耐多藥結(jié)核病治療

關(guān)于耐多藥結(jié)核病治療第1頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三耐多藥結(jié)核?。∕DR-TB)的定義

耐多藥結(jié)核病乃是指結(jié)核病人其痰或其他標(biāo)本分離出的結(jié)核桿菌至少耐INH.RFP、兩種主要抗結(jié)核菌藥物或HR兩種以上的藥物。第2頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三耐多藥結(jié)核病治療必須具備:

治療條件和實(shí)驗(yàn)室檢查條件第3頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三耐多藥結(jié)核病治療手段1、化學(xué)治療：是控制耐多藥結(jié)核的主要手段2、輔助治療：免疫治療、中醫(yī)治療介入治療外科治療第4頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三選擇用藥時(shí)需關(guān)注的幾大要素1、既往用藥史；2、藥敏試驗(yàn)；3、交叉耐藥性。第5頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三獲得性MDR-TB↑原發(fā)MDR-TB←耐藥類型→初始MDR-TB↓選藥價(jià)值第6頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三

原發(fā)耐藥：指從未使用過(guò)抗結(jié)核藥物的患者產(chǎn)生的耐藥；初始耐藥：指臨床上不能肯定是否用過(guò)抗結(jié)核藥物的患者產(chǎn)生的耐藥；獲得性耐藥：是指曾使用過(guò)抗結(jié)核藥物患者產(chǎn)生的耐藥第7頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三交叉耐藥第8頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三范例單向ETH(PTH)→TBCPM→AK→SM第9頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三雙向OFLXLVFXCPFX–SPFX↑INH-異煙腙←范例→ETH-PTN↓AK-KMRFP-RFD-RPT-RFB第10頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三耐藥穩(wěn)定性：分三類：強(qiáng)、中、差第11頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三穩(wěn)定性強(qiáng)類：SM、TB1、CS、ETH、PTH第12頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三穩(wěn)定性中等類：RFP停藥后藥復(fù)敏約4.2%MS6.15.31.52

第13頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三穩(wěn)定性差類：INH：停藥復(fù)敏率88.5%WS36周

