危重病DIC的診治進(jìn)展課件

危重病DIC的診治進(jìn)展一、概述(1)DIC的定義：是一種在嚴(yán)重原發(fā)病基礎(chǔ)上以機(jī)體廣泛的微血栓形成，伴隨繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)為特征的獲得性全身性血栓-出血綜合征。(2)DIC的病理生理特征：體內(nèi)凝血與抗凝血過程病理性的失衡，凝血酶生成，血小板聚集和纖維蛋白在微血管內(nèi)沉積，繼發(fā)性凝血因子和血小板消耗性減少，繼發(fā)性的纖溶亢進(jìn)。(3)DIC的臨床特點(diǎn)：

①微循環(huán)障礙──休克②出血傾向

③血栓栓塞④臟器功能障礙

⑤微血管性溶血二、病因感染、創(chuàng)傷、病理產(chǎn)科的綜合征三類疾病占DIC病因的70％表1：易引起DIC的常見病因

凡能引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷、組織損傷、紅細(xì)胞、血小板或白細(xì)胞損傷，以及有促凝物質(zhì)進(jìn)入血流等任何一種因素，都可激活凝血系統(tǒng)，使血液處于高凝狀態(tài)，因而就有可能發(fā)生DIC。發(fā)病機(jī)制生理性的凝血、抗凝、纖溶機(jī)制

生理情況下，體內(nèi)血流通暢，由凝血、抗凝和纖溶三大系統(tǒng)構(gòu)成兩個平衡的精密調(diào)節(jié)來完成的。凝血抗凝纖維蛋白形成纖溶生理性凝血機(jī)制1、加速凝血酶原活化為凝血酶2、激活FⅫ3、激活FⅩⅢ4、誘導(dǎo)血小板的聚集5、激活纖溶酶原Ⅻ生理性抗凝機(jī)制抗凝系統(tǒng)包括抗凝血酶（AT-Ⅲ）占血漿生理性抗凝活性的75%，生成于肝和血管內(nèi)皮，滅活作用與肝素有關(guān)，主要滅活FXa及凝血酶，對FⅨa、FⅪa、FⅫa有一定滅活作用蛋白C系統(tǒng)

生成于肝和血管內(nèi)皮，滅活FⅤa、FⅧa組織因子途徑抑制物（TFPI）產(chǎn)于內(nèi)皮細(xì)胞直接對抗FXa，在Ca2+存在情況下，抗TF/FⅦa復(fù)合物肝素

生成于肺和腸粘膜細(xì)胞，與AT-Ⅲ結(jié)合，滅活FXa及凝血酶；促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放t-PA，增強(qiáng)纖溶活性作用生理性纖溶機(jī)制纖溶系統(tǒng)的組成纖溶酶原

在脾、嗜酸性粒細(xì)胞、腎、內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)組織性纖溶酶原激活劑（t-PA)

在內(nèi)皮細(xì)胞合成尿激酶型纖溶酶原激活劑（u-PA）

包括前尿激酶(pro-UK)和雙鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑纖溶酶相關(guān)抑制物（PAI）

包括α2-纖溶酶抑制劑（α2-PI）、α1-抗胰蛋白酶及α2抗纖溶酶（α2-AP）。有抑制t-PA、纖溶酶等作用。內(nèi)激活途徑表面接觸ⅫⅫaPKK外激活途徑血管損傷t-PA、u-PA纖溶酶原纖溶酶纖維蛋白原交聯(lián)纖維蛋白FDPX、Y、D、EAα極性片段（ABCH）Bβ15-42，1-42fdpX’、Y’、D、E’D-二聚體DD/e、DY/YDYY/DXDγ-二聚體生理性纖溶機(jī)制凝血酶PAIFPA(Aα1-16)FPB(Bβ1-14)Aα極性片段多肽三、發(fā)病機(jī)理：可分為三類(1)組織凝血活酶大量入血：如暴發(fā)型肝炎、急性早幼粒白血病、癌組織破壞和產(chǎn)科DIC。(2)白細(xì)胞(尤其是單核細(xì)胞)產(chǎn)生的組織因子誘發(fā)DIC：如敗血癥、全身嚴(yán)重病毒感染性疾病。(3)血管內(nèi)皮細(xì)胞抗凝機(jī)制的減低和損傷：如血栓調(diào)節(jié)蛋白和肝素樣物質(zhì)含量的減低等。

