妊娠期抗生素的合理應用

關于妊娠期抗生素的合理應用第1頁，講稿共51頁，2023年5月2日，星期三主要內(nèi)容1.目前孕期用藥情況2.妊娠期孕婦和胎兒的特點3.藥物致畸4.應用抗菌藥物的原則5.藥物的選擇第2頁，講稿共51頁，2023年5月2日，星期三孕期用藥情況調(diào)查發(fā)現(xiàn)：97%在孕期服用醫(yī)生開的處方藥第3頁，講稿共51頁，2023年5月2日，星期三調(diào)查發(fā)現(xiàn)：2/3服用了自己買的非處方藥。孕期用藥情況第4頁，講稿共51頁，2023年5月2日，星期三孕期用藥情況調(diào)查發(fā)現(xiàn)：孕婦平均每人用藥3種～4種。最常用的藥物：抗生素Over-the-counter，OTC:

解熱鎮(zhèn)痛藥第5頁，講稿共51頁，2023年5月2日，星期三孕期用藥情況孕期患各種疾病需用藥物治療時亦不肯用藥或拖延治療，以致病情加重。孕婦患疾病，可危及子宮內(nèi)的胚胎、胎兒，而孕產(chǎn)婦用藥治療使疾病盡早痊愈，又有利于胚胎、胎兒的生長發(fā)育。不經(jīng)醫(yī)生指導，亂用濫用藥物可對胎兒造成不良影響。第6頁，講稿共51頁，2023年5月2日，星期三妊娠期母體變化對抗菌藥物藥代動力學的影響

妊娠期母體各系統(tǒng)發(fā)生一系列的變化，抗菌藥物在母體的吸收、分布、代謝、排泄也發(fā)生相應的改變，與非孕期相比：（1）妊娠期胃腸平滑肌張力降低，胃排空時間延長，排空速率減緩，加之早孕時嘔吐等反應存在，使抗菌藥物口服給藥時，吸收減少，藥物達高峰時間延長,峰值降低。第7頁，講稿共51頁，2023年5月2日，星期三妊娠期母體變化對抗菌藥物藥代動力學的影響(2)孕婦循環(huán)血量在6～8周時開始增加，至妊娠32～34周時，循環(huán)血量約增加30%～45%，其中血漿約增加1000ml，出現(xiàn)血液稀釋，血漿蛋白相對減少，使抗菌藥物分布容積增加，與血漿蛋白的結(jié)合減少，孕婦血藥濃度降低；藥物達高峰時間延長，峰值降低；（2）第8頁，講稿共51頁，2023年5月2日，星期三妊娠期母體變化對抗菌藥物藥代動力學的影響

（3）妊娠期肝臟負擔加重，容易發(fā)生肝損害，應避免使用有肝毒性的抗菌藥物;（4）妊娠時由于孕婦及胎兒代謝產(chǎn)物增多，腎臟負擔加重，腎血流量（RPF）增加35%及腎小球濾過率增加50%，使主要經(jīng)過腎臟清除的抗菌藥物（如青霉素、頭孢菌素類及氨基糖甙類）排泄加快，藥物半衰期縮短，血藥峰濃度降低。第9頁，講稿共51頁，2023年5月2日，星期三妊娠期母體變化對抗菌藥物藥代動力學的影響

（5）大多數(shù)抗菌藥物能以被動轉(zhuǎn)運方式通過胎盤屏障轉(zhuǎn)運進入胎兒血循環(huán)，胎盤對藥物的轉(zhuǎn)運速度取決于藥物的分子質(zhì)量大小，藥物親脂性、蛋白結(jié)合率、電離狀態(tài)、胎盤絨毛表面積等。第10頁，講稿共51頁，2023年5月2日，星期三妊娠期母體變化對抗菌藥物藥代動力學的影響鑒于抗菌藥物在孕婦體內(nèi)的上述藥代動力學特點，妊娠期選擇抗菌藥物的劑量應略高于未孕時的劑量。對母體來說，除嚴重感染應考慮適當增加藥劑量外，常規(guī)劑量的抗菌藥物血藥濃度已超過治療疾病所需要的有效濃度，加之對加大抗菌藥物劑量對母兒造成的影響方面的研究尚少，故孕期仍傾向于用非孕時的抗菌藥物劑量。第11頁，講稿共51頁，2023年5月2日，星期三藥物致畸的主要因素胎兒致畸的因素很多。有報道，因妊娠期用藥致畸僅占先天性畸形的1%左右。第12頁，講稿共51頁，2023年5月2日，星期三？你知道“全”和“無”的意思嗎？受精后的2周內(nèi)，孕卵著床前后，藥物對胚胎的影響是“全”或“無”的。“全”－－表現(xiàn)為胚胎早期死亡導致流產(chǎn)；“無”－－則為胚胎繼續(xù)發(fā)育，不出現(xiàn)異常。第13頁，講稿共51頁，2023年5月2日，星期三“致畸高度敏感期”受精后3—8周（停經(jīng)5—10周）稱“致畸高度敏感期”。神經(jīng)組織于15—25日心臟于20—40日肢體于24—46日眼畸形在24—39日外生殖器在36—55日同時由于許多器官是同期形成的，所以一種藥物可造成多發(fā)畸形。第14頁，講稿共51頁，2023年5月2日，星期三

