心肌細(xì)胞的離子通道與藥物的選擇

關(guān)于心肌細(xì)胞的離子通道與藥物的選擇第1頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

心肌細(xì)胞的離子通道與藥物的選擇心肌細(xì)胞的電生理基礎(chǔ)抗心律失常藥物離子通道疾病及藥物的選擇。第2頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三二.心肌細(xì)胞電生理基礎(chǔ)心肌細(xì)胞電生理概論心肌細(xì)胞的動(dòng)作電位心肌細(xì)胞膜的離子通道種類(lèi)、結(jié)構(gòu)及功能心律失常發(fā)生的機(jī)制第3頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三心肌細(xì)胞電生理概論1.介入治療基于臨床電生理發(fā)展

70年代初用于臨床，已成熟2.藥物治療基于細(xì)胞和分子電生理發(fā)展

80年代開(kāi)始，發(fā)展較快第4頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三心肌細(xì)胞電生理概論1心肌細(xì)胞電活動(dòng)不同于神經(jīng)原、骨骼肌

神經(jīng)原細(xì)胞

骨骼肌細(xì)胞

心肌細(xì)胞第5頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三心肌細(xì)胞電生理概論

心肌細(xì)胞工作細(xì)胞自律細(xì)胞快反應(yīng)細(xì)胞慢反應(yīng)細(xì)胞第6頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三心肌細(xì)胞電生理概論靜息膜電位:位于細(xì)胞膜上鈉-鉀泵主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)鉀離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)造成細(xì)胞內(nèi)鉀遠(yuǎn)高于細(xì)胞外,而細(xì)胞外鈉離子高于細(xì)胞內(nèi),由于細(xì)胞膜對(duì)鉀離子具有相對(duì)高的通透性,由此鉀離子跨過(guò)細(xì)胞膜,把帶負(fù)電荷的陰離子留在細(xì)胞內(nèi),細(xì)胞膜變成帶靜息電位差的極化狀態(tài)。表現(xiàn)為內(nèi)負(fù)外正。第7頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三心肌細(xì)胞的動(dòng)作電位

1.心肌細(xì)胞RP:

心肌細(xì)胞在靜息期，細(xì)胞膜的兩側(cè)呈內(nèi)負(fù)外正極化狀態(tài)，所測(cè)的電位差為靜息膜電位2.心肌細(xì)胞的動(dòng)作電位（AP）:(1)快反應(yīng)細(xì)胞;由Na+內(nèi)流所致;去極迅速，傳導(dǎo)速度快，靜息電位高(-80一-95mV)，屬快反應(yīng)細(xì)胞，其動(dòng)作電位稱(chēng)為快反應(yīng)電位。第8頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三心肌細(xì)胞的動(dòng)作電位(2)慢反應(yīng)細(xì)胞:由Ca2+內(nèi)流而致，去極速度慢，傳導(dǎo)速度亦慢，靜息電位低(-50～-70mV)，其動(dòng)作電位稱(chēng)為慢反應(yīng)電位(圖19-1)。

3.AP分為5期

即0、1、2、3、4期。0期為去極過(guò)程，

1、2、3期為復(fù)極過(guò)程。第9頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三心肌細(xì)胞的動(dòng)作電位

0期－快Na＋通道被激活：大量Na＋內(nèi)流0期上升最大速度(Vmax)表示興奮傳導(dǎo)速度。

1期－(復(fù)極早期)短暫K＋外流(Ito)。

2期－(平臺(tái)期)L型Ca2+內(nèi)流；Na＋慢通道內(nèi)流；鉀外流；Na＋

-Ca2＋交換。

3期－(復(fù)極末期)K＋外流增多。

4期－(靜息期)此期心肌細(xì)胞膜上

Na＋-K＋泵工作。第10頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三心肌細(xì)胞的動(dòng)作電位不同的心肌細(xì)胞表現(xiàn)不同的動(dòng)作電位第11頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三心肌細(xì)胞的動(dòng)作電位不同的動(dòng)作電位來(lái)自不同的離子流

(浦氏纖維)第12頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三心肌細(xì)胞的動(dòng)作電位起搏細(xì)胞離子流第13頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三心肌細(xì)胞的動(dòng)作電位可見(jiàn)心肌電活性由5種不同類(lèi)型的離子流組成（向上為外向電流，向下為內(nèi)向電流）第14頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