第14頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三PAS：使用120d形成DR停用及時(shí)后復(fù)敏率為83.3%第15頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三藥物間的交互作用第16頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三PAS可影響RFP吸收，二者合用時(shí)應(yīng)相隔6－8h第17頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三RBU與艾滋病病毒蛋白酶抑制劑合用時(shí)降低艾滋病蛋白酶抑制劑的濃度，TB與艾滋病不能同時(shí)治療，一般先抗結(jié)核后抗病毒。第18頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三個(gè)體對(duì)藥物的耐受性：患者的年齡、基礎(chǔ)病歷、營(yíng)養(yǎng)狀況、妊娠、有無(wú)藥物過(guò)敏史第19頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三可選擇用藥：第20頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三一線抗結(jié)核藥物S、RFP耐藥后不應(yīng)考慮再用（根據(jù)穩(wěn)定性選用）E對(duì)TB有破壁作用，能有效促進(jìn)其他濃度藥物進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)的速度，提升胞內(nèi)藥物濃度，低濃度耐藥還可選用PZA，短程第21頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三傳統(tǒng)的二線抗癆藥PAS與丙硫異煙胺（PTH）合用不易產(chǎn)生耐藥性，但要注意精神副作用?？敲顾兀↘）和丁卡（H），卡那副作用大，優(yōu)選丁卡。卷曲霉素，有的用到六個(gè)月第22頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三歸類還不十分明確的常用抗結(jié)核藥物對(duì)氨基水楊酸異煙肼（力排肺疾）耐多藥結(jié)核病效果好第23頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三利福噴?。后w外試管內(nèi)抗結(jié)核活性是RFP的2-10倍，蛋白結(jié)合率可達(dá)98%-99%，因此組織中停留時(shí)間長(zhǎng)，消除半衰期時(shí)間也較利福平延長(zhǎng)4-5倍，是長(zhǎng)效抗結(jié)核藥物。我國(guó)用該藥替代利福平對(duì)初復(fù)治肺結(jié)核對(duì)比研究，每周1-2次頓服450mg-600mg，療程結(jié)束時(shí)痰菌陰轉(zhuǎn)率、空洞關(guān)閉率與每天服用利福平組相比療效一致，未見(jiàn)有嚴(yán)重的藥物毒副反應(yīng)。也有報(bào)告利福噴丁用于治療MDR-TB痰菌陰轉(zhuǎn)率51.1%，發(fā)現(xiàn)FRDP對(duì)慢性長(zhǎng)期耐藥菌比RFP具有更強(qiáng)的殺滅和抑菌能力，用于耐RFP的部分病例可能會(huì)獲得一定的療效。第24頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三Rey-Jurado等，體外評(píng)價(jià)二組抗結(jié)核方案的療效。A組HRE，B組OfxRE。選擇１２株耐Ｈ或耐ＳＨ的耐藥菌株和１１株敏感菌株。結(jié)果顯示，兩組組合對(duì)耐藥菌株均有一定效果，而含Ｏｆｘ方案效果更佳，故可用于對(duì)異煙肼敏感和耐藥的患者。第25頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三劉朋沖等評(píng)價(jià)利福布丁治療耐多藥肺結(jié)核的療效及安全性。將符合選例標(biāo)準(zhǔn)的ＭＤＲ－ＴＢ患者隨機(jī)分為２組，治療組含利福布丁，對(duì)照組含利福噴丁，同時(shí)聯(lián)合其他相同的抗結(jié)核藥物包括力克疾、左氧氟沙星、乙胺丁醇、丙硫異煙胺、阿米卡星，療程１８?jìng)€(gè)月。結(jié)果顯示，滿療程時(shí)，治療組痰菌陰轉(zhuǎn)率為７３．９１％，高于對(duì)照組痰菌陰轉(zhuǎn)率６３．６４％，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療組病灶顯效率為５２．１８％有效率為７８．２６％；對(duì)照組病灶顯效率為４７．７３％，有效率為７２．７３％，治療組顯效率及有效率均高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組不良反應(yīng)接近。第26頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三耿書軍等比較和評(píng)價(jià)含莫西沙星方案與含左氧氟沙星方案對(duì)老年耐多藥肺結(jié)核的治療療效安全性。將８０例老年痰菌陽(yáng)性的ＭＤＲ－ＰＴＢ患者隨機(jī)分組比較，結(jié)果顯示，癥狀改善情況及滿３個(gè)月時(shí)痰菌陰轉(zhuǎn)率莫西沙星組為６５％、高于左氧氟沙星組４０％，兩組對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，滿１８?jìng)€(gè)月時(shí)分別為７７．５％、７２．５％；療程末影像吸收有效率莫西沙星組７２．５％，左氧氟沙星組６５％，空洞有效率分別為６５％、５２．５％；副作用莫西沙星組３０％，左氧氟沙星組３７．５％。說(shuō)明莫西沙星對(duì)老年耐多藥肺結(jié)核病的治療是有效且安全的。第27頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三王懷沖等使用氯法齊明聯(lián)合其他抗結(jié)核藥物治療耐多藥肺結(jié)核，７２例耐多藥肺結(jié)核患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，治療６個(gè)月末實(shí)驗(yàn)組的涂陽(yáng)、陰轉(zhuǎn)率、培陽(yáng)、陰轉(zhuǎn)率、病灶顯吸收率分別為８１．３％、８４．４％、３７．５％均高于對(duì)照組的５７．５％、６２．５％、１５％，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；癥狀改善情況２組無(wú)明顯差異。說(shuō)明聯(lián)合氯法齊明方案治療耐多藥肺結(jié)核可以提高療效、縮短療程，特別是在強(qiáng)化期具有明顯的優(yōu)勢(shì)。第28頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三美羅培南／克拉維酸用于治療結(jié)核的經(jīng)驗(yàn)很少，來(lái)自意大利的學(xué)者采用病例對(duì)照的研究方法比較了含利奈唑胺并加美羅培南／克拉維酸及不加美羅培南／克拉維酸治療MDR／XDR-TB的有效性，發(fā)現(xiàn)加美羅培南／克拉維酸組痰涂片陰轉(zhuǎn)率﹙87.5％﹚明顯高于對(duì)照組﹙56.3％；P=0.02﹚;痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率﹙83.8％﹚高于對(duì)照組﹙62.5；P=0.06﹚。第29頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三Lee等入選39例痰培養(yǎng)陽(yáng)性的XDR-TB患者，隨機(jī)分為入組后立即加利奈唑胺組每日600mg，延遲2個(gè)月加利奈唑胺組每日600mg，兩組患者基礎(chǔ)治療方案不變，結(jié)果提示，入組4個(gè)月后，立即加利奈唑胺組79％培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)，延遲加利奈唑胺組35％痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)﹙P=0.001﹚。87％的患者在加用利奈唑胺后的6個(gè)月內(nèi)痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)。82％的患者出現(xiàn)與利奈唑胺可能有關(guān)或很可能有關(guān)的不良反應(yīng)，其中3例因嚴(yán)重不良反應(yīng)而停用利奈唑胺。接受利奈唑胺每日300mg的患者不良反應(yīng)發(fā)生率少于用每日600mg的患者。作者認(rèn)為，利奈唑胺用于治療難治性XDR-TB，可提高痰菌陰轉(zhuǎn)率，但必須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)。第30頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三已進(jìn)入臨床的新型抗結(jié)核藥利福布?。≧BU），耐利福平結(jié)核菌的敏感性可達(dá)31%對(duì)結(jié)核菌的體外活性比RFP強(qiáng)2-20倍，劑量300mg/日治療RFP敏感的初治肺結(jié)核其效果和耐受性與RFP劑量600mg/日相似，但有研究指出RBU對(duì)菌陽(yáng)初治病例早期殺菌活性明顯不如RFP，這可能與其血濃度低有關(guān)。RBU的突出之處是對(duì)近1/3的耐RFP結(jié)核菌表現(xiàn)活性第31頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三利福霉素鈉（商品名：立復(fù)欣注射液）可用于由結(jié)核分枝桿菌引起的各型結(jié)核病的治療，也可用于敏感菌引起的其他感染，尤其是耐青霉素類金葡菌感染，抗菌力強(qiáng)大且具有較強(qiáng)的組織滲透力，在人體組織中濃度較高，在體液中也有較高的有效濃度，能迅速進(jìn)入細(xì)胞和空洞中殺滅細(xì)胞內(nèi)外繁殖期及靜止期的結(jié)核桿菌，對(duì)復(fù)治病人的表現(xiàn)同樣優(yōu)異，能全面治療各型肺外結(jié)核、骨結(jié)核、頸淋巴結(jié)核、胃結(jié)核、皮膚結(jié)核、結(jié)核性腹膜炎胸內(nèi)注射效果滿意。第32頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三舒蘭新（利福平注射液）主要應(yīng)用于肺結(jié)核和其他結(jié)核，也可以用于耐藥的軍團(tuán)菌肺炎、耐酶青霉素、鏈球菌、金葡菌和厭氧菌等引起的重癥感染，廣泛分布于全身，在許多器官和體液中均得到有效濃度包括腦積液第33頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三氟喹諾酮類藥物環(huán)丙沙星、氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星抗癆作用依次增強(qiáng)。環(huán)丙沙星對(duì)茶堿蓄積作用最強(qiáng)。加替沙星對(duì)糖尿病有影響。第34頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三療效不夠確切的藥物