胎兒體內(nèi)抗菌藥物的藥代動力學特點

1、胎兒的肺循環(huán)尚未建立,到達肺部的藥量很少。2、胎兒的腎血流量較豐富，到達胎兒腎臟的藥量較多并隨胎兒的尿液排到羊膜腔中。如果發(fā)生胎兒宮內(nèi)死亡，停止排尿，羊水中的藥量又會顯著減少。3、胎兒血腦屏障的滲透性較高，藥物易在腦中聚積。4、胎兒肝臟尚未發(fā)育成熟，缺乏催化葡萄糖醛酸形成的酶類，對藥物的解毒功能不足，易造成藥物蓄積中毒。第15頁，講稿共51頁，2023年5月2日，星期三如何在妊娠期安全地使用抗菌藥物

妊娠期婦女患細菌感染性疾病需要用抗菌藥物時，要求臨床醫(yī)師既要掌握藥物的作用原理、抗菌譜、用量、毒副作用，也要熟悉這些藥物對胎兒是否有影響，以及影響的程度、時期；既要達到治愈疾病的目的，還要在最大程度上減少對胎兒的影響。第16頁，講稿共51頁，2023年5月2日，星期三妊娠期安全地使用抗菌藥物美國食品和藥品管理局（FDA）根據(jù)對胎兒安全性的不同進行安全等級分類，以提示人們安全選用藥物。A類：已在人類進行過病例對照研究，證明對胎兒無危害；B類：動物實驗研究證明對胎兒無危害，但無人類的研究，或動物研究證明對子代有不良作用，但在人類研究中未發(fā)現(xiàn)有此類結(jié)果；第17頁，講稿共51頁，2023年5月2日，星期三妊娠期安全地使用抗菌藥物C類：尚無很好的動物實驗或人類的研究或發(fā)現(xiàn)對動物有不良作用，但在人類無研究資料證明；D類：對胎兒肯定有危害，但其治療作用大于其危害性，有時仍需使用；X類：對胎兒的危害性超過其治療作用，可致畸形或嚴重的不良后果，孕期不應使用的藥物。至今，尚無A類抗菌藥物，妊娠期推薦使用B類抗菌藥物，慎用C類抗菌藥物，不用D類和X類。第18頁，講稿共51頁，2023年5月2日，星期三美國食品和藥品管理局（FDA）對抗生素的分類A級：無。B級：青霉素類、頭孢菌素類、β—內(nèi)酰胺酶抑制劑、安曲南、美羅培南、厄他培南、紅霉素、阿奇霉素、克林霉素、磷霉素、兩性霉素B、特比萘芬、利福布丁、乙胺丁醇、甲硝唑、呋喃妥因。C級：亞胺培南—西司他丁、螺旋霉素、克拉霉素、氯霉素、萬古霉素、磺胺—甲氧芐啶、氟喹諾同酮類、利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、氟胞嘧啶、利奈唑胺、唑類抗菌藥。D級：氨基糖苷類、四環(huán)素類、妥布霉素。X級：利巴韋林、乙硫異煙胺。第19頁，講稿共51頁，2023年5月2日，星期三疫苗（7）鼠疫疫苗：C（8）狂犬疫苗：C（9）風疹病毒疫苗：C（10）牛痘疫苗：C（11）傷寒疫苗：C（12）黃熱病疫苗；C(1)卡介苗疫苗:C(2)霍亂疫苗:C(3)乙肝疫苗:C(4)流感疫苗:C(5)麻疹病毒疫苗:C、X(6)流行性腮腺炎:C、X其它:破傷風抗毒素第20頁，講稿共51頁，2023年5月2日，星期三疫苗對可避免的疾病在孕前進行免疫。孕期禁用活疫苗，除非孕婦暴露于該疾病及易感的危害超過了免疫對母、兒的危害。第21頁，講稿共51頁，2023年5月2日，星期三選藥原則：