心肌細(xì)胞膜的離子通道種類(lèi)、結(jié)構(gòu)及功能離子通道是跨膜蛋白組成的孔道，允許高度選擇性離子通過(guò)，存在二種狀態(tài)（開(kāi)放和關(guān)閉狀態(tài)）。模式：有二個(gè)閥門(mén)，激活閥門(mén)和失活閥門(mén)，都開(kāi)放，離子才能通過(guò)。第15頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

心肌細(xì)胞膜的離子通道種類(lèi)、結(jié)構(gòu)及功能Ionchannelsaremembranespanningproteins第16頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

心肌細(xì)胞膜的離子通道種類(lèi)、結(jié)構(gòu)及功能Openingandclosingofchannelsrequiresconformationalchange第17頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

心肌細(xì)胞膜的離子通道種類(lèi)、結(jié)構(gòu)及功能Na+Na+K+K+Cl-Cl-Ca++Ca++ExtracellularATPNa+K+ATPK+Na+第18頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

心肌細(xì)胞膜的離子通道種類(lèi)、結(jié)構(gòu)及功能

Propertiesofionchannels離子通道的特征(Commonfeaturesofionchannels)跨膜蛋白(Membrane-spanningproteins)開(kāi)放和關(guān)閉是構(gòu)象發(fā)生改變引發(fā)(Openingandclosingofachannelinvolves)conformationalchange離子通過(guò)離子通道是被動(dòng)移動(dòng)(Fluxofionsthroughthechannelispassive)第19頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

心肌細(xì)胞膜的離子通道種類(lèi)、結(jié)構(gòu)及功能

通道的類(lèi)型(Differenttypesofionchannel)配基門(mén)控通道(Ligand-gatedionchannels)電壓門(mén)控通道(Voltage-gatedionchannels)機(jī)械敏感離子通道(Mechanosensitiveionchannels)磷酸化敏感離子通道(Phosphorylationsensitiveionchannels)孔蛋白(Porins)第20頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三Na+IIIIIIIV

心肌細(xì)胞膜的離子通道種類(lèi)、結(jié)構(gòu)及功能第21頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三心肌細(xì)胞膜的離子通道種類(lèi)、結(jié)構(gòu)及功能

鈉通道結(jié)構(gòu)示意圖S5/S6loop–relatedtoionselectivityS4–relatedtovoltagesensing第22頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

心肌細(xì)胞膜的離子通道種類(lèi)、結(jié)構(gòu)及功能RestingActivatedInactivated第23頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

心肌細(xì)胞膜的離子通道種類(lèi)、結(jié)構(gòu)及功能鈉通道:0相除極由鈉通道開(kāi)放引起,電壓達(dá)-60mv時(shí)激活,除極第一毫秒內(nèi)鈉流(INa)快速進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),但失活門(mén)關(guān)閉Ina下降緩慢。存在三種狀態(tài)：靜息態(tài)、激活態(tài)、失活態(tài)。第24頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

心肌細(xì)胞膜的離子通道種類(lèi)、結(jié)

構(gòu)及功能鈣通道：，由四個(gè)亞單位組成。功能為調(diào)節(jié)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)鈣離子。鈣離子開(kāi)放和關(guān)閉是連續(xù)的猝發(fā)狀活性，在除極過(guò)程中鈣離子流發(fā)生在一定時(shí)間內(nèi)（時(shí)間信賴(lài)）和一定的電壓（電壓信賴(lài)）?？缒さ穆菪Y(jié)構(gòu)可能是鈣阻滯劑的結(jié)合位點(diǎn)。雙氫吡啶類(lèi)、維拉帕米和地爾硫卓分別結(jié)合于通道的N、V、D點(diǎn)。心血管系統(tǒng)二個(gè)類(lèi)型通道：T和L型。第25頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

心肌細(xì)胞膜的離子通道種類(lèi)、結(jié)構(gòu)及功能鉀通道：分為二個(gè)不同類(lèi)型，即電壓門(mén)控鉀通道（K）和內(nèi)向整流性鉀通道（KI），其中對(duì)KI3相復(fù)極時(shí)為K，維持靜息膜電位為KI。其中KI在解釋LQTS和3類(lèi)抗心律失常藥物機(jī)制中有重要作用。第26頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

