進(jìn)胃酸及蛋白酶分泌 提高中樞興奮性 增加血細(xì)胞濃度，縮短凝血時(shí)間第82頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三不同糖皮質(zhì)激素

抗炎強(qiáng)度與免疫抑制強(qiáng)度相關(guān)性的研究

Langhoff等人的研究指出，甲潑尼龍免疫抑制強(qiáng)度優(yōu)于其他同類藥物ErikLanghoffetal.Int.J.Immunopharmac,Vol9,No.4,469-473,1987甲潑尼龍＞地塞米松＞潑尼松龍

＞氫化可的松＞可的松

112.20.610第83頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三藥物治療相關(guān)影響因素有效性安全性具有較短的生物半衰期沒有鹽皮質(zhì)激素作用對(duì)HPA軸抑制作用小具有較強(qiáng)的抗炎活性治療指數(shù)高起效快藥效平穩(wěn)肝功能不全是否適用激素名稱抗炎活性HPA軸抑制作用肝功能不全中效潑尼松中等(4)較弱可長(zhǎng)期使用×潑尼松龍中等(4)較弱可長(zhǎng)期使用√甲潑尼龍中等(5)較弱可長(zhǎng)期使用√長(zhǎng)效地塞米松強(qiáng)效(20-30)最強(qiáng)不能長(zhǎng)期使用√倍他米松強(qiáng)效(25-30)最強(qiáng)不能長(zhǎng)期使用√第84頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三中效激素用于抗炎治療，HPA軸抑制作用相對(duì)較弱甲潑尼龍：糖/鹽作用比較好,長(zhǎng)期服用療效穩(wěn)定，適用于肝功能不全患者。注射劑可用于靜脈，做沖擊治療。潑尼松(龍)：糖/鹽作用比次之，可長(zhǎng)期服用，潑尼松龍適用于肝功能不全患者，不宜使用潑尼松。長(zhǎng)效激素生物半衰期長(zhǎng)，HPA軸抑制作用長(zhǎng)而強(qiáng)，不宜長(zhǎng)期使用抗炎治療指數(shù)高，用藥劑量小適合短期使用可用于其他糖皮質(zhì)激素反應(yīng)不佳或無(wú)效的場(chǎng)合第85頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三注射劑相關(guān)其它問題：溶媒和附加劑溶媒-乙醇乙醇濃度≥10%時(shí)肌注有疼痛感靜注時(shí)應(yīng)防止溶血的發(fā)生(乙醇易透過(guò)人紅細(xì)胞膜)。乙醇濃度＝60%時(shí)（體外試驗(yàn)表明）紅細(xì)胞立即凝聚生成深紅色束狀沉淀，乙醇做注射用溶媒時(shí)濃度可高達(dá)50%濃度不易過(guò)高，使用前應(yīng)充分稀釋?？伸o點(diǎn)，不能靜注。氫化可的松注射液含乙醇50%，使用前必須充分稀釋，加25倍生理鹽水或5％葡萄糖注射液500毫升稀釋。只能靜脈滴注第86頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三注射劑相關(guān)其它問題：溶媒和附加劑附加劑局部止痛劑苯甲醇0.9%苯甲醇作為注射劑溶媒可以耐受1%有溶血現(xiàn)象2%苯甲醇溶媒可引起注射部位的硬結(jié)。甲潑尼龍說(shuō)明書：本品使用苯甲醇作為溶媒，禁止用于兒童肌肉注射曲安奈德說(shuō)明書：本品含苯甲醇，兒童禁用。第87頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三吸入型糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)全身不良反應(yīng)吸入給藥具有較高的呼吸道內(nèi)活性，局部用藥的全身不良反應(yīng)與全身用藥相比少而輕80％-90％沉積在口腔內(nèi)其中40％-50％進(jìn)入消化道吸收入血，通過(guò)肝臟首過(guò)效應(yīng)而使全身生物利用度明顯降低。10％-20％吸入呼吸道，其中4％呼出體外，其余沉積在下呼吸道，有一部分被吸收入血。所以，按正確的使用方法，吸過(guò)后及時(shí)漱口，真正被吸收入血的藥量很小。發(fā)生全身不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素增加嚴(yán)重哮喘患者吸入激素的治療劑量提高干粉吸入劑儲(chǔ)藥量增加咽喉部刺激

咽部不適，口干，咳嗽，嘶啞，口咽部霉菌感染

第88頁(yè)，講稿共98頁(yè)，2023年5月2日，星期三全身用糖皮質(zhì)激素類藥物體內(nèi)相互作用參見說(shuō)明書和藥學(xué)參考書主要考慮以下相關(guān)因素：如不良反應(yīng)的疊加致潰瘍藥物：非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥致感染藥物：免疫抑制劑，疫苗致高血糖藥物：