抗生素的發(fā)展

關(guān)于抗生素的發(fā)展第1頁，講稿共18頁，2023年5月2日，星期三

關(guān)于抗生素的早期歷史，可追溯至古代的傳說或記載。從我國的古籍里面，可以找到很多利用微生物或其產(chǎn)物治療疾病的記載。例如《本草拾遺》所說蠕下蟲塵土和胡燕窠土能治療瘡癰等惡疾，很可能就是利用塵土中微生物所產(chǎn)生的抗生物質(zhì)的作用。更明確的記載是關(guān)于“曲”的應(yīng)用。早在《左傳》中(公元前597年)記載說:“叔展曰:有麥曲乎?日:無?！与喔辜材魏?”給人的印象是用麥曲可以治療消化系統(tǒng)的疾病。關(guān)于“曲”在醫(yī)療的應(yīng)用，歷代記載甚多。根據(jù)近年的研究證明“曲”可能就是繁殖在酸敗的麥上的高溫菌“紅米霉”。所以用細(xì)菌的產(chǎn)物治療疾病很早就有，只是那時不知有所謂細(xì)菌和抗生物質(zhì)而已。直到19世紀(jì)后半葉才真正揭開了抗生素的發(fā)展序幕。第2頁，講稿共18頁，2023年5月2日，星期三抗生素的發(fā)展過程微生物間頡頏現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)青霉素發(fā)現(xiàn)的前后科學(xué)的抗生素時代第3頁，講稿共18頁，2023年5月2日，星期三微生物間頡頏現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)隨著微生物學(xué)的發(fā)展，從19世紀(jì)70年代起，微生物間的頡頏現(xiàn)象被各國學(xué)者陸續(xù)發(fā)現(xiàn)并報道。1874年羅伯茨(williamRoberts)在英國《皇家學(xué)會會報》上首次發(fā)表頡頏現(xiàn)象的報道。他記載了真菌的生長常常抑制細(xì)菌的生長。這一觀察還專門談到一種青霉菌對細(xì)菌生長的影響，并且預(yù)示了50年后弗萊明的工作?？墒撬鼪]有引起人們的注意，直到20世紀(jì)70年代才被醫(yī)史學(xué)者所發(fā)現(xiàn)。第4頁，講稿共18頁，2023年5月2日，星期三

之后也有許多人研究這一現(xiàn)象，其中最有名的是埃默里奇(Emmerich)和洛(O.Low)在1899年發(fā)表的論文。他們利用假單胞桿菌的無細(xì)胞提取物局部治療傷口感染，并取得了較好的效果。這樣，到20世紀(jì)初已經(jīng)發(fā)現(xiàn)并證明了微生物間頡頏現(xiàn)象大量存在，并且證實(shí)在某種情況下，這種作用是由會擴(kuò)散的抗生物質(zhì)引起的。各式各樣的青霉菌菌株和銅綠單胞桿菌成了引人注目的研究對象，并對它們用于治療疾病的可能性進(jìn)行了評價。返回第5頁，講稿共18頁，2023年5月2日，星期三青霉素發(fā)現(xiàn)的前后雖然人們認(rèn)識了微生物的頡頏作用，但抗生素的進(jìn)展仍十分緩慢，而且迂回曲折，走了不少彎路。

在20世紀(jì)的最初10年，抗生素研究只繼承著上一世紀(jì)的尾聲，毫無新的發(fā)展。20世紀(jì)的20年代也只有從某種真菌中分離出曲酸(1912)和青霉素酸(1913)等寥寥幾種。第6頁，講稿共18頁，2023年5月2日，星期三從1920年到弗萊明(Fleming)發(fā)現(xiàn)青霉素的1929年，將近10年中格蘭泰和帕斯放線菌素

價值不大威瑞德和斯特朗克綠膿菌素就連1929年，弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素在當(dāng)時也并不為人們所重視。第7頁，講稿共18頁，2023年5月2日，星期三

弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素是醫(yī)學(xué)研究中偶然性作用的經(jīng)典事例。在研究葡萄球菌的菌落形態(tài)時，他的實(shí)驗(yàn)平板中偶然污染了青霉菌的一個菌落。他用放大鏡檢查了這個平板，發(fā)現(xiàn)青霉菌落周圍的葡萄球菌菌落被明顯溶解。許多細(xì)菌學(xué)家可能不加考慮就將污染平板扔掉，但弗萊明認(rèn)為這是微生物頡頏現(xiàn)象的一個有趣的例子，并進(jìn)一步研究這一現(xiàn)象。他有意識地在葡萄球菌培養(yǎng)物平板和其它微生物上點(diǎn)和劃線接種了青霉菌，證實(shí)了其對葡萄球菌和許多其它細(xì)菌均有裂解作用。第8頁，講稿共18頁，2023年5月2日，星期三