心肌細(xì)胞膜的離子通道種類(lèi)、結(jié)構(gòu)及功能

鉀通道種類(lèi)

Ito1電壓依賴(lài)鈣不敏感瞬間外向鉀流

Ito2電壓依賴(lài)鈣敏感瞬間外向鉀流

Ikur超快速延遲整流性外向鉀流

Ikr快速延遲整流性外向鉀流

Iks緩慢延遲整流性外向鉀流

Ikp平臺(tái)期外向鉀流

Ik1內(nèi)向整流性鉀流

IKATPATP敏感性鉀流

IKACh乙酰膽堿激活鉀流

第27頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

心肌細(xì)胞膜的離子通道種類(lèi)、結(jié)構(gòu)及功能

鉀通道：現(xiàn)在所有的鉀通道阻滯劑,基本阻滯的是快內(nèi)向延遲整流性鉀通道（Ikr）和慢延遲整流性鉀通道（Iks），而且以KIr

為主。所謂純3類(lèi)藥物,即選擇性Ikr阻滯劑,如索他洛爾、依布利特、多非利特都是選擇性阻滯Ikr

。而胺碘酮?jiǎng)t阻滯Ikr

、Iks

、Iki。阻滯Ikr

、、Iks的區(qū)別在于選擇性Ikr阻滯表現(xiàn)為反轉(zhuǎn)使用信賴(lài)，即心率減慢時(shí)，阻滯作用加強(qiáng)，此為心動(dòng)過(guò)緩時(shí)主要復(fù)極電流是Ikr，阻滯Iks表現(xiàn)為使用信賴(lài)，即心率加快時(shí)，阻滯作用加強(qiáng)，此為心動(dòng)過(guò)速時(shí)主要復(fù)極電流是Iks。因此在臨床使用時(shí)心率減慢時(shí)QT生長(zhǎng)明顯，并誘發(fā)后除極。是Ikr阻滯共性。而胺碘酮為非選擇性，不誘發(fā)后除極。第28頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三心肌細(xì)胞膜的離子通道種類(lèi)、結(jié)

構(gòu)及功能鉀通道分布組織差異人體心室肌無(wú)Ikur

人體心房肌有Ikur、Ito

人體心房肌IKACh豐富、心室肌稀少

人體心肌復(fù)極電流Ikr>Iks

第29頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

心肌細(xì)胞膜的離子通道種類(lèi)、結(jié)構(gòu)及功能(鈉離子)0相幅度興奮性、傳導(dǎo)性（靜脈注射乳酸鈉改善傳導(dǎo)）4相If增強(qiáng)浦氏纖維自律性Na+

Na+—Ca2+競(jìng)爭(zhēng)Ca2+內(nèi)流興奮—收縮偶聯(lián)心縮力Na+—Ca2+交換Ca2+外流

內(nèi)流第30頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三心肌細(xì)胞膜的離子通道種類(lèi)、結(jié)

構(gòu)及功能

(K+、Ca2+和Na+對(duì)心臟活動(dòng)的影響)1)、K+

興奮性和傳導(dǎo)性先升后降K+

0PK2相縮短APD和不應(yīng)期縮短Ca2+內(nèi)流抑制興奮—收縮偶聯(lián)心縮力濃度差MP興奮性（骨骼肌麻痹）MP（浦氏纖維）興奮性K+

0PK

復(fù)極化速度3相和APD延長(zhǎng)

Ca2+內(nèi)流興奮—收縮偶聯(lián)心縮力第31頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

興奮性

Na+內(nèi)流屏障作用Na+內(nèi)流

0相傳導(dǎo)性Ca2+

除極化過(guò)程減弱平臺(tái)壓低

2相延長(zhǎng)APD延長(zhǎng)不應(yīng)期延長(zhǎng)Ca2+內(nèi)流興奮—收縮耦聯(lián)心縮力慢反應(yīng)細(xì)胞的0相幅度、速度傳導(dǎo)性幅度速度心肌細(xì)胞膜的離子通道種類(lèi)、結(jié)構(gòu)及功能(鈣離子)第32頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三心肌細(xì)胞膜的離子通道種類(lèi)、結(jié)