有A不選B類，X絕對禁選；選AB不選CD，無藥替代才選CD.第22頁，講稿共51頁，2023年5月2日，星期三妊娠期用藥原則

1.單藥有效的避免聯(lián)合用藥2.有療效肯定的老藥避免用尚難確定對胎兒有無不良影響的新藥；3.小劑量有效的避免用大劑量。4.早孕期間避免使用C類、D類藥物。5.若病情急需，要使用肯定對胎兒有危害的藥物，則應終止妊娠。

第23頁，講稿共51頁，2023年5月2日，星期三妊娠期抗菌藥物的選擇

根據(jù)抗菌藥物對胎兒的影響，可將其分為三類：妊娠期可選用的抗菌藥物妊娠期應盡量避免使用的抗菌藥物

妊娠期禁用的抗菌藥物第24頁，講稿共51頁，2023年5月2日，星期三妊娠期可選用的抗菌藥物

為毒性低，對胎兒無致畸和其它不良作用，對胎兒是安全的藥物。推薦的抗菌藥物為B類，有青霉素類、頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)脂類抗菌藥物等。⑴青霉素類：其作用機制是阻礙細菌細胞壁的合成，人和哺乳動物的細胞無細胞壁，故對人的毒性最小，對母體肝腎功能影響也小，不致畸，其主要作用于G+菌，抗菌譜窄，但不耐酸，對細菌產(chǎn)生的β—內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定性（易產(chǎn)生耐藥性），不能口服，易出現(xiàn)過敏反應。第25頁，講稿共51頁，2023年5月2日，星期三妊娠期可選用的抗菌藥物近年來許多半合成青霉素制劑已從多方面進行了改進，彌補了上述缺點，如口服青霉素v鉀片使用方便，能耐酸耐酶，不易產(chǎn)生過敏反應；羥氨芐青霉素耐酸耐酶，且抗菌譜廣；第三代半合成青霉素制劑（如美洛西林鈉）不僅抗菌，菌譜廣，且對綠膿桿菌有較強的殺滅作用。第26頁，講稿共51頁，2023年5月2日，星期三妊娠期可選用的抗菌藥物（2）頭孢菌素類：該類抗生素在理化特性，作用機制及臨床應用方面與青霉素類似，其優(yōu)于青霉素之處為抗菌譜廣，對酸對酶穩(wěn)定，基本無腎毒性，對胎兒不致畸。目前，臨床上使用較多的有頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢唑啉鈉、頭孢哌酮鈉、頭孢噻肟鈉、頭孢曲松鈉。（3）大環(huán)內(nèi)脂類（脂化物除外），其作用機制為阻礙細菌蛋白質(zhì)的合成，抑制細菌生長，其抗菌譜與青霉素類似，血藥濃度不高，但組織分布好,生物利用度高，毒性低。第27頁，講稿共51頁，2023年5月2日，星期三妊娠期可選用的抗菌藥物對支原體、衣原體、弓形體感染也有效，對一般細菌引起的呼吸道感染也很有效，可作為對青霉素過敏或支原體、衣原體、弓形體感染或上呼吸道感染的首選藥，目前臨床上使用較多的有：紅霉素、羅紅霉素、螺旋霉素、阿齊霉素等；（4）抗真菌藥：克霉唑、制霉菌素對胎兒較安全，妊娠期可選用。第28頁，講稿共51頁，2023年5月2日，星期三妊娠期應盡量避免使用的抗菌藥物

這類抗菌藥物對孕婦及胎兒有一定毒性或致畸影響：（1）氨基糖甙類抗菌藥物：其作用機制為抑制細菌蛋白質(zhì)的合成導致細菌死亡，主要對革蘭氏陰性桿菌有很強的抗菌活性，耳、腎毒性是本類藥物眾所周知的毒副反應，嬰兒聽力障礙與用藥量及用藥時間長短有關，該類抗生素主要有鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、妥布霉素、阿米卡星。FDA將此類藥物歸為C類，其中鏈霉素、妥布霉素為D類藥，孕婦禁用。第29頁，講稿共51頁，2023年5月2日，星期三妊娠期應盡量避免使用的抗菌藥物

（2）奎諾酮類抗菌藥物，作用機制是抑制DNA的合成，導致蛋白質(zhì)合成障礙，抗菌譜廣，無致畸胎作用，但對年幼動物可引起關節(jié)病變，并影響軟骨發(fā)育，對神經(jīng)精神方面也可產(chǎn)生一定的影響，有諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙等。第30頁，講稿共51頁，2023年5月2日，星期三妊娠期應盡量避免使用的抗菌藥物

（3）甲硝唑：其抗菌機制不明，對厭氧菌、原蟲、阿米巴和毛滴蟲有效，有研究表明在嚙齒動物大劑量應用有致癌作用，但在其它動物模型尚未見致癌作用，故妊娠期使用甲硝唑爭議較大，多數(shù)學者主張在妊娠頭3個月內(nèi)不要輕易使用，有應用指征時可在孕中、晚期使用，該藥為FDA的B類藥。第31頁，講稿共51頁，2023年5月2日，星期三妊娠期應盡量避免使用的抗菌藥物

（4）抗結(jié)核藥：異煙肼通過胎盤，并有嚴重的肝損害及神經(jīng)系統(tǒng)毒性，大鼠和家兔的實驗證實可引起死胎。乙胺丁醇在動物實驗也表明有致畸作用，但在人類未得到證實，故孕婦仍應慎用上述兩藥。（5）萬古霉素:通過抑制細菌細胞壁的合成來殺菌，為窄譜抗生素，屬于FDA的C類藥，過去認為該藥有潛在的腎毒性和耳毒性，現(xiàn)有爭議。第32頁，講稿共51頁，2023年5月2日，星期三妊娠期禁用的抗菌藥物

該類藥物有明顯的毒性和明顯的致畸作用：（1）氯霉素類：為廣譜抗菌藥物，在體內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合由腎臟排出，該藥能通過胎盤進入胎兒體內(nèi)，胎兒、新生兒由于肝酶系統(tǒng)不健全，腎臟排泄功能弱，易引起藥物蓄積，可使新生兒出現(xiàn)“灰嬰綜合癥”，表現(xiàn)特有的帶灰色紫紺、呼吸困難、嘔吐、厭食、腹脹，以致出現(xiàn)循環(huán)衰竭，病死率很高。屬于FDA的C類藥。第33頁，講稿共51頁，2023年5月2日，星期三妊娠期禁用的抗菌藥物（2）磺胺類:為廣譜抗菌藥物，易通過胎盤進入胎兒體內(nèi)，與胎血中膽紅素競爭血漿蛋白結(jié)合點，使血漿游離型的膽紅素增多，該膽紅素脂溶性強，易通過血腦屏障滲入腦內(nèi)引起胎兒腦損傷或新生兒黃疸。第34頁，講稿共51頁，2023年5月2日，星期三妊娠期禁用的抗菌藥物（3）四環(huán)素類:為廣譜抗生素，能經(jīng)胎盤進入胎兒體內(nèi)對胎兒致畸，孕早期使用能使胎兒四肢發(fā)育不良或小肢畸形，孕中期可致嬰幼兒乳齒黃染或牙釉質(zhì)發(fā)育不全，影響恒牙發(fā)育，易患齲齒，孕晚期使用可致母體肝、腎功能受損，出現(xiàn)急性壞死性脂肪肝及腎功能障礙，有四環(huán)素、金霉素、強力霉素等，屬FDA的C類藥。第35頁，講稿共51頁，2023年5月2日，星期三妊娠期禁用的抗菌藥物(4)抗結(jié)核藥：利福平，該藥能通過胎盤屏障進入胎兒體內(nèi)，在胎兒體內(nèi)消失速度較母體慢，長期用藥將產(chǎn)生蓄積，動物實驗有致畸作用，在妊娠頭3個月內(nèi)禁用。(5)抗真菌藥：酮康唑可通過胎盤，動物實驗證實對胎仔有致畸作用，孕期禁用；灰黃霉素-連體雙胎，禁用。(6)依托紅霉素：為大環(huán)內(nèi)脂類抗菌藥物酶化物，因會導致孕婦肝內(nèi)膽汁淤積綜合征和肝臟受損，故孕期禁用。第36頁，講稿共51頁，2023年5月2日，星期三妊娠期禁用的抗菌藥物抗寄生蟲病藥1)替硝唑、甲硝唑有爭議：動物致畸，臨床未證實，孕早期不用為宜，孕中、晚期可選用。2)奎寧致畸，禁用；3)氯喹抗瘧作用利大于弊。第37頁，講稿共51頁，2023年5月2日，星期三其他維生素A，大劑量有致畸作用口服避孕藥:X（非計劃妊娠時）酒精：D/X吸煙局部用真菌藥，如克霉唑栓、咪康唑栓等，最好不要在孕期頭3個月內(nèi)陰道使用，因為這時胚胎還未發(fā)育完全，容易引起流產(chǎn)，妊娠后期使用比較安全。第38頁，講稿共51頁，2023年5月2日，星期三總之，妊娠合并感染性疾病需用抗菌藥物時，醫(yī)生應權(quán)衡抗菌藥物對胎兒的可能危害及母體的治療作用，用藥前了解清楚孕周，嚴格掌握適應證、劑量、用藥時間，盡量選用B類藥，少用C類藥及對孕婦、胎兒安全性不確切的新藥，不用D類或X類藥。小結(jié)第39頁，講稿共51頁，2023年5月2日，星期三謝謝！第40頁，講稿共51頁，2023年5月2日，星期三

