細胞信號通路及靶向

腫瘤相關(guān)信號(xìnhào)通路與靶向治療

蕪湖市二院

2015-01-22第一頁，共四十九頁。精選ppt一信號轉(zhuǎn)導通路及靶向治療二腫瘤微環(huán)境的信號通路及靶向治療腫瘤血管(xuèguǎn)生成的主要信號通路T細胞活化信號通路靶向IL-2信號通路第二頁，共四十九頁。精選ppt表皮生長因子信號(xìnhào)通路及靶向治療

ALK信號通路及其靶向治療藥物

c-kit信號通路及其靶向治療藥物

第三頁，共四十九頁。精選ppt表皮(biǎopí)生長因子受體（EGFR）家族

4個成員(chéngyuán):ErbB-1(EGFR/HER1)ErbB-2(HER2)ErbB-3(HER3)ErbB-4(HER4)胞外區(qū)（結(jié)合(jiéhé)配體）跨膜區(qū)胞內(nèi)區(qū)（激酶活性區(qū)）第四頁，共四十九頁。精選ppt胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導通路(tōnglù)第五頁，共四十九頁。精選ppt針對(zhēnduì)

HER及其下游信號通路的靶向治療藥物Trastuzumab(Herceptin，赫賽汀)Trastuzumab是針對原癌基因表達產(chǎn)物HER2受體的人源化單克隆抗體，是將人IgG1的穩(wěn)定區(qū)和針對HER2受體胞外區(qū)的鼠源單克隆抗體的抗原決定族嵌合在一起的人源化單克隆抗體，可與HER2受體結(jié)合后干擾后者的自身磷酸化及阻礙HER2/HER3、HER2/HER4異源二聚體形成(xíngchéng)，顯著下調(diào)HER2受體的表達，進而抑制信號傳導系統(tǒng)的激活，從而抑制腫瘤細胞的增殖。

Trastuzumab與化療聯(lián)用已被批準用于治療乳腺癌和HER2-陽性轉(zhuǎn)移(癌癥已播散)胃或胃食管連接部癌癥。第六頁，共四十九頁。精選ppt針對HER及其下游(xiàyóu)信號通路的靶向治療藥物曲妥珠單抗和微管(wēiɡuǎn)抑制劑DM1結(jié)合而成的新藥(TDMl)也已獲準用于治療此前已接受曲妥珠單抗和紫杉類藥物單獨或聯(lián)合治療的HER-2陽性、轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。第七頁，共四十九頁。精選ppt針對(zhēnduì)

HER及其下游信號通路的靶向治療藥物Pertuzumab(帕妥珠單抗)Pertuzumab它是第一個被稱作“HER二聚化抑制劑”的單克隆抗體。通過結(jié)合HER2受體的二聚化臂(胞外區(qū)Ⅱ

域)結(jié)合(與Trastuzumab由跟受體的Ⅳ域結(jié)合不同)，既可阻滯了HER2與其他HER受體的異二聚(特別是與HER3的結(jié)合)，又可干擾HER2的酪氨酸激酶磷酸化，從而下調(diào)HER-2信號通路的活性，進而減緩(jiǎnhuǎn)了腫瘤的生長。