構(gòu)及功能

膜反應(yīng)性(membraneresponsiveness)是心肌細(xì)胞在不同電位水平受到刺激后所表現(xiàn)的去極反應(yīng)。膜反應(yīng)性是決定傳導(dǎo)速度的重要因素(圖19-2)。第33頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三心肌細(xì)胞膜的離子通道種類(lèi)、結(jié)

構(gòu)及功能正?？岫?00300v/s－100－75－50mV第34頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三心肌細(xì)胞膜的離子通道種類(lèi)、結(jié)

構(gòu)及功能

心肌去極后，必需復(fù)極到-60mV，受到刺激能發(fā)生傳播性興奮，自去極到引起傳播性興奮，此段時(shí)間間隔稱(chēng)有效不應(yīng)期(effectiverefractoryperiod,ERP)

有效不應(yīng)期的縮短或浦肯野纖維分支有效不應(yīng)期的不一致，均易形成折返激動(dòng)。 抗心律失常藥可延長(zhǎng)或相對(duì)延長(zhǎng)有效不應(yīng)期，使沖動(dòng)落入有效不應(yīng)期。第35頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三心律失常發(fā)生的機(jī)制心律失常發(fā)生機(jī)制連續(xù)折返（心動(dòng)過(guò)速）沖動(dòng)形成異常沖動(dòng)傳導(dǎo)異常正常自律機(jī)制改變異常自律機(jī)制形成單純傳導(dǎo)障礙（減慢、阻滯）折返激動(dòng)并行心律自律細(xì)胞4期除極速度RP－閾電位

非自律細(xì)胞（RP<-60mV）單次折返（早搏）第36頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三心律失常發(fā)生的機(jī)制興奮沖動(dòng)形成異常或傳導(dǎo)異常1、沖動(dòng)形成障礙如果竇房結(jié)功能降低或潛在起搏點(diǎn)的自律性增強(qiáng)，均導(dǎo)致沖動(dòng)形成的異常，出現(xiàn)心律失常。（1）.正常自律機(jī)制改變:

參與正常舒張期自動(dòng)除極化的起搏電流發(fā)生改變而引起的自律性變化稱(chēng)為正常自律機(jī)制改變。態(tài)下，常出現(xiàn)竇性心動(dòng)過(guò)速和房性及室性心律失常等。第37頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三心律失常發(fā)生的機(jī)制（2）.異常自律機(jī)制形成:

非自律心肌細(xì)胞，但當(dāng)其靜息電位降低到

-60mV以下時(shí)，亦能出現(xiàn)自律性，稱(chēng)為異常自律機(jī)制形成?？墒剐募⌒纬煞磸?fù)沖動(dòng)，而引起心律失常。（3）.觸發(fā)活動(dòng)(triggeredactivity)

是在一個(gè)動(dòng)作電位除極后引發(fā)的頻率快，振幅小的振蕩電位，膜電位不穩(wěn)定。這種電位容易達(dá)到閾電位，引起期前興奮.第38頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三心律失常發(fā)生的機(jī)制（4）.后除極分為兩類(lèi)，早后除極和遲后除極。是心肌尚未完全復(fù)極時(shí)出現(xiàn)的去期極，主要由于Ca2+內(nèi)流所致。 鈣拮抗藥可阻斷慢鈣通道，抑制Ca2+內(nèi)流，消除心律失常。利多卡因能促進(jìn)3期K+外流，加速?gòu)?fù)極過(guò)程，可防止發(fā)生早后除極(圖19-3)。第39頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三心律失常發(fā)生的機(jī)制圖19-3早后除極與觸發(fā)活動(dòng)第40頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三心律失常發(fā)生的機(jī)制

B、遲后除極-出現(xiàn)在完全復(fù)極后舒張?jiān)缙?。其發(fā)生機(jī)制可能是由于細(xì)胞內(nèi)Ca2+超負(fù)荷，而引起短暫Na+內(nèi)流所致(圖19-4)。

第41頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三心律失常發(fā)生的機(jī)制圖19－4遲后除極與觸發(fā)活動(dòng)第42頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三心律失常發(fā)生的機(jī)制2、沖動(dòng)傳導(dǎo)障礙心肌沖動(dòng)傳導(dǎo)障礙除可引起部分或完全傳導(dǎo)阻滯外，尚可引起折返激動(dòng)(reentry)。折返激動(dòng)是引起早搏、心動(dòng)過(guò)速、撲動(dòng)和顫動(dòng)的原因。折返激動(dòng)的形成，除因在心肌病變部位 發(fā)生單向傳導(dǎo)阻滯外，尚因有效不應(yīng)期的縮短和心肌組織存在環(huán)形通路。折返激動(dòng)發(fā)生的機(jī)制如圖19-5所示。第43頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三心律失常發(fā)生的機(jī)制

圖19-5浦肯野纖維末梢正常沖動(dòng)傳導(dǎo)、單向阻滯和折返形成正常沖動(dòng)傳導(dǎo)單向阻滯和折返第44頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三心律失常發(fā)生的機(jī)制3、并行心律是指在心臟中除了正常竇房節(jié)起搏點(diǎn)外，尚存在一個(gè)異常興奮的異位起搏點(diǎn)，此起搏點(diǎn)的周?chē)胁煌潭鹊膫魅牖騻鞒鲎铚?，保護(hù)了此異位起搏點(diǎn)使其能間斷發(fā)出沖動(dòng)興奮心臟。這樣心臟激動(dòng)實(shí)際上受兩個(gè)并存的興奮點(diǎn)不同程度地支配，故稱(chēng)并行心律。第45頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三抗心律失常藥物抗心律失常藥的作用機(jī)制抗心律失常藥的分類(lèi)幾種常用的抗心律失常的藥物第46頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三抗心律失常藥的作用機(jī)制(1)直接作用在心肌的離子通道，影響心肌細(xì)胞膜對(duì)Na＋、K＋、Ca2+的通透性;(2)阻斷心肌的受體，改變心肌的自律性、傳導(dǎo)性，而恢復(fù)心臟的正常節(jié)律。。第47頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三抗心律失常藥的分類(lèi)抗心律失常藥分類(lèi)

1.第I類(lèi)是鈉通道阻滯藥分為Ia、lb和Ic三組。

Ia類(lèi)藥物：（1）適度阻滯鈉通道 （2）多屬?gòu)V譜抗心律失常藥（3）藥物：奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺第48頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三抗心律失常藥的分類(lèi)lb類(lèi)藥物：（1）輕度阻滯鈉通道（2）多屬窄譜抗心律失常藥（3）主治室性心律失常（4）藥物：利多卡因、苯妥英鈉、美西律、 阿普林定、妥卡尼等其中苯妥英鈉是洋地黃類(lèi)藥物中毒引起心律失常首選藥第49頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三抗心律失常藥的分類(lèi)lc類(lèi)藥物：（1）明顯阻滯鈉通道（2）屬?gòu)V譜抗心律失常藥，對(duì)消除室性早搏效果好（3）有較明顯的致心律失常作用，臨床應(yīng)到受到限制（4）藥物：普羅帕酮、氟卡尼等第50頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三抗心律失常藥的分類(lèi)2.笫Ⅱ類(lèi)是?腎上腺素受體阻斷藥（1）機(jī)制：阻斷心臟?受體，對(duì)抗交感神經(jīng)和兒茶酚胺對(duì)心臟的作用（2）主治：房室結(jié)折返形成的心律失?；蚪桓猩窠?jīng)功能增強(qiáng)有關(guān)的心律失常（3）藥物：普萘洛爾、醋丁洛爾、阿替

洛爾、美多洛爾、噻嗎洛爾等第51頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三抗心律失常藥的分類(lèi)

3.笫Ⅲ類(lèi)是延長(zhǎng)APD和ERP的藥物（1）機(jī)制：減少K+外流,延長(zhǎng)APD和ERP（2）屬?gòu)V譜抗心律失常藥（3）主治：預(yù)激綜合征（4）藥物：胺碘酮、溴芐銨、索他洛爾等

第52頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三第53頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三

一、奎尼丁(quinidine)

為植物金雞鈉樹(shù)皮中所含的生物堿，屬于典型的la類(lèi)廣譜抗心律[藥理作用]

阻滯Na＋通道；競(jìng)爭(zhēng)性阻滯M膽堿受體。

幾種常用的抗心律失常的藥物第54頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三幾種常用的抗心律失常的藥物l·影響自律性（1）抑制Na+內(nèi)流→降低心房肌、心室肌和浦肯野纖維的自律性。（2）阻斷M受體→增強(qiáng)竇房結(jié)自律性。但當(dāng)竇房結(jié)功能不全時(shí)，則呈現(xiàn)明顯的抑制作用。2·延長(zhǎng)APD和ERP

抑制3期K＋外流→延長(zhǎng)復(fù)極化過(guò)程→APD

和ERP↑。阻斷M受體→延長(zhǎng)心房肌ERP。第55頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三幾種常用的抗心律失常的藥物3.減慢傳導(dǎo)抑制Na＋內(nèi)流→降低快反應(yīng)細(xì)胞傳導(dǎo)性?？鼓憠A作用→房室結(jié)傳導(dǎo)↑，可能出現(xiàn)心室率加快，所以在應(yīng)用奎尼丁前先服用洋地黃類(lèi)藥物，抑制房室結(jié)，以防止心室率加快。4.對(duì)心電圖的影響使Q-T間期和QRS波加寬，如果QRS波增寬

50％，應(yīng)當(dāng)減少劑量。第56頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三幾種常用的抗心律失常的藥物[體內(nèi)過(guò)程]

1.口服后70%一80%被胃腸道吸收，生物利用度72%一87%。

2.心肌濃度比血內(nèi)濃度高10倍。

3.肝代謝，腎排泄，尿呈酸性時(shí)藥物排泄增多

4.半衰期約5一7小時(shí)。第57頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三幾種常用的抗心律失常的藥物[應(yīng)用]

適用于各種快速型心律失常。常用于治療房撲、房顫。治療房顫時(shí)，多合用地高辛，防止心室率加快。奎尼丁能降低地高辛腎清除率，應(yīng)減少地高辛用量。第58頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三幾種常用的抗心律失常的藥物

四、利多卡因(Lidocaine)防治心?？焖傩褪倚孕穆墒С５氖走x藥物。[藥理作用]

主要影響浦肯野纖維，對(duì)心房幾乎無(wú)作用。

l·降低自律性抑制Na＋內(nèi)流→降低浦肯野纖維自律性，提高室顫閾。對(duì)心肌缺氧和兒茶酚胺導(dǎo)致浦肯野纖維的自律性升高所引起的心律失常，應(yīng)用此藥有效。

第59頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三幾種常用的抗心律失常的藥物2.縮短APD和ERP（促進(jìn)K＋外流）由于A(yíng)PD縮短的程度比ERP縮短明顯，故有效不應(yīng)期相對(duì)延長(zhǎng)。動(dòng)作電位時(shí)程縮短，使復(fù)極快而完全，0期去極化速率快，振幅亦高，故不易形成折返激動(dòng)。3·影響傳導(dǎo)性（治療量對(duì)傳導(dǎo)無(wú)影響）（缺血或大劑量）抑制Na＋內(nèi)流→減慢傳導(dǎo)，防止折返激動(dòng)發(fā)生。 （低血鉀）促進(jìn)3期K＋外流→引起超極化→傳導(dǎo)加快。此作用可消除折返激動(dòng)

第60頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三幾種常用的抗心律失常的藥物七、普萘洛爾(propranolol)（Ⅱ類(lèi)）

[藥理作用]1.競(jìng)爭(zhēng)性阻斷心肌?受體2.大劑量尚有直接穩(wěn)定細(xì)胞膜作用3.減慢浦肯野纖維、房室結(jié)的傳導(dǎo)性。第61頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三幾種常用的抗心律失常的藥物〔應(yīng)用〕1.治療室上性快速型心律失常，對(duì)房顫、房撲、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速有效，但不能消除異位起搏點(diǎn)。因而，多數(shù)病例只減慢心室率，少數(shù)可恢復(fù)竇律。2.單用奎尼丁或洋地黃類(lèi)藥物治療房顫效果不顯著時(shí)，合用普萘洛爾，有時(shí)可取得滿(mǎn)意疔效。3.治疔運(yùn)動(dòng)引起的室性心動(dòng)過(guò)速，麻醉、嗜鉻細(xì)胞瘤、甲亢引起的室性心律失常，洋地黃類(lèi)藥物中毒的室上性或室性心律失常均有效。4.可減少再梗死發(fā)病率和降低猝死率。第62頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三幾種常用的抗心律失常的藥物八、胺碘酮（amiodarone)

屬Ⅲ類(lèi)抗心律失常藥，主要阻滯K＋通道，但它尚有Ⅰ類(lèi)藥阻滯Na+通道和Ⅵ類(lèi)藥阻滯Ca2+通道的作用。

[藥理作用]l·抑制鉀外流，延長(zhǎng)APD和ERP，由于ERP延長(zhǎng)，而終止折返激動(dòng)。

2·阻滯Na＋、Ca2+通道，減慢房室結(jié)和浦肯野纖維的傳導(dǎo)性，延長(zhǎng)Q-T間期（易誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室速）。

第63頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三幾種常用的抗心律失常的藥物3.阻滯Ca2+通道，降低自律性；4.非競(jìng)爭(zhēng)性阻斷α、?腎上腺素受體，擴(kuò)張血管平滑肌作用，降低外周阻力，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加冠脈流量，減少心肌耗氧量。[體內(nèi)過(guò)程]1.口服、靜脈注射給藥均可。口服吸收差而慢；2.肝內(nèi)代謝，藥物消除半衰期長(zhǎng)達(dá)數(shù)周。

第64頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三幾種常用的抗心律失常的藥物[應(yīng)用]

治療伴預(yù)激綜合征的心動(dòng)過(guò)速效果較好（有效率>90％）。但對(duì)房性早搏稍差。[不良反應(yīng)]1.安全范圍較大。2.長(zhǎng)期用藥可見(jiàn)角膜褐色微粒沉著，不影響視力，停藥后逐漸消失。第65頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三幾種常用的抗心律失常的藥物3.長(zhǎng)期用藥有引起甲亢趨向，也可引起甲狀腺功能降低、間質(zhì)性肺炎或肺纖維化。4.近來(lái)發(fā)現(xiàn)此藥能引起竇性心動(dòng)過(guò)緩、竇房阻滯、竇性停搏，甚至出現(xiàn)室性心動(dòng)過(guò)速或室顫。第66頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三幾種常用的抗心律失常的藥物九、索他洛爾（sotalol）非選擇性?受體阻斷劑；抑制K＋通道1.對(duì)正常和缺血心肌均有提高室顫閾值的作用。2.QRS間期無(wú)明顯變化。但Q-Tc間期顯著延長(zhǎng)。3.口服幾乎完全吸收，無(wú)肝臟首關(guān)效應(yīng)，生物利用度90%一100%。4.治療快速室性心律失常，對(duì)房性心律失常如房顫亦有效。第67頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三幾種常用的抗心律失常的藥物5.不抑制心室內(nèi)傳導(dǎo)，并降低除顫能量，因此更適用安置自動(dòng)復(fù)律除顫器(lCD)后的輔助治療。6.過(guò)量使用可引起早后除極和觸發(fā)活動(dòng)，并導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)型室速，尤其在低血鉀和腎功能不全者易發(fā)生。其他不良反應(yīng)見(jiàn)笫11章抗腎上腺素藥。第68頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三離子通道疾病及藥物的選擇。長(zhǎng)QT綜合征Brugada綜合征短QT綜合征第69頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三長(zhǎng)QT綜合征診斷分類(lèi)疾病的基因基礎(chǔ)及藥物的選擇第70頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三長(zhǎng)QT綜合征診斷長(zhǎng)QT綜合征（LQTS）是指具有心電圖上QT間期延長(zhǎng)、T波異常，易產(chǎn)生室性心律失常，尤其是尖端扭轉(zhuǎn)室速暈厥和猝死的一組綜合征。第71頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三長(zhǎng)QT綜合征診斷第72頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三長(zhǎng)QT綜合征的分類(lèi)LQTS分獲得性和遺傳性。遺傳性L(fǎng)QTS又分Romano-WardSyndrome（RWS）和Jervell-Lange-NielsenSyndrome（JLNS）第73頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三LQTS疾病的基因基礎(chǔ)及藥物的選擇

JLNS的基因及病理：相對(duì)少見(jiàn)?；颊叩腝T間期常比RWS長(zhǎng)，合并惡性心律失常也常見(jiàn)。JervellandLange-Nielsen(1957)：多見(jiàn)。CongenitaldeafnessSyncopeQTprolongation常染色體隱性遺傳Autosomalrecessive第74頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三LQTS疾病的基因基礎(chǔ)及藥物的選擇RWS的基因及病理基礎(chǔ)：Romanoetal(1963)andWard(1964)QTprolongationSyncopeandarrhythmiasNodeafness常染色體顯性遺傳（Autosomaldominant）變化的外顯率（Variablepenetrance）第75頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三LQTS疾病的基因基礎(chǔ)及藥物的選擇

MolecularGenetics

ofAutosomalDominantRWS基因特異治療鉀通道開(kāi)放劑提高鉀離子濃度Na通道阻斷劑Ca2+通道阻斷劑鉀通道開(kāi)放劑提高鉀離子濃度鉀通道開(kāi)放劑第76頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三LQTS疾病的基因基礎(chǔ)及藥物的選擇

MolecularGeneticsof

AutosomalRecessiveJLNS基因特異性治療鉀通道開(kāi)放劑鉀通道開(kāi)放劑未知第77頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三LQTS疾病的基因基礎(chǔ)及藥物的選擇目前國(guó)際上研究的ＬＱＴＳ分型有７種，但在臨床表現(xiàn)和治療分類(lèi)上只有前三種較為成熟，即ＬＱＴ１、ＬＱＴ２和ＬＱＴ３。

ＬＱＴ１是位于第１１對(duì)染色體短臂上的ＫｖＬＱＴ１基因突變，緩慢激活延遲整流鉀電流（Ｉｋｓ）減小所致。這一突變使患者運(yùn)動(dòng)時(shí)ＱＴ間期不能隨心率加快而縮短，故ＬＱＴ１患者的心臟事件多發(fā)生于運(yùn)動(dòng)和精神處于興奮狀態(tài)時(shí)，其中９９％是在游泳時(shí)。ＬＱＴ１患者用β受體阻滯劑如美托洛爾（心得安）、美西律效果較好，大多無(wú)須用置入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ＩＣＤ）?；颊咭苊飧?jìng)技性運(yùn)動(dòng)，游泳時(shí)需有人看護(hù)。

ＬＱＴ２是位于第７對(duì)染色體上的ＨＥＲＧ基因突變導(dǎo)致快速延遲整流鉀電流（Ｉｋｒ）減小所致。Ｉｋｒ是復(fù)極電流，Ⅲ類(lèi)抗心律失常藥及某些抗菌藥等均可阻斷該電流，使患者ＱＴ間期延長(zhǎng)，引起猝死。ＬＱＴ２患者６５％心臟事件發(fā)生于夜間，多因聽(tīng)覺(jué)受刺激誘發(fā)，如夜間突然響?hù)[鐘，突然響電話(huà)鈴聲等。治療可用β受體阻滯劑；要避免聲音刺激，保持血鉀水平正常（≥４ｍｍｏｌ／Ｌ）。

第78頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三LQTS疾病的基因基礎(chǔ)及藥物的選擇

ＬＱＴ３是位于第３對(duì)染色體上的鈉通道ＳＣＮ５Ａ基因突變導(dǎo)致緩慢鈉通道失活障礙，不能完全關(guān)閉，仍有緩慢鈉電流（ＩＮａ）內(nèi)流。此類(lèi)患者在運(yùn)動(dòng)時(shí)，ＱＴ間期可縮短，故對(duì)此類(lèi)患者不必限制運(yùn)動(dòng)。β受體阻滯劑對(duì)ＬＱＴ３患者效果不佳，此類(lèi)患者治療可用左心交感神經(jīng)切除術(shù)、或ＩＣＤ。

雖然先天性ＬＱＴＳ是遺傳病，但在臨床上，其外顯力并不顯著，有時(shí)患者的心電圖不顯示異常，只有在基因檢測(cè)時(shí)才能發(fā)現(xiàn)?；驒z測(cè)不僅為診斷先天性ＬＱＴＳ提供了可靠的方法，也使治療更有針對(duì)性。

第79頁(yè)，講稿共92頁(yè)，2023年5月2日，星期三Brugada綜合征Brugada綜合征的特征是：①右側(cè)胸前導(dǎo)聯(lián)ST段抬高伴右束支傳導(dǎo)阻滯。②心臟結(jié)構(gòu)正常。③可發(fā)作致命性室性快速性心律失常：室速、室顫。一種離子通道基因突變SCN5A（編碼鈉通道）導(dǎo)致右室心外膜某些部位過(guò)早除極是這種家