妊娠期用藥的基本原則.正確選擇對胎兒無損害而又對孕婦所患疾病最有效的藥物。

2.能用一種藥物就避免聯(lián)合用藥，能用療效肯定的老藥就避免用尚未確定對胎兒有不良影響的新藥，能用小劑量藥物就避免用大劑量藥物。

3.孕婦出現(xiàn)緊急情況必須用藥時，也應該盡量選用確經(jīng)臨床多年驗證無致畸胎作用的A、B類藥物（A類藥物使用安全，對母體及胎兒健康無不良影響）。

4.根據(jù)孕周大小即胎兒所屬發(fā)育時期考慮用藥，如孕3個月以內(nèi)是胎兒器官發(fā)育重要時期，用藥要特別慎重，可以推遲治療的，盡量推遲到這個時期以后。

5.根據(jù)藥物對胎兒影響程度不同，從選擇對胎兒影響最小的藥物用起。如孕婦合并甲亢，選藥先后順序為：鎮(zhèn)靜劑（安定）、β受體阻滯劑（氨酰心安）、抗甲狀腺代謝藥（丙硫氧嘧啶）。第41頁，講稿共51頁，2023年5月2日，星期三

妊娠期用藥的基本原則

6.孕期應盡量避免不必要的用藥，包括保健品。香港地區(qū)曾有報道：人參的主要活性成分人參皂甙對大鼠胚胎有致畸作用，建議婦女在妊娠前3個月內(nèi)慎用人參。國外報道：甘草能刺激孕婦體內(nèi)制造前列腺素，可使孕婦早產(chǎn)，孕早期慎用。

7.為防止藥物誘發(fā)胎兒畸形，在妊娠前3個月，以不用C、D類藥物為好。在妊娠3個月后使用C類藥時也需權(quán)衡利弊，確認利大于弊時方能應用。一般情況下D類藥物在孕期禁止使用。

8.孕婦在搶救、特殊情況下使用C、D類藥時，應給予“警告”。如血清制品引起的過敏性休克，給予葡萄糖酸鈣（A類）、撲爾敏（B類）無效時，只好使用異丙嗪（C類）、地塞米松（D類）等藥物，這樣才能有效控制病情。還有孕婦合并癲癇的抗癲癇治療用藥（D類），孕期癲癇頻繁發(fā)作本身對母體和胎兒損害很大，所以為控制癲癇發(fā)作只好用藥；但使用劑量要調(diào)節(jié)至控制病情發(fā)作之最小劑量。孕期患者接受氨基糖甙類（D類），萬古霉素、氯霉素、磺胺藥、氟胞嘧啶（C類）治療時必須進行血藥濃度監(jiān)測，以減少藥物副作用。第42頁，講稿共51頁，2023年5月2日，星期三抗菌藥物－按殺菌活性分類時間依賴型抗生素濃度依賴型抗生素第43頁，講稿共51頁，2023年5月2日，星期三抗菌藥物－按殺菌活性分類第一大類：時間依賴殺菌作用持續(xù)后效應-無或輕、中度b-內(nèi)酰胺類(青霉素類、頭孢菌素、氨曲南、碳烯類)，克林和大環(huán)(紅、克)、四環(huán)、鏈、萬古在MIC4-5倍時殺菌率即處于飽和殺菌范圍主要依賴于接觸時間血藥濃度超過MIC時間（T>MIC)是與臨床療效相關的主要參數(shù)PAE(post-antibioticeffect)：PAE也稱抗生素作用后效應：是指在體外經(jīng)短時間接觸藥物后細菌延遲再生長的時間第44頁，講稿共51頁，2023年5月2日，星期三抗菌藥物－按殺菌活性分類第二大類：濃度依賴殺菌作用藥物持續(xù)后效應氨基糖苷類和喹諾酮類，甲硝唑投藥目標達到最大藥物接觸，藥物濃度越高，殺菌率及殺菌范圍也越大24小時AUC（濃度時間曲線下面積)/MIC、峰濃度/MIC是療效相關的主要參數(shù)第45頁，講稿共51頁，2023年5月2日，星期三時間依賴殺菌濃度依賴殺菌抗生素后效應細菌數(shù)量死亡率癥狀