Pertuzumab聯(lián)合Trastuzumab及化療已被批準用于HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療，同時還被批準用于高風險HER2陽性早期乳腺癌患者的新輔助治療。Pertuzumab的特點是在抑制HER2高表達的腫瘤生長的同時，還可以抑制Her-2低表達腫瘤生長。第八頁，共四十九頁。精選ppt第九頁，共四十九頁。精選pptCetuximab(西妥昔單抗)Cetuximab屬于嵌合型IgG1單克隆抗體，與EGFR胞外部分的特異性結(jié)合可以高出內(nèi)源配體約5到10倍的親和力，進而阻礙內(nèi)源EGFR配體的結(jié)合，抑制EGFR信號通路的激活，抑制腫瘤細胞的增殖和轉(zhuǎn)移。同時還可以進一步誘導EGFR內(nèi)吞噬從而導致受體數(shù)量的下調(diào)，并通過抗體依賴的細胞毒作用(ADCC)介導腫瘤細胞的殺傷(shāshāng)，最終達到治療腫瘤的目的。已被批準用于結(jié)直腸癌和頭頸部鱗癌的治療。針對HER及其下游信號(xìnhào)通路的靶向治療藥物第十頁，共四十九頁。精選pptGefitinib(吉非替尼)Gefitinib是第一個被批準用于晚期非小細胞肺癌治療的靶向藥物，它是一種合成的低分子苯胺喹唑啉，是一種口服的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，能競爭性地與EGFR胞內(nèi)區(qū)酪氨酸激酶催化區(qū)域(qūyù)上的Mg-ATP結(jié)合位點結(jié)合，阻滯醋氨酸激酶殘基的自磷酸化，阻斷EGFR介導的信號轉(zhuǎn)導，從而抑制腫瘤細胞的生長。針對HER及其下游信號通路(tōnglù)的靶向治療藥物第十一頁，共四十九頁。精選pptErlotinib(厄洛替尼)Erlotinib也是一種口服的表皮生長因子受體酪氨酸激酶(jīméi)抑制劑，與Gefitinib結(jié)構(gòu)相似，只有空間構(gòu)象的微小差異，也是通過競爭性的結(jié)合在EGFR細胞內(nèi)醋氨酸激酶催化區(qū)域的ATP結(jié)合位點口，阻滯酪氨酸激酶殘基的自磷酸化，阻斷EGFR介導的信號轉(zhuǎn)導，從而抑制腫瘤細胞的生長。己被批準用于晚期肺癌治療，并可與吉西他濱聯(lián)合用于晚期胰腺癌的治療。針對HER及其下游(xiàyóu)信號通路的靶向治療藥物第十二頁，共四十九頁。精選pptIcotinib(?？颂婺?Icotinib是一種口服的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，可以競爭性的結(jié)合在EGFR激酶催化區(qū)域的ATP結(jié)合位點口，阻斷EGFR介導的信號轉(zhuǎn)導，從而抑制腫瘤細胞的生長。適用于治療既往接受過至少一種化療方案失敗(shībài)后的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌(NSCLC)，既往化療主要是指以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療。針對HER及其下游信號(xìnhào)通路的靶向治療藥物第十三頁，共四十九頁。精選pptLapatinib(拉帕替尼)Lapatinib是小分子4-苯胺基喹唑啉類受體酪氨酸激酶抑制劑，是可逆的酪氨酸激酶抑制劑，能同時有效抑制ErbB1和ErbB2酪氨酸激酶活性。其作用的機理為抑制細胞內(nèi)的EGFR(ErbB-1)和HER2(ErbB-2)的ATP位點阻止腫瘤細胞磷酸化和激活，通過抑制EGFR(ErbB-l)和HER2(ErbB-1)的同質(zhì)和異質(zhì)二聚體化，阻斷下調(diào)信號。已被批準用于聯(lián)合卡培他濱治療ErbB-2過度表達(biǎodá)的、既往接受過包括蒽環(huán)類、紫杉醇或曲妥珠單抗治療的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。針對HER及其下游信號(xìnhào)通路的靶向治療藥物第十四頁，共四十九頁。精選pptAfatinib(阿法替尼)Afatinib是一種新型(xīnxíng)口服EGFR、HER2、HER4多重酪氨酸激酶受體抑制劑，它能不可逆的與EGFR的Cys773、HER2的Cys805及HER4共價結(jié)合，抑制其酪氨酸激酶活性，進而阻斷EGFR、HER2及HER4介導的腫瘤細胞信號傳導，抑制腫瘤細胞的增殖與轉(zhuǎn)移促進腫瘤細胞的凋亡，對厄洛替尼和吉非替尼耐藥的突變細胞仍然有效。批準用于EGFR外顯子19缺失或外顯子21L858R取代突變型非小細胞肺癌的治療(可作為一線藥物)針對HER及其下游信號通路的靶向治療(zhìliáo)藥物第十五頁，共四十九頁。精選pptNeratinib(來那替尼)Neratinib是一種口服、不可逆、泛ErbB受體酪氨酸激酶抑制劑，能有效抑制ErbB1和ErbB2

