二維混合機清潔驗證方案

EYH-1500混淆機潔凈考證方案文件編號：JB-YZ-078-A方案擬訂部門署名日期方案審查部門署名日期方案同意同意人同意日期煙臺中洲制藥有限企業(yè)EYH-1500混淆機潔凈考證方案目錄概括考證目的考證范圍考證小構(gòu)成員構(gòu)成及職責(zé)風(fēng)險剖析考證內(nèi)容6.1總混系統(tǒng)潔凈考證程序確實認6.2潔凈方法6.3確立設(shè)備最難潔凈部位6.4原理取樣條件及方法剖析方法接受標準時間進度考證項目及評論再考證周期：1、概括：1.1生產(chǎn)廠家：常州市創(chuàng)干微波干燥設(shè)備有限企業(yè)1.2型號：EYH-15001.3出廠編號：1.4安裝地點：制劑車間總混間1.5主要參數(shù)：料筒容積1500L最大裝料容積750L轉(zhuǎn)動數(shù)8.3rpm搖動數(shù)4.7spm電機總功率4.4kw外形尺寸3800*1880*2270總重量1900kg設(shè)備內(nèi)表面積：直徑1000mm、長1500mm、入口直徑400mm、斜長600mm設(shè)備內(nèi)表面積=7.35㎡2、考證目的：經(jīng)過實驗結(jié)果證明所擬訂的潔凈程序能使設(shè)備的潔凈成效達到干凈要求，防止產(chǎn)品被殘留物料和微生物污染。《二維運動混淆機潔凈規(guī)程》文件編號GB-WS-085-A考證范圍：3.1EYH-1500型總混機3.2考證沖洗好后，最長停運時間分別于第3，7，9天取樣進行微生物檢測。考證小構(gòu)成員構(gòu)成及職責(zé)成員姓名職務(wù)職責(zé)組長趙偉質(zhì)管部負責(zé)本次考證工作的組織落實。負責(zé)考證方案的草擬及考證報告草擬。成員崔建英質(zhì)檢主任負責(zé)對考證過程的查驗、測試及結(jié)果報告。成員鄭凱元質(zhì)量管理員負責(zé)對考證全過程推行監(jiān)控及取樣。成員邱美霞質(zhì)量管理員負責(zé)對考證全過程推行監(jiān)控及取樣。成員程曉霞車間主任負責(zé)本次考證方案的詳細實行。成員楊忠利車間工藝員負責(zé)實行設(shè)備潔凈。5．風(fēng)險剖析5.1質(zhì)量風(fēng)險評估的目的2010版GMP第七章“確認與考證”的第一百四十三條規(guī)定：“潔凈方法應(yīng)經(jīng)過考證，證明其潔凈的成效，以有效防備污染和交錯污染。潔凈考證應(yīng)綜合考慮設(shè)備使用狀況，所使用的潔凈劑和消毒劑，取樣方法和地點，殘留物的性質(zhì)和限度，殘留物查驗方法”本報告的目的，就是運用風(fēng)險管理的工具，全面評估企業(yè)心車間的潔凈考證，經(jīng)過質(zhì)量風(fēng)險管理方法評估后確認潔凈考證中的風(fēng)險及相應(yīng)CAPA舉措，以保證經(jīng)過潔凈考證證明的潔凈方法擁有有效性，能夠保證不會產(chǎn)生污染與交錯污染。5.2．范圍評估包含生產(chǎn)系統(tǒng)需要潔凈所波及的工藝設(shè)備及管道，物料，控制系統(tǒng)，重點設(shè)備，環(huán)境控制和人員操作。據(jù)此，范圍主假如：·生產(chǎn)系統(tǒng)需要潔凈的所有工藝設(shè)備及管道?！の锪希喊钚猿煞郑虚g體，試劑，輔料，潔凈劑等?！崈舨僮鲿r有關(guān)的控制系統(tǒng)，重點設(shè)備，環(huán)境控制：其余協(xié)助設(shè)備，公用工程系統(tǒng)（如空調(diào)，制水，壓縮空氣，純蒸汽系統(tǒng)）等。·該崗位操作人員的規(guī)范操作及培訓(xùn)。5.3．評估方法進行風(fēng)險評估所用的方法按照FMEA技術(shù)（無效模式與影響剖析），此中FMEA技術(shù)包含以下幾點。風(fēng)險確認：可能影響產(chǎn)質(zhì)量量、產(chǎn)量、工藝操作或數(shù)據(jù)完好性的風(fēng)險。風(fēng)險判斷：包含評估先前確認風(fēng)險的結(jié)果，其基礎(chǔ)成立在嚴重程度、可能性及可探測性上。判斷標準：依據(jù)醫(yī)藥生產(chǎn)的特色和便于切實的評定等級，本次評估將嚴重程度、發(fā)生的可能性和可探測性的評定等級均分為三級。嚴重程度的評定等級表（S）分值嚴重程度因為潔凈不完全致使發(fā)生稍微污染及交錯污染，但對產(chǎn)質(zhì)量量影響不明1顯，能夠忽視。因為潔凈不完全致使發(fā)生稍微污染及交錯污染，但可能使產(chǎn)質(zhì)量量遇到必定影響，致使患者因為成質(zhì)量量缺點或藥品不良反響以及副作用而感覺不滿意。因為潔凈不完全致使發(fā)生嚴重污染及交錯污染，影響藥質(zhì)量量問題而使3患者健康遇到傷害，甚至可能致使死亡。發(fā)生的可能性的評定等級表（P）分值發(fā)生的可能性發(fā)生可能性極低，如：標準設(shè)備進行的自動化操作失敗。有時發(fā)生，如：簡單手工操作中因習(xí)慣造成的人為失誤。極易發(fā)生，如：復(fù)雜手工操作中的人為失誤。可探測性的評定等級表（D）分值發(fā)生的可能性潛伏的缺點在到達下一個過程前必定能夠被發(fā)現(xiàn)或被防備潛伏缺點在到達下一個過程前可能由過程控制發(fā)現(xiàn)或防備