近代的概念認(rèn)為，對DIC起主導(dǎo)作用的是外源性誘發(fā)因素，任何原因引起組織凝血活酶(TTP)被釋放或被激活都可能引起DIC發(fā)病機(jī)制（可歸納為5點(diǎn)）血管壁損傷血小板活化凝血途徑的激活抗凝系統(tǒng)受損纖溶系統(tǒng)功能紊亂發(fā)病機(jī)制（表3）血液高凝狀態(tài)廣泛血管內(nèi)凝血消耗凝血因子（IIIVIIIXXII）凝血機(jī)制障礙出血傾向PLT粘附聚集PLT減少消耗繼發(fā)性纖亢進(jìn)Fib降解FDP↑

低纖維蛋白質(zhì)血癥血液低凝狀態(tài)抗凝作用促凝物質(zhì)入血或其它因素DIC病理生理仍劃分為三個時期：①高凝血期②消耗性低凝血期③繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)期DIC病理學(xué)檢查特征是：①纖維蛋白血栓形成②多發(fā)性出血③休克。四、診斷與鑒別診斷(1)臨床表現(xiàn)：DIC的癥狀和體征具有高度的可變性，其中出血及彌散性血栓形成為主要特征。

DIC的基本癥狀有：出血、低血壓或休克、栓塞和溶血表3DIC特殊特點(diǎn)在急性DIC病人，平均至少同時具有3個無關(guān)部位的出血，并提示有診斷價值。表四DIC微血栓所致的終末器官功能紊亂

近年來不少學(xué)者將DIC前的高凝狀態(tài)稱為DIC前狀態(tài)(Per－DIC)即：存在DIC的誘發(fā)因素和凝血－纖溶異常，但尚未達(dá)到DIC的確診標(biāo)準(zhǔn)，識別Per－DIC對臨床治療很重要，需借助實(shí)驗(yàn)室檢查。(2)實(shí)驗(yàn)室檢查①消耗性凝血障礙(凝血因子減少)的檢查a.血小板計數(shù)減少；b.凝血酶原時間延長；c.纖維蛋白原定量減少；d.抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)含量及活性降低：診斷和監(jiān)測急慢性DIC患者療效的關(guān)鍵試驗(yàn)。e.

血漿因子Ⅷ：C活性降低。②繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)及纖維蛋白降解產(chǎn)物的測試a.纖溶酶原含量減少及活性降低；b.纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物(FDP)明顯增多：僅表示有血漿素(纖溶酶)的存在；c.3P試驗(yàn)陽性、3P試驗(yàn)陽性對DIC診斷有幫助，但陰性不能排除DIC；d.乙醇膠試驗(yàn)陽性。e.D－2聚體水平升高：D－2聚體是絞鏈纖維蛋白降解的產(chǎn)物，對診斷DIC較FDP測定更有特異性。③DIC和Per－DIC的實(shí)驗(yàn)診斷標(biāo)志物a.反映血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的分子標(biāo)志物：血管性血友病因子(VWF)、前列環(huán)素(PGI2)、組織因子(TF)、內(nèi)皮素(ET)等。b.反映血小板激活分子標(biāo)志物：

β－血小板球蛋白(β－TG)、血小板因子－4(PF－4)、血小板顆粒膜蛋白(CMP140)c.反映凝血纖溶酶激活的分子標(biāo)志物：凝血酶原活化肽(F2／F1＋F2)、FDP、D－2聚體，纖維蛋白肽A(FPA)d.活化的凝血纖溶因子－抑制復(fù)合物：凝血酶－抗凝血酶Ⅲ(TAT)復(fù)合物、纖溶酶與纖溶酶抑制物復(fù)合物(PIC)(3)診斷標(biāo)準(zhǔn)①

Per－DIC實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：符合以下3項(xiàng)以上的異常a.TF活性陽性；b.

纖維蛋白單體(FM)試驗(yàn)陽性；c.FPA(纖維蛋白肽)增多；d.TAT增高；e.FPBβ15、42增高；f.PIC增高；g.D－2聚體增高一倍以上；h.AT－Ⅲ減少；i.APTT縮短；

j.