然后，弗萊明轉(zhuǎn)向研究青霉菌培養(yǎng)物的無細(xì)胞提取物，發(fā)現(xiàn)它們有顯著的抗細(xì)菌作用。他試著用培養(yǎng)物的濾液局部治療傷口感染，并取得了一些成功。于是于1929年，弗萊明將霉菌培養(yǎng)物的濾液中所含有的抗細(xì)菌物質(zhì)叫做青霉素并予以報道。第9頁，講稿共18頁，2023年5月2日，星期三進(jìn)一步推動抗生素發(fā)展的是牛津大學(xué)病理學(xué)教授弗洛里(Florey)。他在1938-1939年對已知的由微生物產(chǎn)生的抗生物質(zhì)進(jìn)行了系統(tǒng)的研究。弗萊明的青霉素是最引起他注意的物質(zhì)之一。幸運(yùn)的是弗洛里得到了以錢恩(ErnestChain)為首的一批優(yōu)秀化學(xué)家的幫助，很快就能對青霉菌培養(yǎng)物中的活性物質(zhì)—青霉素進(jìn)行提取和純化，到1940年已經(jīng)制備了純度可滿足人體肌肉注射的制品。在首次臨床試驗(yàn)中，雖然青霉素的用量很少，但療效卻非常驚人。第10頁，講稿共18頁，2023年5月2日，星期三

其時正值第二次世界大戰(zhàn)期間，青霉素的大規(guī)模生產(chǎn)成為燃眉之急，在英美科學(xué)家的協(xié)作攻關(guān)下，其大規(guī)模生產(chǎn)所存在的技術(shù)問題逐步得以解決。正是這種有神奇療效的抗生素，在第二次世界大戰(zhàn)期間，使成千上萬受死亡威脅的生命得以幸存。青霉素就成為第一個作為治療藥物應(yīng)用于臨床的抗生素。返回第11頁，講稿共18頁，2023年5月2日，星期三科學(xué)的抗生素時代

20世紀(jì)的40年代將抗生素的歷史揭到新的劃時代的一頁。隨著微生物學(xué)、生物化學(xué)、有機(jī)化學(xué)基礎(chǔ)理論的發(fā)展以及分子遺傳學(xué)和新技術(shù)的進(jìn)步，新抗生素的篩選方法已逐步從“機(jī)遇”的傳統(tǒng)方法過渡到更為理性化的新方法，使抗生素研究工作飛躍地向前邁進(jìn)。第12頁，講稿共18頁，2023年5月2日，星期三科學(xué)的抗生素時代

1、瓦克斯曼(Waksman1888-1978,1952年諾貝爾獎獲得者)是抗生素歷史中另一位重要人物。他拋棄了傳統(tǒng)的靠碰巧來分離抗生素的方法，開始通過篩選成千上萬的微生物來有意識、有目的地尋找抗生素。并于1942年，首先給抗生素下了一個明確的定義:抗生素是微生物在代謝中產(chǎn)生的，具有抑制它種微生物生長和活動甚至殺滅它種微生物的性能的化學(xué)物質(zhì)。并于1944年發(fā)現(xiàn)了一種新抗生素-鏈霉素。第13頁，講稿共18頁，2023年5月2日，星期三鏈霉素發(fā)現(xiàn)的更重要的意義是它改變了結(jié)核病的預(yù)后。采用鏈霉素乃是結(jié)核病治療中的一場革命。它宣告了無特殊治療只能靠臥床靜養(yǎng)和一般支持治療的結(jié)核病治療時代的結(jié)束。由于已經(jīng)有了青霉素的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)和設(shè)備，很快即能大量生產(chǎn)，鏈霉素迅速成為風(fēng)靡一時的另一類重要的抗生素。同時也極大地鼓舞了人們研究抗生素的信心。注射用硫酸鏈霉素第14頁，講稿共18頁，2023年5月2日，星期三2、瓦克斯曼的成就引起人們在世界范圍內(nèi)尋找土壤微生物所產(chǎn)生的其它抗生素，于是開始了大規(guī)模篩選抗生素的時代，新發(fā)現(xiàn)了許多抗生素。這些抗生素的間世，使當(dāng)時的細(xì)菌性疾病與立克次體病得以成功的治療，使人的壽命顯著延長。也正是在這一時期，抗生素研究進(jìn)入了有目的、有計劃、系統(tǒng)化的階段。并建立了大規(guī)模的抗菌素制藥工業(yè)，生產(chǎn)方法亦工業(yè)化。第15頁，講稿共18頁，2023年5月2日，星期三3、進(jìn)入60年代后，人們從微生物中尋找新的抗生素的速度明顯放慢，取而代之的是半合成抗生素的出現(xiàn)。4、抗生素研究的不斷深入，作用對象的不斷擴(kuò)大，人們在“抗菌”抗生素之外又找到抗腫瘤、抗原蟲、抗寄生蟲等用于人、畜及農(nóng)業(yè)的抗生素。這些表明，抗生素研究的領(lǐng)域，已不單純局限于“抗菌”抗生素，抗生素研究進(jìn)入一個開發(fā)微生物產(chǎn)生的有實(shí)用價值的生理活性物質(zhì)的新階段。第16頁，講稿共18頁，2023年5月2日，星期三小結(jié)

至此，抗生素的歷史暫可劃上一個逗號，但其歷史還遠(yuǎn)未結(jié)束。尋找新抗生素的工作還在繼續(xù)進(jìn)行，每年都能看到介紹一些新的化合物。這些狀況猶如細(xì)菌和微生物學(xué)家之間的賽跑。細(xì)菌不斷地產(chǎn)生對那些常用抗生素有