等級低中高等級低中高等級低中3潛伏缺點在到達下一個過程前被發(fā)現(xiàn)的可能性特別小高風(fēng)險優(yōu)先數(shù)目等級判斷RPN是事件發(fā)生的可能性、嚴重程度和可探測性三者乘積，用來權(quán)衡可能的工藝缺點，以便采納可能的預(yù)防舉措。RPN=Severity(嚴重程度)×Possibility(發(fā)生的可能性)×Detection(可探測性)RPN（max）=27，RPN（中）=8；依據(jù)R值及出現(xiàn)的概率，可規(guī)定RPN＜8時為低風(fēng)險，可改良；8≤RPN≤12時為中風(fēng)險，可在一準時期內(nèi)采納CAPA；＞12時為高風(fēng)險。風(fēng)險優(yōu)先數(shù)目等級評定表丈量范圍

RPN：風(fēng)險優(yōu)先數(shù)目等級判斷＜8

低嚴重性×發(fā)生的可能性×可探測性

8≤RPN≤12

中＞12

高對影響潔凈考證成效的工藝參數(shù)FMEA剖析評估見下表。潔凈和潔凈考證風(fēng)險評估表序項SPDRPN值風(fēng)險潛伏的無效模式可能致使的結(jié)果現(xiàn)有的控制舉措號目等級操作人員未經(jīng)培訓(xùn)或培訓(xùn)潔凈成效達不到要3216增強操作人員的低不到位。求，造成污染或交培訓(xùn)和查核，實1人操作人員不按SOP潔凈。叉污染。3216低行現(xiàn)場監(jiān)察檢員取樣人員不按SOP取樣?？甲C結(jié)果不可以真切2214低查。反應(yīng)按潔凈SOP執(zhí)查驗人員不按SOP查驗。行后的潔凈成效。2214低設(shè)備選型不適合，構(gòu)造復(fù)不易潔凈、潔凈效先期介入了設(shè)備3216低雜，死角多。果達不到要求，造選型工作，做好2設(shè)備接觸輔料的設(shè)備表面不但成污染或交錯污設(shè)備與確認。滑，有吸附性，材質(zhì)不符染。3216低合要求?；钚猿煞蛛y潔凈。殘留超標，微生物3126低無輔料難潔凈污染。3126低無3物料1、潔凈成效差，不潔凈SOP中規(guī)定潔凈劑采納不適合能有效潔凈，殘留3139低了用工藝用水做超標。2、潔凈劑殘潔凈劑。留超標；3、潔凈劑殘留沒法檢測。二次污染，微生物潔凈后在規(guī)準時設(shè)備潔凈后寄存時間太超標。22312間內(nèi)使用，高出高長。潔凈有效期的則從頭潔凈。不可以保證潔凈成效SOP中規(guī)定設(shè)備潔凈零件拆卸不規(guī)范。32212低潔凈時的拆卸要求。微生物限度超標。SOP中規(guī)定設(shè)備設(shè)備潔凈后未干燥2214低潔凈后，用干凈壓縮空氣吹干。1、不可以有效潔凈；1、依據(jù)設(shè)備的結(jié)2、不切合GMP要求，構(gòu)特色選擇適合造成二次污染。32212的潔凈工具；方潔凈工具選擇不適合低2、使用材質(zhì)切合法GMP要求，潔凈干4與凈的潔凈工具。標準供試品未能代表取考證現(xiàn)行的取樣樣部位所有殘留方法。物，考證結(jié)果不可以33327取樣方法未經(jīng)考證。高真切反應(yīng)按潔凈SOP履行后的潔凈成效。目測無殘留，但實設(shè)計合理的檢測殘留物查驗方法及合格標2228際設(shè)備表面仍舊有低方法，擬訂合理準不合理。