，其作用機制與曲妥珠單抗及乳腺癌新藥帕妥珠單抗不同，后2者為單克隆抗體藥物，靶向于HER2陽性癌細胞表面的HER2受體。一項2期臨床研究數(shù)據(jù)表明，用于治療HER2陽性乳腺癌時，neratinib的療效優(yōu)于Herceptin:neratinib+化療治療組，有39%的患者達到病理學完全緩解(同時，而赫賽汀+化療治療組為23%。目前正在(zhèngzài)設(shè)計3期臨床試驗，調(diào)查neratinib用于HER2陽性患者群體及乳腺癌復發(fā)高風險群體的治療。針對HER及其下游信號通路的靶向治療(zhìliáo)藥物第十六頁，共四十九頁。精選pptEverolimus(依維莫司)Everolimus是一種口服的mTOR抑制劑。mTOR是EGFR信號通路下游重要信號分子，對細胞的生長、增殖和存活起到控制作用(zuòyòng)，mTOR信號肽的調(diào)控作用主要決定于有絲分裂原、生長因子以及可用的能量和養(yǎng)分。依維莫司能與細胞內(nèi)的黏合蛋白FKBP-12形成高親和性的復合物進而與mTOR結(jié)合并抑制其信號肽的功能，使之對下游底物的磷酸化調(diào)節(jié)作用減弱或消失，阻斷氨基酸等營養(yǎng)因子和多種生長因子轉(zhuǎn)導信號的傳遞。通過阻止mTOR的功能阻斷細胞由G1期至S期的進程并抑制細胞的增殖。批準用于治療sunitinib或sorafenib治療失敗的晚期腎細胞癌；需治療但無法根治性手術(shù)切除的伴結(jié)節(jié)性硬化的室管膜下巨細胞星形細胞瘤；激素受體陽性HER2陰性晚期乳腺癌絕經(jīng)后女性患者；不可手術(shù)切除或已經(jīng)擴散到身體其他部位的晚期膜腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；無須立即手術(shù)切除的腎臟非癌性腫瘤(腎血管平滑肌脂肪瘤)。針對HER及其下游信號(xìnhào)通路的靶向治療藥物第十七頁，共四十九頁。精選ppt

靶向EGFRT790突變(tūbiàn)的藥物AZD9291是針對EGFR的不可逆抑制劑，對于T790M耐藥突變有療效。在107名T790M陽性患者中，客觀緩解率為64%，而在50名T790M陰性(yīnxìng)患者中22%。突變陽性患者總體疾病控制率為94%，突變陰性患者為56%。

FDA已經(jīng)將AZD9291授權(quán)為突破性藥物，3期AURA試驗將會與鉑類雙藥化療進行對比。第十八頁，共四十九頁。精選ppt

靶向EGFRT790突變(tūbiàn)的藥物CO1686是唯一一個可以完全繞開野生型EGFR的藥物，該新藥目前正在進行I期/II期研究。在40名T790M陽性病人中，客觀緩解率為58%，中位PFS有可能超過12個月，因為繞開了野生型EGFR，72名治療患者中，只有3名患者有皮疹，而且都是1級，因此，皮膚(pífū)等相關(guān)不良反應(yīng)可能更輕。第十九頁，共四十九頁。精選ppt

靶向EGFRT790突變(tūbiàn)的藥物HM61713是另外一種口服、選擇性EGFR突變和T790M抑制劑，在臨床前研究中顯示出很強的抗腫瘤活性，在諸如皮疹和腹瀉等毒性方面也會有所限制。在擴大隊列中有82名可評估的患者，緩解率為21.7%，疾病控制率為67.5%。該藥物(yàowù)在T790M陽性病人中療效更為突出，緩解率和疾病控制率分別為29.2%和75.0%，陰性患者分別為11.8%和55.9%。突變陽性患者中位PFS為18.9周，陰性患者為10.0周。HM61713耐受性良好。第二十頁，共四十九頁。精選ppt表皮(biǎopí)生長因子信號通路及靶向治療

