創(chuàng)新藥物研發(fā)過(guò)程介紹分析課件

新藥的研發(fā)過(guò)程新藥的概念

ConceptofNewDrugs

新藥（newdrug）指我國(guó)未生產(chǎn)過(guò)的藥品。已生產(chǎn)的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應(yīng)證或制成新的復(fù)方制劑，亦按新藥管理。國(guó)家鼓勵(lì)研究創(chuàng)制新藥。新藥的分類

ClassificationofNewDrugs按國(guó)家《新藥審批辦法》規(guī)定分類:中藥（傳統(tǒng)藥,天然藥物）（traditionalChinesemedicine）化學(xué)藥品（西藥、現(xiàn)代藥）（westerndrug、chemicals）生物制品（biologicals）新藥注冊(cè)分類

1、未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的藥品：

（1）通過(guò)合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；

（2）天然物質(zhì)中提取或者通過(guò)發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；

（3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；

（4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；

（5）新的復(fù)方制劑；

（6）已在國(guó)內(nèi)上市銷售的制劑增加國(guó)內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。

2、改變給藥途徑且尚未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的制劑。

3、已在國(guó)外上市銷售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷售的藥品：

（1）已在國(guó)外上市銷售的制劑及其原料藥，和/或改變?cè)撝苿┑膭┬?，但不改變給藥途徑的制劑；

（2）已在國(guó)外上市銷售的復(fù)方制劑，和/或改變?cè)撝苿┑膭┬?，但不改變給藥途徑的制劑；

（3）改變給藥途徑并已在國(guó)外上市銷售的制劑；

（4）國(guó)內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國(guó)外批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。

4、改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。

5、改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。

6、已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。新藥研發(fā)特點(diǎn)投資高周期長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)高利潤(rùn)高競(jìng)爭(zhēng)激烈醫(yī)藥企業(yè)比其它行業(yè)投入了更多的研發(fā)經(jīng)費(fèi)研發(fā)支出占銷售額的比例

通訊美國(guó)工業(yè)汽車電子研發(fā)型制藥

從發(fā)現(xiàn)一個(gè)潛在的新藥到用于治療病人往往要10-12年…如果最終能成功的話新藥的研發(fā)是一個(gè)漫長(zhǎng)而艱巨的歷程

新藥研發(fā)是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，涉及多個(gè)學(xué)科

分子生物學(xué)分子藥理學(xué)生物信息學(xué)藥物化學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)

藥物分析化學(xué)藥理學(xué)毒理學(xué)藥劑學(xué)制藥工藝學(xué)國(guó)際著名的醫(yī)藥公司藥物研發(fā)的工作流程新藥發(fā)現(xiàn)臨床前試驗(yàn)臨床試驗(yàn)新藥上市仿制藥上市專利保護(hù)找到有潛在治療前景的藥品(1,000,000)(250)(5)(1)2-10年3-6年6年新藥研發(fā)6StepsS1、新化合物實(shí)體的發(fā)現(xiàn)S2、臨床前研究S3、研究新藥申請(qǐng)（IND，即申請(qǐng)臨床試驗(yàn)）S4、臨床試驗(yàn)S5、新藥申請(qǐng)（NDA）S6、上市及監(jiān)測(cè)S1-篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物分子的多樣性天然生物活性物質(zhì)組合化學(xué)組合生物合成和組合生物催化基于臨床副作用觀察產(chǎn)生先導(dǎo)物虛擬篩選分子的互補(bǔ)性基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理的藥物分子設(shè)計(jì)反義寡核苷酸天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物

天然生物活性物質(zhì)來(lái)源廣泛植物動(dòng)物微生物海洋生物礦物天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物青蒿素青蒿素Artemisinin黃花蒿Artemisiaannula蒿甲醚Artemether生物利用度較低復(fù)發(fā)率高天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物喜樹(shù)堿羥基喜樹(shù)堿Hydroxycamptothecin喜樹(shù)Camptothecaacuminata拓?fù)涮婵礣opotecan水溶性較差，毒性大藥物設(shè)計(jì)及藥物結(jié)構(gòu)修飾藥物分子設(shè)計(jì)由多學(xué)科相互穿插，交替進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)學(xué)分子生物學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)基因組生物信息學(xué)數(shù)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)藥物化學(xué)有機(jī)藥物化學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)計(jì)算化學(xué)分子藥理學(xué)一般藥理學(xué)S2-臨床前研究藥理學(xué)藥物代謝毒理學(xué)處方前研究臨床前研究—藥理學(xué)藥效及機(jī)制研究評(píng)價(jià)化學(xué)物質(zhì)的生物活性和確定藥物作用機(jī)理。體外細(xì)胞培養(yǎng)和酶系統(tǒng)分子生物學(xué)研究離體動(dòng)物組織試驗(yàn)整體動(dòng)物試驗(yàn)（嚙齒動(dòng)物和非嚙齒動(dòng)物）臨床前研究—藥物代謝方法：收集和分析尿液、血液和糞便樣品及對(duì)動(dòng)物解剖后的組織和器官。目的：藥物從各種途徑給藥后的吸收程度和速度，包括一種推薦為人體給出藥的途徑。藥物在體內(nèi)的分布速度和藥物滯留部位及持續(xù)的時(shí)間。藥物在體內(nèi)的代謝的速度、初級(jí)和次組位點(diǎn)及機(jī)理，以及代謝物化學(xué)性質(zhì)和藥理學(xué)。藥物從體內(nèi)消除的比例及消除的速率和途徑。臨床前研究—毒理學(xué)急性毒性研究——單劑量和/或多劑量短期給藥。給藥劑量向一定范圍增加，以確定試驗(yàn)化合物不產(chǎn)生毒性的最大劑量、發(fā)生嚴(yán)重毒性的劑量水平及中等毒性劑量水平。亞急性或亞慢性毒性研究——最少為2個(gè)星期給藥、3個(gè)或更多劑量水平和2個(gè)物種。慢性毒性研究——用于人體一周或以上的藥物，必須要有90~180天的動(dòng)物試驗(yàn)表明其安全性；若是用于慢性疾病治療，必須進(jìn)行一年或更長(zhǎng)的動(dòng)物試驗(yàn)。臨床前研究—毒理學(xué)致癌性研究——當(dāng)一個(gè)化合物具有足夠的前景進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)時(shí)才進(jìn)行。生殖研究——包括：撫養(yǎng)和交配行為、胚胎早期、早產(chǎn)和產(chǎn)后發(fā)育、多代影響和致畸性。基因毒性或誘導(dǎo)研究——測(cè)定試驗(yàn)化合物是否引起基因突變或引起微粒體或DNA的損傷。安全性因素對(duì)藥物研發(fā)的影響藥物撤出市場(chǎng)的原因總撤出的百分比人體藥代試驗(yàn)不恰當(dāng)39臨床缺乏療效30動(dòng)物毒性試驗(yàn)11人體副作用10經(jīng)濟(jì)因素5其它550%以上的上市藥物存在明顯的毒性副作用藥物不安全的歷史教訓(xùn)

1959-1962年的沙利度胺(反應(yīng)停)慘案,因未能進(jìn)行完善的多種動(dòng)物試驗(yàn),引起萬(wàn)名嬰兒畸形。藥物不安全的歷史教訓(xùn)1966-1972年，日本“氯碘喹啉”事件-1000多人失明或下肢癱瘓,其原因是由于長(zhǎng)期毒性評(píng)價(jià)不完善。1937年，美國(guó)的“二甘醇磺胺酏劑”問(wèn)題-107人死亡，其原因是沒(méi)有進(jìn)行任何毒性試驗(yàn)就直接上臨床。1937-1959年，美國(guó)婦女用黃體酮保胎，治療先兆性流產(chǎn),致使600多名女?huà)肷称髂行曰?。早?939年就已知化學(xué)合成的孕激素分子結(jié)構(gòu)似男性激素，可使后代雌性動(dòng)物雄性化，其實(shí)在動(dòng)物上早已發(fā)現(xiàn)毒性，僅僅因?yàn)槲匆鹑藗冏銐虻闹匾暥斐蛇@一悲劇。安全性評(píng)價(jià)的利弊權(quán)衡“利”是指藥效或療效，“弊”是指毒性或毒副作用“利弊權(quán)衡”是一個(gè)綜合性的評(píng)價(jià)過(guò)程(系統(tǒng)工程)，對(duì)于一個(gè)新產(chǎn)品，是否帶來(lái)不必要、不合理或不能接受的危害，是否給受予者帶來(lái)更大的臨床受益。弊:安全性利:有效性處方前研究物化性質(zhì)溶解度分配系數(shù)溶解速率物理形態(tài)穩(wěn)定性擬定最初處方

I期臨床試驗(yàn)期間，對(duì)于口服給藥，直接應(yīng)用僅含活性藥物無(wú)其他藥用輔料的膠囊劑。II期臨床試驗(yàn)的處方通常含少量有藥用輔料。在II期臨床試驗(yàn)期間，最終的劑型被選擇和開(kāi)發(fā)作III期臨床使用并代表了提交FDA上市申請(qǐng)的處方。S3-新藥研究申請(qǐng)

（InvestigationalNewDrugApplication,IND)遞交申請(qǐng)（臨床研究方案）FDA審核S4-臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)的分期病例數(shù)時(shí)間目的成功完成比例（%）I期臨床20~100幾個(gè)月安全性為主45II期臨床幾百幾個(gè)月到2年某些短期安全性，主要是有效性30III期臨床幾百~幾千1~4年安全性、有效性和劑量5~10I期臨床試驗(yàn)?zāi)康模貉芯咳梭w對(duì)新藥的耐受程度并通過(guò)研究提出新藥安全有效的給藥方案。受試對(duì)象：自愿參加的健康成年人。II期臨床試驗(yàn)?zāi)康模涸敿?xì)考察新藥的療效、適應(yīng)證和不良反應(yīng)。受試對(duì)象：有明確臨床診斷的住院病人。隨機(jī)、對(duì)照、雙盲原則。III期臨床試驗(yàn)?zāi)康模簩?duì)新藥進(jìn)行社會(huì)性考察與評(píng)價(jià)，重點(diǎn)了解長(zhǎng)期使用后出現(xiàn)的不良反應(yīng)及繼續(xù)考察其療效。S5-新藥申請(qǐng)（NDA）

在臨床前和臨床研