必定殘留物。的合格標準。查驗結(jié)果合格，但設(shè)計合理的微生實質(zhì)殘留超標；或物查驗方法。微生物查驗方法不合理。非人為要素造成的33327高查驗結(jié)果不合格，而實質(zhì)合格?？照{(diào)、空壓、純化水系統(tǒng)空氣干凈度不合1、對空調(diào)、空壓、5環(huán)2124未經(jīng)考證，平時監(jiān)控不到格，微生物污染。低純化水系統(tǒng)已經(jīng)境位?？甲C合格；2、增強對以上系統(tǒng)的平時監(jiān)控。5.4本次風(fēng)險評估結(jié)論綜上所述影響潔凈考證的主要風(fēng)險點存在于原輔料和方法標準雙方面，故在潔凈考證中將這雙方面作為考證內(nèi)容進行考證。主要針對潔凈成效，潔凈有效期，增強者員培訓(xùn)，取樣方法，微生物查驗這五方面進行考證?？甲C內(nèi)容總混系統(tǒng)潔凈考證程序確實認.考證沖洗好后，最長停運時間分別于第3，7，9天取樣進行微生物檢測。選擇參照產(chǎn)品:該總混機所用產(chǎn)品中，葉酸片產(chǎn)量最大，產(chǎn)品有效成分葉酸，含有必定的有色成分。因此選用葉酸為考證品種（葉酸是B族維生素的一種。微溶于水，對熱、光芒、酸性溶液均不穩(wěn)固，）潔凈程序：由里及外，自上而下。6.2潔凈方法拜見相應(yīng)設(shè)備潔凈標準操作規(guī)程?！抖S運動混淆機潔凈規(guī)程》文件編號GB-WS-085-A6.3確立設(shè)備最難潔凈部位依據(jù)二維運動混淆機形狀，確立最難沖洗部位為直筒與斜筒交界處每個肩部取2點，共4點。6.4原理該考證方法選擇最不利潔凈情況，即最差條件，第一從考慮活性成分的無明顯影響值下手，計算最大同意殘留物濃度限度。而后對沖刷水樣及取樣棉簽樣品進行化學(xué)查驗，對棉簽取樣樣品進行化學(xué)查驗，將所得結(jié)果與可接受限度比較，若低于殘留物濃度限度，則可證明沖洗程序的有效性和穩(wěn)固性。依據(jù)外國對殘留物濃度限度規(guī)定為10mg/kg。從殘留物濃度限度可推導(dǎo)出設(shè)備內(nèi)表面的單位面積殘留物限度（表面殘留物限度），單位為mg/cm2。計算前需假定殘留物平均散布在設(shè)備內(nèi)表面上，在下批生產(chǎn)時所有溶解在產(chǎn)品中。設(shè)下批產(chǎn)品的生產(chǎn)批量為B（kg）（葉酸片批量288kg每克含有效活性物質(zhì)為3.4mg），因殘留物濃度為10mg/kg則殘留物總量為Bkg×10mg/kg=10Bmg計算所得殘留總量為2880mg單位面積殘留物的限度為殘留物總量除以設(shè)備總內(nèi)表面積設(shè)設(shè)備總內(nèi)表面積為SA（cm2）（設(shè)備總內(nèi)表面積為7.35㎡）則表面殘留物限度L為10B/SA(mg/cm2)計算所得0.03918mg/cm2最大同意殘留每百平方厘米不得過3.918mg取樣條件及方法7.1沖洗設(shè)備及考證取樣都必要在D級的環(huán)境下進行。7.2最后淋洗水取樣100ml以電導(dǎo)率檢測。7.3化學(xué)殘留取樣：用鑷子取棉簽在

0.5%的氨溶液

25ml

中濕潤，擦抹設(shè)備內(nèi)表面，每個棉簽取樣面積為

25cm2，共取

100cm2。將取樣后

12個棉簽放入

25ml

氨溶液頂用超聲波清洗

20分鐘。7.4微生物棉簽擦試法取樣：用鑷子取4個棉簽在無菌生理鹽水中濕潤，擦抹設(shè)備內(nèi)表面地點，每個棉簽取樣面積為

25cm2，共取

100cm2。將取樣后

4個棉簽放入

100ml

生理鹽水。7.5棉簽取樣考證：假定表面有最大殘留約4mg/100cm2（一般取最大殘留的5倍做考證）取葉酸制成2mg/ml的溶液100ml，待測溶液。2處，吹干，取25ml0.5%的氨溶液，待用，棉簽用此溶劑濕潤，擦抹，快速放入100ml的純化水中，超聲20分鐘使溶解，濾過即得要求：回收率不低于50%，吸光度應(yīng)大于等于與比較溶液1mg/ml的溶液的吸光度用紫外分光光度計丈量，以

1mg/ml

的溶液為比較，

3次吸光度的值應(yīng)大于比較溶液。比較溶液

樣1

樣

2

樣

3吸光度8剖析方法8.1淋洗水化學(xué)查驗采納紫外分光光度法剖析，以純化水作為沖刷液和空白比較液。按2015版中國藥典四部0401紫外分光光度法中的比較品比較法進行檢測。8.2棉簽法取樣：化學(xué)殘留檢測，按2015版中國藥典四部0401紫外分光光度法中的比較品比較法進行檢測。8.3棉簽法取樣：微生物限度檢測8.4取樣：①化學(xué)取樣：最后淋洗水取樣100ml②化學(xué)殘留取樣：干燥后，用鑷子取棉簽0.5%的氨溶液中濕潤，擦抹設(shè)備內(nèi)表面，每3個棉簽取樣面積為2212個棉簽放入100ml純化水頂用超聲波清洗25cm，共取100cm。將取樣后分鐘。③微生物取樣：干燥后，取樣工具及溶劑：無菌藥簽、鑷子、無菌取樣瓶；無菌生理鹽水、用滅菌棉簽蘸少量無菌生理鹽水擦抹出料口，先縱向挪動，翻轉(zhuǎn)棉簽后橫向挪動，可采納之字形迂回擦抹（見圖1），擦抹面積為22100ml無100cm（25cm/棉簽），將擦抹后的棉簽放入菌生理鹽水中，振搖1min靜置10min后作為供試液。圖1：擦抹取樣表示圖④另取未取樣的棉簽為空白比較。8.5取樣時間化學(xué)取樣時間為潔凈結(jié)束最后一次淋洗水取樣?；瘜W(xué)殘留取樣為設(shè)備干燥后取樣。微生物取樣為設(shè)備干燥后，第一次取樣，最后一批分別于第3，7，9天賦別取樣接受標準9.1化學(xué)取樣可接受標準生產(chǎn)結(jié)束后，按規(guī)定的潔凈程序沖洗設(shè)備，目檢無可見殘留物或殘留氣味。最后淋洗水取樣100ml，與淋洗水對照測電導(dǎo)率一致（±10%）合格最難沖洗部位棉簽取樣，沖洗后，每個取樣棉簽最大同意殘留量，即單位為μg/cm2，計算方法以下：依據(jù)外國對殘留物濃度限度規(guī)定為10mg/kg。從殘留物濃度限度可推導(dǎo)出設(shè)備內(nèi)表面的單位面積殘留物限度（表面殘留物限度），單位為μg/cm2。計算前需假定殘留物平均散布在設(shè)備內(nèi)表面上，在下批生產(chǎn)時所有溶解在產(chǎn)品中。