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第二十一頁，共四十九頁。精選pptALK信號通路及其靶向治療(zhìliáo)藥物

EML4-ALK融合基因可見于多種腫瘤，例如間變性大細胞淋巴瘤、炎性成肌纖維細胞瘤、成神經(jīng)細胞(shénjīnɡxìbāo)瘤和NSCLC等，是由第2號染色體短臂插入引起。

EML4-ALK融合基因通過融合伴侶的胞外螺旋結(jié)構(gòu)域，使兩個EML4-ALK分子的激酶區(qū)相互結(jié)合，形成穩(wěn)定的二聚體，通過自身磷酸化活化下游MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT3等通路，影響細胞增殖、分化和凋亡，從而引起細胞向惡性轉(zhuǎn)化。第二十二頁，共四十九頁。精選pptALK信號通路(tōnglù)及其靶向治療藥物Crizotinih(克唑替尼)是靶向c-MET和ALK的雙效小分子酪氨酸激酶受體小分子抑制劑，其在NSCLC中的作用靶點為ALK酪氨酸激酶受體。與EGFR抑制劑吉非替尼相似，克唑替尼通過(tōngguò)抑制NSCLC中ALK激酶與ATP的結(jié)合及二者結(jié)合之后的自身磷酸化而抑制激酶的激活，進而降低激酶活性，起到抗腫瘤作用。批準用于ALK陽性的局部晚期和轉(zhuǎn)移的非小細胞肺癌。第二十三頁，共四十九頁。精選ppt表皮生長因子信號通路(tōnglù)及靶向治療

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第二十四頁，共四十九頁。精選pptc-kit信號(xìnhào)通路及其靶向治療藥物c-kit基因是貓科肉瘤病毒kit癌基因的同源物，位于人染色體4q12-13。Imatinib(伊馬替尼)是第一個應(yīng)用于臨床的分子靶向治療藥物，是Bcr-Ahl和其他酪氨酸激酶，包括干細胞因子受體c-kit(CD117)和血小板生長因子受體(PDGF-R)的選擇性抑制劑。被獲準用于治療費城染色體陽性的慢性(mànxìng)髓性白血病(Ph+CML)的慢性期、加速期或急性期;不能切除和/或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST)的成人患者;成人復發(fā)的或難怡的費城染色體陽性的急性淋巴細胞自血病(Ph+ALL);不能切除、復發(fā)的或發(fā)生轉(zhuǎn)移的隆突性皮膚纖維肉瘤；c-kit(CD117)陽性GIST手術(shù)切除后具有明顯發(fā)風險的成人患者的輔助治療。第二十五頁，共四十九頁。精選ppt1腫瘤信號通路及靶向藥物2腫瘤微環(huán)境的信號通路及靶向治療腫瘤血管(xuèguǎn)生成的主要信號通路T細胞活化信號通路靶向IL-2信號通路第二十六頁，共四十九頁。精選ppt1腫瘤信號通路及靶向藥物2腫瘤微環(huán)境的信號通路及靶向治療腫瘤血管(xuèguǎn)生成的主要信號通路T細胞活化信號通路靶向IL-2信號通路第二十七頁，共四十九頁。精選ppt腫瘤(zhǒngliú)血管生成的主要信號通路血管(xuèguǎn)內(nèi)皮生長因子受體(vascularendothelialgrowthfactorreceptor，VEGFR)信號通路VEGFR家族包含有3種亞型，即VEGFR-1，VEGFR-2和VEGFR-3，此外，還有神經(jīng)菌毛蛋白(neuropilin)1和2兩個協(xié)同受體。VEGFR與其配體結(jié)合后，可引起受體的二聚化和自身交互磷酸化，激活下游的信號通路，剌激內(nèi)皮細胞增殖、遷移和存活，增加血管通透性和新血管生成第二十八頁，共四十九頁。精選ppt腫瘤血管(xuèguǎn)生成的主要信號通路VEGFR-1主要分布在血管內(nèi)皮細胞、造血(zàoxuè)干細胞、巨噬細胞和單核細胞，可與VEGF-A、VEGF-B和PIGF結(jié)合，主要與造血干細胞的生長調(diào)節(jié)有關(guān)。