血栓彈力圖出現(xiàn)凝血亢進(jìn)。臨床分型按病理過程分型臨床分型按臨床經(jīng)過分型②DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1999)年制定Ⅰ.臨床表現(xiàn)a、存在易引起DIC的基礎(chǔ)??；b、有下列兩項(xiàng)以上臨床表現(xiàn)：①多發(fā)性出血傾向②不易用原發(fā)病解釋的微循環(huán)衰竭或休克③廣泛性皮膚、粘膜栓塞、缺血性壞死、脫落及潰瘍形成，或不明原因的肺腎腦等功能衰竭（多發(fā)性微血栓癥狀、體征）④抗凝治療有效Ⅱ、實(shí)驗(yàn)室檢查a、主要診斷指標(biāo)，同時有下列三項(xiàng)以上異常；①血小板計數(shù)低于100×109/L或呈進(jìn)行性下降(肝病、白血病患者血小板可低于50×109/L)；或有下述二項(xiàng)以上血漿血小板活化產(chǎn)物升高：β-TG、PF4、TXB2、GMP140。②

血漿纖維蛋白原含量〈1.5g/L；或超過4g/L并呈進(jìn)行性下降(白血病及其他惡性腫瘤〈1.8g/L、肝病〈1.0g/L)③3P實(shí)驗(yàn)陽性或血漿FDP〉20mg/L(肝病FDP〉60mg/L)或D－2聚體水平升高(陽性)④PT縮短或延長3秒以上或呈動態(tài)變化(肝病者PT延長5秒以上)⑤纖溶酶原含量及活性降低⑥

AT－Ⅲ含量及活性降低(不適用于肝病)⑦血漿因子Ⅷ：C活性低于50％(肝病必備)b、疑難病例應(yīng)有下列一項(xiàng)以上異常①Ⅷ：C降低；VWF：Ag升高；Ⅷ：C/VWF:Ag比值降低；②血漿TAT濃度升高，或凝血酶原碎化1+2(F1+2)水平升高；③PIC濃度升高；④FPA水平偏高。診斷標(biāo)準(zhǔn)前DIC診斷參考標(biāo)準(zhǔn)：（包括基礎(chǔ)疾病、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查三個方面）（1）存在易致DIC的疾病基礎(chǔ)（2）有下列1項(xiàng)以上臨床表現(xiàn)：①皮膚、粘膜栓塞，灶性缺血性壞死及潰瘍形成等；②原發(fā)病的微循環(huán)障礙，如皮膚蒼白、濕冷及紫紺等；③不明原因的肺、腎、腦等輕度或可逆性臟器功能障礙；④抗凝治療有效。診斷標(biāo)準(zhǔn)前DIC診斷參考標(biāo)準(zhǔn)：（3）有下列3項(xiàng)以上實(shí)驗(yàn)異常：①正常操作條件下，采集血標(biāo)本易凝固，或PT縮短3秒以上，APTT縮短3秒以上；②血漿血小板活化分子標(biāo)志物含量增加，如β-TG、PF4、TXB2、GMP-140；③凝血激活分子標(biāo)志物含量增加：F1＋2、TAT、FPA、SFMC；④抗凝活性降低：AT活性降低，PC活性降低；⑤血管內(nèi)皮細(xì)胞分子標(biāo)志物升高：ET-1、TM。診斷標(biāo)準(zhǔn)

DIC臨床表現(xiàn)缺乏特異性，需要密切觀察。診斷需要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)支持，超過90%的患者可通過血小板計數(shù)、APTT、PT、纖維蛋白原含量、3P實(shí)驗(yàn)及D-二聚體確診，化驗(yàn)要求簡單實(shí)用，先易后難?；鶎俞t(yī)院或緊急情況下DIC診斷：①血小板計數(shù)<50x109/L或進(jìn)行性下降②血漿纖維蛋白原<1.5/L并進(jìn)行性下降③3P試驗(yàn)陽性或FDP>20mg/L或D二聚體增多④PT延長或縮短3秒以上，或呈動態(tài)改變⑤外周血破碎紅細(xì)胞>10%⑥血沉<15mm/h⑦血凝塊靜置2小時出現(xiàn)溶解現(xiàn)象（4）、鑒別診斷