設(shè)下批產(chǎn)品的生產(chǎn)批量為B（kg）（葉酸片批量288kg每克含有效活性物質(zhì)為3.4mg），因殘留物濃度為10mg/kg則殘留物總量為Bkg×10mg/kg=10Bmg計算所得殘留總量為2880mg單位面積殘留物的限度為殘留物總量除以設(shè)備總內(nèi)表面積設(shè)設(shè)備總內(nèi)表面積為2㎡）S（cm）（設(shè)備總內(nèi)表面積為7.35A則表面殘留物限度L為10B/SA(mg/cm2)計算所得0.03918mg/cm2則100cm2取樣所得以回收率50%計算為≤1.959mg用0.01mg/ml的葉酸溶液為比較，用紫外分光光度法檢測3批殘留取樣的吸光度應(yīng)少于對照溶液比較溶液160541160542160601吸光度9.2微生物擦試法取樣：棉簽擦試法棉簽最大同意微生物指標為≤50CFU/棉簽。時間進度依據(jù)生產(chǎn)計劃安排，這些設(shè)備也依計劃沖洗，三次取樣時間以下：生產(chǎn)時間生產(chǎn)品種生產(chǎn)批量取樣時間查驗結(jié)果考證報告（評論）評論人日期年代日考證項目及評論（見附表）再考證周期：12.1.改換重點零件或大修后應(yīng)從頭進行考證。12.2.當(dāng)產(chǎn)品、設(shè)備、潔凈條件發(fā)生更改，且有可能影響潔凈成效時，應(yīng)從頭進行考證。附件化學(xué)檢測表1產(chǎn)品名稱葉酸片取樣日期產(chǎn)品批號160541報告日期查驗依照2015版中國藥典項目查驗方法取樣點編號標準查驗結(jié)果1目檢目測、鼻嗅2無可見殘留物及殘留氣味34紫外分光光度法與純化水吸比較化淋洗水檢測學(xué)光度一致（±10%）樣品檢與0.01mg/ml的葉酸溶比較測化學(xué)殘留液為比較樣品結(jié)論質(zhì)管部長復(fù)核人查驗人化學(xué)檢測表2產(chǎn)品名稱葉酸片取樣日期產(chǎn)品批號160541報告日期查驗依照2015版中國藥典項目查驗方法取樣點編號標準查驗結(jié)果1目檢目測、鼻嗅2無可見殘留物及殘留氣味34紫外分光光度法與純化水吸比較化淋洗水檢測學(xué)光度一致（±10%）樣品檢與0.01mg/ml的葉酸溶比較測化學(xué)殘留液為比較樣品結(jié)論質(zhì)管部長復(fù)核人查驗人化學(xué)檢測表3產(chǎn)品名稱葉酸片取樣日期產(chǎn)品批號160541報告日期查驗依照2015版中國藥典項目查驗方法取樣點編號標準查驗結(jié)果1目檢目測、鼻嗅2無可見殘留物及殘留氣味34紫外分光光度法與純化水吸比較化淋洗水檢測學(xué)光度一致（±10%）樣品檢比較測與0.01mg/ml的葉酸溶化學(xué)殘留液為比較樣品結(jié)論質(zhì)管部長復(fù)核人查驗人微生物檢測表1產(chǎn)品名稱取樣日期產(chǎn)品批號報告日期查驗依照2015版中國藥典項目取樣時間取樣點編號標準查驗結(jié)果結(jié)論微生物第一天1≤50CFU/棉簽。月日檢測2結(jié)論質(zhì)管部長復(fù)核人查驗人微生物檢測表2產(chǎn)品名稱取樣