VEGFR-2主要分布在血管內(nèi)皮細胞和淋巴內(nèi)皮細胞中，可以與VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E結(jié)合。VEGF刺激內(nèi)皮細胞增殖、增加血管通透性和新血管生成的作用主要通過結(jié)合和激活VEGFR-2來實現(xiàn)。與VEGFR-2相比，VEGFR-1與VEGF的親和力高10倍，但調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞的活性低很多，可能是對VEGFR-2活性具有負向調(diào)節(jié)作用。VEGFR-3主要表達在淋巴管內(nèi)皮細胞，能與VEGF-C和VEGF-D結(jié)合，調(diào)控淋巴內(nèi)皮細胞的生長。

第二十九頁，共四十九頁。精選ppt腫瘤血管生成(shēnɡchénɡ)的主要信號通路血小板衍生生長因子受體PDGFR信號通路PDGF是由血小板、血管內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞、周細胞等產(chǎn)生的重要多肽生長因子，是結(jié)締組織細胞(如血管內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞、神經(jīng)膠質(zhì)細胞等)的強有絲分裂原。

PDGF家族目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了4個成員，即:PDGF-A、B、C、D。具有生物活性的PDGF分子一般以二硫鍵連接的同源二聚體或異源二聚體形式(xíngshì)出現(xiàn)，即:PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-AB、PDGF-CC、PIXoPDGF與其受體PDGFR結(jié)合后表現(xiàn)出相應(yīng)的細胞生物學效應(yīng)，主要為促進腫瘤細胞增殖和血管生成，受體自身可發(fā)生二聚化和磷酸化反應(yīng)，從而激活下游特定的細胞內(nèi)分子，引起不同信號通路的級聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的生理活性。第三十頁，共四十九頁。精選ppt腫瘤血管生成的主要(zhǔyào)信號通路Bevacizumab(貝伐單抗}Bevacizumah為中華倉鼠卵巢細胞培養(yǎng)上清液中的提取物，是一種重組人源化IgGl型單克隆抗體。Bevacizumah能抑制人類VEGF的生物學活性，包括(bāokuò)內(nèi)皮細胞促有絲分型活性、血管通透性增加活性和促血管生成活性，達到抗腫瘤作用的目的。

