抗EGFR單克隆抗體在難治性結(jié)直腸癌中的作用

Heinz-JosefLenz,M.D.ProfessorofMedicineandPreventiveMedicineUniversityofSouthernCalifornia/KeckSchoolofMedicineKennethNorrisComprehensiveCancerCenterDivisionofMedicalOncologyLosAngeles,USAShanghai,July2006抗-EGFR單克隆抗體(kàngtǐ)在難治性

結(jié)直腸癌中的作用第一頁，共二十九頁。精選ppt肺癌(fèiái)(非小細(xì)胞肺癌)結(jié)直腸癌頭頸(tóujǐng)癌

(頭頸部鱗癌)腫瘤部位%結(jié)直腸癌72–89頭頸癌95–100肺癌（非小細(xì)胞肺癌)40–80乳腺癌14–91卵巢癌35–70腎細(xì)胞癌50–90EGFR

在實(shí)體(shítǐ)瘤中的表達(dá)EGFR

在多種實(shí)體瘤中均有表達(dá)Cunninghametal.NEnglJMed2004;351:337–345;Grandisetal.Cancer1996;78:1284–1292;Salomonetal.CritRevOncolHematol1995;19:183–232;Walker&Dearing.BreastCancerResTreat1999;53:167–176;Folprechtetal.ASCO2004(Abstract#283).第二頁，共二十九頁。精選ppt腫瘤EGFR表達(dá)可作為一種(yīzhǒnɡ)預(yù)后因素EGFR表達(dá)與預(yù)后不良差相關(guān)EGFR表達(dá)降低了臨床療效(liáoxiào)治療有率低，增加了化療耐藥性有關(guān)腫瘤類型預(yù)后生存率轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素

引文結(jié)直腸癌差-增加Hemming(1992)肺癌(非小細(xì)胞肺癌)差差總生存率降低--

增加Ohsaki(2000)

Pavelic(1993)頭頸部癌

(頭頸部鱗癌)差無病生存率降低總生存率降低-Grandis(1998)

Maurizi(1996)第三頁，共二十九頁。精選pptEGFR阻斷(zǔduàn)治療的機(jī)理

EGFR幾乎在所有的實(shí)體瘤中均有表達(dá)EGFR參與細(xì)胞多種生物功能:促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)幫助被放化療損傷(sǔnshāng)的腫瘤細(xì)胞修復(fù)和存活

在血管新生中發(fā)揮重要作用

在腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移中發(fā)揮關(guān)鍵作用

EGFR表達(dá)提示預(yù)后不良，生存率降低，轉(zhuǎn)移增加

第四頁，共二十九頁。精選pptMeyerhardtJA,MayerRJ.NEnglJMed.2005;352:476-487;VenookA.Oncologist.2005;10:250-261.

存活(cúnhuó)（抗凋亡）基因轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)(qǐdòng)細(xì)胞周期進(jìn)程MYCMYCCyclin

D1FOSJUNPPCyclinD1血管(xuèguǎn)生成侵襲與轉(zhuǎn)移放化療抵抗增殖/成熟MAPKMEKRASRAFSOSGRB2PTENAKTSTATP13KpYpY配體

EGFR——西妥昔單抗的作用靶點(diǎn)EGFR——酪胺酸激酶（TK）

EGFT——TK

抑制劑作用靶點(diǎn)pYEGFR：結(jié)直腸癌治療的理想靶點(diǎn)第五頁，共二十九頁。精選pptBrunsCJ,etal.Clin

CancerRes.2000;6:1936-1948.西妥昔單抗:多潛能(qiánnénɡ)的單克隆抗體

對(duì)照組吉西他賓愛必妥

愛必妥/吉西他賓VEGFIL-8CD31L3.6pl胰腺腫瘤IL-8

和CD31

染色分析證實(shí)西妥昔單抗在血管生成中作用

CD31是內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志并且通常用來(yònɡlái)衡量微血管密度IL-8是參與血管生成的趨化因子第六頁，共二十九頁。精選ppt伊立替康治療失敗(shībài)后愛必妥單藥治療的療效6.64.212%346

Lenz,20046.91.511%111

Cunningham,20046.41.49%57 Saltz,2004Mediansurvival(months)TTP(months) 有效率患者數(shù)參考文獻(xiàn)

第七頁，共二十九頁。精選ppt愛必妥單藥治療(zhìliáo)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌既往治療次數(shù)有效率,n(%)[95%CI]中位生存期

(月)