第35頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三新大環(huán)內(nèi)酯類羅紅霉素→異煙肼、利福平→協(xié)同作用第36頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三治療麻風(fēng)病的藥物氯苯吩嗪：與結(jié)核菌DNA結(jié)合抑制轉(zhuǎn)錄。與β干擾素合用作為吞噬細(xì)胞的激發(fā)劑。用后全身皮膚通紅第37頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三β內(nèi)酰胺及其與β內(nèi)酰胺酶抑制劑聯(lián)合劑阿莫西林+克拉維酸8ug/mlMIC0.5氨芐西林+舒巴坦10ug/mlMIC0.1第38頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三正在研發(fā)的新藥物利福拉吉泰利霉素二芳基喹啉類藥R207910硝基咪唑吡喃類PA-824惡唑酮類藥物利奈唑胺（司諾）二胺類藥物SQ109吡咯類化合物BM212莫昔沙星：應(yīng)用初發(fā)結(jié)核（4個(gè)月療程化療）第39頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三耐藥治療方案原則：1、提供詳細(xì)的既往用藥史，進(jìn)行藥敏試驗(yàn)2、有條件開展藥敏試驗(yàn)3、必須熟悉病人既往不良反應(yīng)4、化療方案強(qiáng)化期至少含4種有效化療藥物，鞏固期至少2-3種有效化療藥物5、保證有足夠的療程，全療程18-24個(gè)月，痰陰轉(zhuǎn)后至少持續(xù)同一化療方案18個(gè)月盡可能為患者采取DOTS-PLUS第40頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三化療方案制訂的基本策略WHO在MDR-TB化療方案的制訂上推薦3種基本治療策略1、標(biāo)準(zhǔn)化治療：有明確藥敏試驗(yàn)基礎(chǔ)上調(diào)整的化療2、經(jīng)驗(yàn)性治療：沒(méi)有條件做藥敏試驗(yàn)可根據(jù)經(jīng)驗(yàn)調(diào)整化療3、個(gè)體化治療：在標(biāo)準(zhǔn)或經(jīng)驗(yàn)性治療情況下不能耐受時(shí)進(jìn)行調(diào)整化療第41頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三停藥指征 國(guó)際上以痰陰5個(gè)月（每月查一次）可停藥第42頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三用藥方法間歇療法：不采用目前國(guó)內(nèi)外現(xiàn)行一般采用每日用藥，用丁胺卡那6個(gè)月時(shí)可考慮間歇用藥頓服與分次服用序貫療法與注射用藥提高血濃，增強(qiáng)殺菌效果第43頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三用藥劑量，要對(duì)每種藥都有深刻的了解氧氟沙星最大劑量800mg/d左氧氟沙星國(guó)外用到1200mg/d第44頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三注意血藥濃度的監(jiān)測(cè)愛(ài)滋病20%有消化道疾病、腹瀉影響抗癆藥物的吸收第45頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三注意藥物不良反應(yīng)幾種情況下的抗結(jié)核治療1、肝功能損害時(shí)：（1）、ALT＜正常2倍以內(nèi)時(shí)可不停藥，抗結(jié)核繼續(xù)+保肝，每2周查肝功能1次（2）、ALT＞正常2倍以上時(shí)停用肝損藥物如RF