FDA2004年己批準Bevacizumab聯(lián)合化療治療作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療；后續(xù)又批準在結(jié)直腸癌疾病進展后繼續(xù)使用貝伐單抗；聯(lián)合干擾素α-2a用于治療轉(zhuǎn)移性腎細胞癌；聯(lián)合聯(lián)合紫杉醇/卡鈾化療方案治療非小細胞肺癌(非鱗癌)；貝伐單抗加伊立替康治療膠質(zhì)母細胞瘤。歐洲還批準用于乳腺癌和卵巢癌的治療。第三十一頁，共四十九頁。精選ppt腫瘤(zhǒngliú)血管生成的主要信號通路Aflibercept（阿柏西普）Aflihercept是一種可溶性重組(zhònɡzǔ)誘餌型VEGFR，是將VEGFRl的第二免疫球蛋白域和VEGFR2第三免疫球蛋白域融合后再與IgGl的恒定區(qū)Fc區(qū)融合成完全人融合蛋白，可與VEGF-A的所有亞型及相關(guān)胚胎生長困子結(jié)合(其與VEGF的親和力是貝伐單抗的800倍)，進而抑制VEGFR下游信號通路的激活，抑制血管內(nèi)皮細胞的增殖、遷移，降低血管通透性，進而使血管生成抑制劑，最終使腫瘤因缺少足夠的血流供應(yīng)而無法生長。Aflibercept于2012年8月獲美國FDA批準，與FOLFIRI化療方案聯(lián)合用于治療成人結(jié)腸直腸癌。第三十二頁，共四十九頁。精選ppt腫瘤血管生成的主要(zhǔyào)信號通路RamucirumabRamucirumab是一種全人源化IgGl單克隆抗體，是一種受體拮抗劑，靶向結(jié)合于血管(xuèguǎn)內(nèi)皮生長因子(VEGF)受體2的胞外域，從而阻斷血管內(nèi)皮生長因子配體(VEGF-A，-C，-D)的相互作用，并抑制受體激活。一項3期胃癌研究RAlNBOW是一項全球性、隨機、雙盲E期試驗，在初始化療后病情惡化的晚期(局部晚期、不可切除性或轉(zhuǎn)移性)胃癌患者中開展，將ramucirumab+紫杉醇與安慰劑+紫杉醇進行了對比，該研究達到了改善OS的主要終點，同時也達到了改善PFS的次要終點。Ramucirumab是FDA批準的首個用于胃癌化療失敗后藥物，用于治療晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌。第三十三頁，共四十九頁。精選ppt腫瘤血管(xuèguǎn)生成的主要信號通路阿帕替尼阿帕替尼具有強效抗血管生成作用，與同類的小分子(fēnzǐ)TKI相比，阿帕替尼對于VEGFR-2具有更高的選擇性和更強的抑制作用。273例晚期胃癌二線治療失敗的患者，按照2:1的比例隨機分配接受阿帕替尼850mgqd（N=181）和安慰劑（N=92），28天為一個周期。主要終點試驗組中位OS較對照組延長1.8個月（6.5個月vs4.7個月，P=0.0149）。以PPS分析，試驗組較對照組延長2.6個月（7.6個月vs5.0個月，P=0.0027），試驗組（2.8個月）的mPFS較安慰劑（1.8個月）組延長0.9個月（P<0.0001）。在次要終點方面，ORR在試驗組和安慰劑對照組的值分別為2.84%和0.00（P=0.1695），而DCR分別為42.05%和8.79%（P＜0.0001），兩組的QoL評分變化未見明顯差異。單藥適用于既往至少接受過2種系統(tǒng)化療后進展或復發(fā)的晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌患者?；颊呓邮苤委煏r應(yīng)一般狀況良好。第三十四頁，共四十九頁。精選ppt腫瘤(zhǒngliú)血管生成的主要信號通路Sorafenib(索拉菲尼)Sorafenih是一種多靶點分子靶向治療藥物，可通過抑制包括血管內(nèi)皮生長因子受體-2(VEGFR-2)、VEGFR-3、血小板衍生的生長因子受體和c-KIT原癌基因，阻斷腫瘤新生血管生戚，間接抑制腫瘤細胞的生長，從而(cóngér)起到抗腫瘤作用。另一方面索拉非尼還可通過抑制RAS/RAFIMEK?RK信號傳導通路直接抑制腫瘤細胞增殖。

FDA已批準sorafenih用于晚期腎癌、肝癌和對于放射性腆治療無效的局部復發(fā)或轉(zhuǎn)移性逐步分化型甲狀腺癌的治療。第三十五頁，共四十九頁。精選ppt腫瘤血管(xuèguǎn)生成的主要信號通路Sunitinib(舒尼替尼）Sunitinih是多靶點分子靶向治療藥物，包括血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)l、2、3，血小板生長因子受體(PDGFR)a、β，KIT，F(xiàn)LT3和RET。這些RTKs均為跨膜蛋白，屬于Ⅲ和V類裂解激酶域家族成員。它們的功能異常與多種實體瘤和造血系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展(fāzhǎn)相關(guān)。不可切除性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質(zhì)瘤、不能手術(shù)的晚期腎細胞癌。第三十六頁，共四十九頁。精選ppt腫瘤血管生成(shēnɡchénɡ)的主要信號通路Vandetanib(凡德他尼}Vandetanib是一種合成的苯胺喹唑啉化合物，為口服的小分子酪氨酸激酶抑制劑，可同時作用于腫瘤細胞表皮生長因子受體(EGFR)、血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)和RET酪氨酸激酶。不僅僅可抑制由EGF誘導的腫瘤細胞增殖，還可通過下調(diào)腫瘤細胞的血管生成因子阻滯腫瘤血管內(nèi)皮細胞的信號傳導，從而也可能具有抗血管生成作用。

FDA批準用于無法(wúfǎ)進行手術(shù)切除的晚期局部或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌。第三十七頁，共四十九頁。精選ppt腫瘤(zhǒngliú)血管生成的主要信號通路Regorafenib（瑞戈非尼）Regorafenib是一種口服的分子靶向藥物，可以(kěyǐ)同時抑制多種酪氨酸激酶受體，如VEGFRl-3、免疫球蛋白性酪氨酸激酶和表皮生長因子同源結(jié)構(gòu)-2（TIE-2)、PDGFR-?

，成纖維細胞生長因子(FGF)受體-1、鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體B1(BRAF)等。一項關(guān)鍵性Ⅲ期隨機試驗CORRECT中，Regorafenib組的中位總生存期為6.4個月，而安慰劑組為5.0個月。生存期增加29%，除了總生存期改善外，中位無進展生存期也得到改善(2.0個月vs.1.7個月)，疾病控制率也同樣如此(44%vs15%)。2012年被FDA批準用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。第三十八頁，共四十九頁。精選ppt1腫瘤信號通路及靶向藥物2腫瘤微環(huán)境的信號通路及靶向治療腫瘤血管生成的主要(zhǔyào)信號通路T細胞活化信號通路靶向IL-2信號通路第三十九頁，共四十九頁。精選pptT細胞(xìbāo)活化信號通路及其靶向治療藥物TCR信號通路TCR信號通路調(diào)節(jié)的T細胞活化需要雙重信號，第一信號來自MHC呈遞抗原與TCR-CD3的結(jié)合，導致T淋巴細胞的激活。第二信號來自Ig家族配體受體的相互作用和T陽家族配體受體的相互作用，可分成共剌激信號和共抑制信號兩類，分別(fēnbié)行使正向、負向調(diào)節(jié)TCR信號通路的功能。共抑制信號通路既可以由CTLA4介導，也可以由PD1介導。PDl的配體有兩個，即B7Hl(PDLl)和B7DC(PDL2)，PDL1-PDl在多種腫瘤中均有上調(diào)，PDL2-PD1在惡性淋巴瘤中有上調(diào)，當配體和受體結(jié)合后，可抑制抗原復合物誘導的TCR信號通路激活。PDL1在腫瘤細胞的表達不但使腫瘤主免疫反應(yīng)，而且使腫瘤逃避免疫治療，阻斷PD1和PDL1的相互作用對特異性腫瘤免疫治療提供了希望.第四十頁，共四十九頁。精選pptT細胞活化信號通路及其靶向治療(zhìliáo)藥物CTLA4融合蛋自作為CTLA4的胞外結(jié)構(gòu)域和人IgGl重鏈恒定區(qū)構(gòu)建的重組融合蛋白，可以封閉抗原遞呈細胞(APC)上的B7分子，阻斷B7-CD28共剌激通路(tōnglù)，抑制T細胞激活，產(chǎn)生免疫耐受。PD.l是一個免疫抑制性受體，屬于I型跨膜蛋白，在活化的T細胞、B細胞、巨噬細胞和骨髓細胞中表達，其結(jié)構(gòu)類似于CTLA-4。PD-1和CTLA-4提供的信號抑制T細胞活化，下調(diào)免疫反應(yīng)，在維持T細胞穩(wěn)態(tài)方面起關(guān)鍵性作用。

第四十一頁，共四十九頁。精選pptT細胞活化信號通路(tōnglù)及其靶向治療藥物靶向CTL4的分子靶向治療藥物 Ipilimumab是活化的T細胞和抑制調(diào)節(jié)性T細胞表達的抗CTLA-4的全人源單克隆IgGIK抗體，屬一種新型的T細胞增強劑和免疫系統(tǒng)激活劑。通過受體與CTLA-4相互作用，阻斷CTLA-4與B7結(jié)合，阻止抑制信號的產(chǎn)生，去除CTLA-4的免疫抑制效應(yīng)，打破免疫系統(tǒng)對自身組織的外周免疫耐受。同時可促進T細胞的活化，上調(diào)免疫系統(tǒng)針對腫