[95%CI]Overall(N=346)40(11.6)[8.4-15.4]6.6[5.6-7.6]2(n=61)3(4.9)[1.0-13.7]5.8[4.5-9.0]3(n=90)11(12.2)[6.3-20.8]5.6[4.0-6.8]4(n=115)14(12.2)[6.8-19.6]6.6[4.5-7.9]5-9(n=80)12(15)[8.0-24.7]8.6[6.5-12.2]*AnalysisbasedonIRCassessment.LenzHJ,etal.ProcAmSocClinOncol.2005.Abstract3536andposterpresentation.第八頁，共二十九頁。精選ppt平均(píngjūn)腫瘤體積(mm3)伊立替康治療(zhìliáo)0102030405005001000150020002500治療失敗的老鼠(lǎoshǔ)被隨機(jī)分入3組伊立替康愛必妥+伊立替康天數(shù)愛必妥在伊立替康基礎(chǔ)上加用愛必妥能夠逆轉(zhuǎn)伊立替康耐藥（人HT29結(jié)腸癌移植瘤）愛必妥能提高奧沙利鉑的療效并逆轉(zhuǎn)其耐藥（人結(jié)腸癌移植瘤

）平均腫瘤體積(mm3)安慰劑愛必妥奧沙利鉑愛必妥＋奧沙利鉑天數(shù)051015202530354045050010001500200025003000Bars:+/-SEMPrewettM,etal.ClinCancerRes2002;8:994–1003;PrewettM,etal.AACR-NCI-EORTCconference,Nov2005.逆轉(zhuǎn)伊立替康和奧沙利鉑耐藥第九頁，共二十九頁。精選ppt329例在含伊立替康化療(huàliáo)方案治療期間或治療后3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者

2:1隨機(jī)(suíjī)a愛必妥

n=111伊立替康+愛必妥n=218伊立替康+愛必妥

n=56(50%)Crossoverondiseaseprogression

愛必妥

的“BOND”研究(yánjiū)a：2:1的比例設(shè)計(jì)源于既往非隨機(jī)II期臨床研究結(jié)果（聯(lián)合治療組的療效優(yōu)于單藥組）CunninghamDetal.NEnglJMed2004;351:337–345.第十頁，共二十九頁。精選pptBOND研究結(jié)果(jiēguǒ)——療效Irinotecan+Erbitux

(n=218)Erbitux

(n=111)p-value總有效率,%(CR+PR)

23[18–29]11[6–18]0.007疾病控制率,%(CR+PR+SD)56[49–62]32[24–42]<0.001中位TTP(月)4.11.5<0.0001Cunninghametal.NEnglJMed2004;351:337–345.[]=95%CI第十一頁，共二十九頁。精選ppt愛必妥

+貝伐單抗±

伊立替康

伊立替康化療(huàliáo)失敗后治療—

BONDII

SaltzL,LenzHJetal.JClinOncol2005;23(Suppl.16s):248s[AbstractNo.3508]

伊立替康化療進(jìn)展的結(jié)直腸癌患者n=81a愛必妥+貝伐單抗愛必妥+伊立替康+貝伐單抗隨機(jī)aEGFR表達(dá)陽性(yángxìng)非入組條件第十二頁，共二十九頁。精選pptBONDII

研究(yánjiū)結(jié)果愛必妥+貝伐單抗＋伊立替康愛必妥+貝伐單抗總病例數(shù)4140有效率（CR+PR）37%20%TTP7.9月5.6月皮疹:

2級(jí)

3級(jí)

60%

17%65%

20%3/4

級(jí)腹瀉24%0%BOND研究a:ERBITUX+irinotecan

ERBITUXRR:23%RR:11%TTP:4.1月TTP:1.5月SaltzL,etal.ProcASCO2005:aCunninghamDNEngJMed2004第十三頁，共二十九頁。精選ppt伊立替康化療失敗后愛必妥聯(lián)合治療(zhìliáo)研究總結(jié)參考文獻(xiàn)愛必妥

+病例數(shù)有效率TTP(月)中位生存期(月)Cunningham,2004Irinotecan21823%4.18.6Saltz,2005BONDIIBevacizumab4020%5.6—Saltz,2005BONDIIIrinotecan+bevacizumab4137%7.9—TaberneroGefitinib956%——第十四頁，共二十九頁。精選ppt目前被批準(zhǔn)(pīzhǔn)二線治療方案的有效率Responserates2ndline(%)*82%為3線

患者;**被批準(zhǔn)(pīzhǔn)用于伊立替康治療失敗者.1)Tournigandetal,JCO2004;2)Rothenbergetal,JCO2003;3)Cunninghametal,NEJM2004. 1stline:FolfoxIribased2Folfox/FolfiriFolfiriIribased