臨床常需急性DIC鑒別的疾病有：A.重癥肝病：無血栓表現(xiàn)，3P試驗(yàn)陰性，F(xiàn)DP正常。B.原發(fā)性纖溶：罕見，無血小板驟減和大量凝血因子消耗。C.血栓性血小板減少性紫癜：透明血栓、血栓中無紅、白紅胞、PT、FIB正常。五、治療（1）、原發(fā)病治療：按不同病因、不同情況給予處理；（2）、抗血小板凝集及疏通微循環(huán)藥物應(yīng)用①潘生?。撼扇?00～200mg/次iv或ivgttQ6h，兒童10mg/kg/日②低分子右旋糖酐：成人＜1000ml/日ivgtt（3）、抗凝治療：是治療DIC的主要手段病人持續(xù)出血或在行停止或減弱激發(fā)病理變化的治療4小時后仍有明顯血管內(nèi)凝血征象，即為抗凝治療指征。①、肝素──抗凝治療首選

用量分級：微劑量：10～25mg/d小劑量：50～120mg/d中劑量：121～300mg/d大劑量：〉300mg/d超劑量：〉500mg/d用法a、間歇滴注法：0.5～1mg/kg/次(1mg＝125u)

首次4000～6000u，ivgtt30～60分鐘滴完Q4－6h

緊急時可稀釋后靜注。b、持續(xù)滴注法：首劑50mg，以后每24小時用100～200mg加入葡萄糖持續(xù)緩慢滴注。c、小劑量治療：1萬～2.5萬u/日(500～1000u/h)，間歇iv或持續(xù)滴注，或：6000～12000u/d，或：500u/次ivQ2h。

其優(yōu)點(diǎn)：可較長時間用藥；不需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測；防止輸液過多和出血的副作用。d、微量治療：500u(250～750u)/次ivQ6h。e、低分子量肝素(LWMHS)治療：特異性的與Ⅹa結(jié)合而表現(xiàn)為顯著的抗血栓作用，而抗凝作用較弱?！?5u/kg/日，連用5天，H或ivqd或Bid

其生物利用度高，皮下注射刺激性小，出血傾向小，安全方便。療效判斷停用特征原發(fā)病已控制；病情好轉(zhuǎn)；PT正常，F(xiàn)IB1.5g/L以上，血小板漸升；凝血時間較前超過30秒；出現(xiàn)肝素過量表現(xiàn)。肝素治療注意事項(xiàng)①禁忌征：a.遺傳性或獲得性出血性疾病，如血友病；b.明顯出血傾向或潛在性出血疾??；c.近期有咯血、嘔血或黑便，腦出血等；d.術(shù)后短期巨大出血創(chuàng)面未完全止血；e.嚴(yán)重肝病。②常查血pH及時糾酸，及時補(bǔ)葉酸，VitK③密切觀察腎臟，消化道出血。④劑量盡量可能個體化。肝素過量的表現(xiàn)及處理過量的表現(xiàn)2小時內(nèi)靜推肝素>100mg，觀察4小時病情無改善，積極補(bǔ)充凝血因子，出血傾向加重，試管法凝血時間超30分鐘.過量的處理輕度過量，輸注凝血因子或新鮮血即可明顯過量用等量魚精蛋白中和（1mg中和1mg）②、其他抗凝血制劑(1)脈酸脂：蛋白酶抑制劑，對凝血、纖溶、激肽補(bǔ)體系統(tǒng)有多價抑制作用，可與肝素聯(lián)用。(2)MD－805(argipidine)：抗凝血酶新藥(3)刺參酸性粘多糖(SJSAMP)：對AT－Ⅲ缺乏的有效(4)重組血栓調(diào)節(jié)蛋白(rTM)：血管內(nèi)皮質(zhì)細(xì)胞上使凝血酶促凝轉(zhuǎn)變?yōu)榭鼓傅牡鞍住?/p>

(5)硫酸皮膚素(DS)：用于急性白血病的DIC。③、非抗凝療法(1)a、蛋白酶抑制劑：肝硬化合并DIC時在增加肝素治療后無效者選用。b、蛋白C治療：高純蛋白C或活性蛋白C用于肝素治療無效的DIC。c、凝血因子補(bǔ)充所有急性DIC患者均需輸入時須與小劑量肝素同用，活動性未控制的DIC患者輸下列成分是安全的