2ndline: Folfiri1FolfoxERBITUXmono3**Folfox1ERBITUX+iri3**第十五頁，共二十九頁。精選ppt三線(sānxiàn)治療的有效率Responserates3rdline(%)BevacizumabMitomycin2ERBITUX3ERBITUX+irinotecan3+5-FU/FA1愛必妥被證明(zhèngmíng)是奧沙利鉑和伊立替康化療失敗后唯一有效的治療藥物1)Chenetal,ASCO2004;2)Hartmannetal,AnticancerDrugs1998;3)Cunninghametal,NEJM2004

*82%in3rdlinepatients第十六頁，共二十九頁。精選ppt愛必妥持續(xù)(chíxù)治療時(shí)出現(xiàn)的一過性痤瘡樣皮疹

Week

123456789101112

甲溝炎皮膚(pífū)干燥局部使用抗痤瘡軟膏（干燥(gānzào)）+/-四環(huán)素類藥物+/-抗組胺類藥物軟化劑水膠體敷抹抗生素浸泡或硝酸銀涂抹皸裂僅14％患者出現(xiàn)3級(jí)痤瘡樣皮疹I(lǐng)ntensityImageskindlyprovidedbyProf.Segaert痤瘡樣皮疹Grade3Acne-likerash推薦治療方法第十七頁，共二十九頁。精選ppt愛必妥治療后皮膚反應(yīng)(fǎnyìng)與療效的相關(guān)性皮膚反應(yīng)級(jí)別（直至4周）患者數(shù)

(%)有效率

(%)中位TTP(月)中位生存期(月)032(14.7)6.31.43.0158(26.6)8.61.56.5299(45.4)27.34.210.3329(13.3)55.28.213.7愛必妥

+伊立替康

(n=218)皮膚反應(yīng)可以作為(zuòwéi)療效的預(yù)測(cè)指標(biāo)皮膚反應(yīng)可以得到有效控制Cunninghametal,NEJM2004

第十八頁，共二十九頁。精選ppt愛必妥治療(zhìliáo)后皮疹和生存期的相關(guān)性1.Saltzetal.ProcAmSocClinOncol2001;19(Abstract#7);2.Saltzetal.JClinOncol2004;22:1201–1208;3.CunninghamDetal.NEnglJMed2004;351:337–345;4.VanCutsemetal.EORTC/NCIGeneva2004;5.Abbruzzeseetal.ProcAmSocClinOncol2001(Abstract#518);6.Kiesetal.ProcAmSocClinOncol2002;20(Abstract#925).Survival(months)1614121086420NoreactionGrade2Grade1Grade3Study:9923

Saltzetal

(2001)1CRC0141

Saltzetal

(2004)2CRCBOND

Cunningham

etal(2004)3CRCEORTC/NCI

VanCutsem

etal(2004)4CRC

Abbruzzese

etal(2001)5Pancreatic

Kiesetal

(2002)6SCCHN第十九頁，共二十九頁。精選pptSlidefromDr.Perez-Solar

HER1/EGFR

在皮膚(pífū)中的表達(dá)HER1/EGFR

表達(dá)于

-

表皮-皮脂腺-

毛囊上皮HER1/EGFR

在皮膚毛囊和角化細(xì)胞的正常分化和生長(zhǎng)(shēngzhǎng)中扮演重要角色第二十頁，共二十九頁。精選pptSlidefromDr.Perez-Solar

“Knockout”或抑制(yìzhì)小鼠模型中的HER1/EGFR“敲除”

HER1/EGFR-

胚胎發(fā)育和出生(存活18天)1,2-表皮薄,結(jié)腸和肝的上皮細(xì)胞變形,低出生體重顯性HER1/EGFR缺失突變3-毛囊壞死及消失-皮膚炎癥部分抑制(yìzhì)

HER1/EGFR4-可存活及繁殖-頭發(fā)、皮膚和眼異常數(shù)據(jù)顯示，抑制人類HER1/EGFR是可行的，但會(huì)可能引起皮膚毒性1ThreadgillW,etal.Science1995;269:230-42SilbiliaM,etal.Science1995;269:234-73MurillasR,etal.EMBOJ1995;14:5216-234LuettekeN,etal.GenesDev1994;8:399-413第二十一頁，共二十九頁。精選ppt愛必妥IgG1單克隆抗體特異性靶向EGFR及其異二聚體阻止(zǔzhǐ)配體與EGFR的結(jié)合與體內(nèi)內(nèi)源性配位體相比，與EGFR有更高的親和力阻斷受體的二聚化、酪氨酸激酶磷酸化及信號(hào)傳導(dǎo)刺激受體內(nèi)化Fc區(qū)域可能誘導(dǎo)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADDC）（免疫反應(yīng)）第二十二頁，共二十九頁。精選ppt抗體依賴(yīlài)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADC