惡性腫瘤肝轉(zhuǎn)移血瘀證與參三七、丹參干預(yù)作用的研究

惡性腫瘤肝轉(zhuǎn)移血瘀證與參三七、丹參干預(yù)作用的研究【摘要】［目的］了解血瘀證及其活血化瘀中藥對腫瘤轉(zhuǎn)移的影響。［方法］采用兩種血瘀證肝轉(zhuǎn)移模型，對血瘀證及部分活血化瘀中藥對荷瘤動(dòng)物肝轉(zhuǎn)移的影響進(jìn)行了觀察。［結(jié)果］在血瘀狀態(tài)下，可在一定程度上抑制原發(fā)腫瘤的生長，荷瘤肝轉(zhuǎn)移小鼠血清IL18和HGF的水平降低，可能干預(yù)了肝轉(zhuǎn)移的過程，參三七醇提液對荷瘤肝轉(zhuǎn)移大鼠的脾臟原發(fā)腫瘤的生長和肝轉(zhuǎn)移有一定抑制作用，血小板在腫瘤增殖、浸潤和轉(zhuǎn)移中起著重要作用。［結(jié)論］參三七這種既能改善血瘀證又能抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移、又具有一定扶正作用的活血化瘀中藥值得在腫瘤臨床推廣使用，其作用機(jī)理值得深入研究。

【關(guān)鍵詞】腫瘤轉(zhuǎn)移；肝轉(zhuǎn)移；參三七；丹參、

Abstract:［Objective］TounderstandbloodstasisandTCM’seffectoncancermetastasis.［Method］Usetwokindsoflivermetastasismodelofbloodstasis,observetheinfluenceofbloodstasisandpartofChinesedrugsactivatingbloodcirculationtoremovestasisonlivermatastasisofanimalsbearingcancer.［Result］Underbloodstasis,itcantosomeextentinhibittheproductionofprimarycancer,theserumIL18andHGFwerereducedinmouseoflivermetastasiswithcancer,whichmayintervenethelivermetastasis;Shensanqiextracthadsomedefinitefunctionontheprimarycancerofspleenandlivermetastasisofratswithlivermetastasisofcancer,theplateletexertedkeyfunctionsincancerhyperplasia,infiltrationandmetastasis.［Conclusion］Shensanqicannotonlyimprovebloodstasis,butinhibitcancerproductionandmetastasis,aswellashasfunctionsofreinforcingessence.SothesaidChinesedrugsworthpromotionclinically,whosemechanismisworthydeepresearch.

Keywords:cancermetastasis;livermetastasis;Shensanqi;Danshen

活血化瘀中藥對腫瘤轉(zhuǎn)移的作用一直存在爭議，故在血瘀證基礎(chǔ)上復(fù)制腫瘤轉(zhuǎn)移模型進(jìn)行研究，可以部分闡明血瘀證及其活血化瘀中藥對腫瘤轉(zhuǎn)移的影響。我們采用兩種血瘀證肝轉(zhuǎn)移模型，對血瘀證及部分活血化瘀中藥對荷瘤動(dòng)物肝轉(zhuǎn)移的影響進(jìn)行了觀察，并對其作用機(jī)理作了探討，為臨床活血化瘀中藥在腫瘤中的科學(xué)合理應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

本研究旨在前期研究的基礎(chǔ)上，通過建立兩種血瘀證肝轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型，觀察血瘀證對荷B16黑色素瘤小鼠和荷W256肉瘤大鼠脾臟原發(fā)腫瘤及肝轉(zhuǎn)移的影響，并探討了其作用機(jī)理。選擇參三七醇提液和丹參注射液為具體研究對象，觀察此兩種活血化瘀中藥對血瘀證肝轉(zhuǎn)移的干預(yù)作用，以及對荷瘤動(dòng)物血凝相關(guān)指標(biāo)、腫瘤病灶血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)的影響，進(jìn)一步探討參三七醇提液抑制惡性腫瘤的生長和肝轉(zhuǎn)移發(fā)生的作用機(jī)理，詮釋活血化瘀法在腫瘤治療中的作用，為活血化瘀中藥在腫瘤臨床中的科學(xué)合理應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1研究內(nèi)容和方法

通過實(shí)驗(yàn)方法復(fù)制兩種血瘀證肝轉(zhuǎn)移模型；觀察血瘀證對實(shí)驗(yàn)動(dòng)物全血粘度等血液流變學(xué)指標(biāo)的影響；觀察血瘀證、及在血瘀狀態(tài)下，參三七醇提液和丹參注射液對肝轉(zhuǎn)移動(dòng)物脾臟原發(fā)腫瘤生長和肝轉(zhuǎn)移的影響；觀察血瘀證對荷瘤動(dòng)物血清白介素18和肝細(xì)胞生長因子水平的影響；觀察血瘀證、及在血瘀狀態(tài)下，參三七醇提液和丹參注射液對肝轉(zhuǎn)移動(dòng)物血漿血凝相關(guān)指標(biāo)和6酮前列腺素F1α的影響；觀察血瘀證、參三七醇提液和丹參注射液對荷瘤動(dòng)物脾、肝腫瘤及在無肉眼看到轉(zhuǎn)移灶的肝組織中VEGF表達(dá)的影響。

2研究結(jié)果

采用的兩種血瘀證肝轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型，既模擬了腫瘤轉(zhuǎn)移的規(guī)律，又體現(xiàn)了傳統(tǒng)中醫(yī)的血瘀證候特點(diǎn)，適合中醫(yī)血瘀證腫瘤轉(zhuǎn)移的實(shí)驗(yàn)研究。從有關(guān)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來看，本實(shí)驗(yàn)復(fù)制的兩種血瘀證肝轉(zhuǎn)移模型是成功可靠的。

研究顯示，在血瘀狀態(tài)下，可在一定程度上抑制原發(fā)腫瘤的生長及肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

在血瘀狀態(tài)下，荷瘤肝轉(zhuǎn)移小鼠血清IL18和HGF的水平降低，可能干預(yù)了肝轉(zhuǎn)移的過程；其機(jī)理可能為IL18水平降低，抑制了腫瘤細(xì)胞與肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞的粘附；HGF水平降低有可能抑制腫瘤細(xì)胞在肝內(nèi)的生長、運(yùn)動(dòng)、侵襲，從而使荷瘤小鼠在血瘀狀態(tài)下的肝轉(zhuǎn)移受到抑制。

在血瘀狀態(tài)下，參三七醇提液對荷瘤肝轉(zhuǎn)移大鼠的脾臟原發(fā)腫瘤的生長和肝轉(zhuǎn)移有一定抑制作用。參三七醇提液組在肉眼未見肝轉(zhuǎn)移病灶的肝組織中VEGF表達(dá)率較低。顯示參三七醇提液有較好的干預(yù)腫瘤生長和肝轉(zhuǎn)移的作用。

同樣在血瘀狀態(tài)下，丹參注射液對荷瘤肝轉(zhuǎn)移大鼠的脾臟原發(fā)腫瘤的生長和肝轉(zhuǎn)移的抑制作用不明顯、且肝轉(zhuǎn)移陽性率較高。

參三七醇提液和丹參注射液均有降低血瘀證荷瘤肝轉(zhuǎn)移大鼠血漿血栓素B2和6酮前列腺素F1α的作用，而參三七醇提液的作用更為明顯。此結(jié)果似與兩者的抑制血瘀證肝轉(zhuǎn)移的作用相一致。

3討論

大量的研究表明腫瘤與血瘀密切相關(guān)。血瘀是中醫(yī)對疾病病因、病機(jī)的概念，而各種病邪作用于機(jī)體時(shí)，血瘀又是疾病的一種病理變化。腫瘤血瘀證的本質(zhì)可能與血液循環(huán)障礙有關(guān)，外周循環(huán)異常、血液黏滯性和凝血功能的亢進(jìn)等可能是其很重要的表現(xiàn)形式。這些現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究方法，為揭示中醫(yī)血瘀證的本質(zhì)提供了可靠的客觀標(biāo)準(zhǔn)。

腫瘤的發(fā)生發(fā)展，從中醫(yī)傳統(tǒng)理論和病因病機(jī)分析來看，多表現(xiàn)為“血瘀”，即“腫塊”、“疼痛”和相應(yīng)的舌象和脈象等。但活血化瘀的臨床療效并不令人滿意，而副作用則較明顯。出于臨床實(shí)踐的需要，近20年來，扶正固本法治療腫瘤逐漸占據(jù)優(yōu)勢地位，這從文獻(xiàn)報(bào)告的數(shù)量上可見一斑。從臨床療效來看，似乎扶正固本法亦好于活血化瘀法，且無明顯的副作用。究其原因，我們認(rèn)為“血瘀”可能是機(jī)體發(fā)生腫瘤時(shí)的一種自我保護(hù)狀態(tài)，有些活血化瘀中藥有可能影響或干擾了這種“自我保護(hù)狀態(tài)”，起到了促進(jìn)浸潤和轉(zhuǎn)移的作用。而扶正固本法較少影響或維護(hù)了腫瘤機(jī)體的這種“自我保護(hù)狀態(tài)”，故起到了“養(yǎng)正積自消”的療效。

參三七傳統(tǒng)功效主要為活血止血、化瘀定痛。主要應(yīng)用于各種出血之證及跌打損傷、瘀滯腫痛。近年來隨著對參三七藥理研究的進(jìn)一步深入開展，有關(guān)參三七尚具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力，抗癌防癌功效的報(bào)道逐年增多［1］。國內(nèi)臨床治療中發(fā)現(xiàn)，參三七對腫瘤放射治療有增效作用［2］。但尚未見到有關(guān)參三七抗腫瘤機(jī)理研究的系統(tǒng)報(bào)道。在本課題前期研究實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明［3］，參三七醇提取液對小鼠惡性腫瘤肝轉(zhuǎn)移具有較強(qiáng)的抑瘤和抑制轉(zhuǎn)移的作用，呈現(xiàn)良好的臨床應(yīng)用前景。

丹參是常用的活血化瘀藥之一，化學(xué)成分有脂溶性的二萜醌和水溶性的酚性酸兩大類。主要含丹參酮甲、丹參酮乙、丹參酮丙、丹參醇Ⅰ、丹參醇Ⅱ等。能改善外周循環(huán)，促進(jìn)組織的修復(fù)與再生、抑制過度增生的纖維母細(xì)胞和腫瘤的生長。也有較多的報(bào)道丹參有促進(jìn)腫瘤擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移的作用。曾有報(bào)道丹參酮ⅡA碘酸鈉對Lewis癌的生長及轉(zhuǎn)移都不表現(xiàn)為促進(jìn)作用。

4結(jié)論

采用在血瘀證基礎(chǔ)上，復(fù)制小鼠B16黑色素瘤和大鼠W256肉瘤經(jīng)脾種植肝轉(zhuǎn)移模型研究血瘀證及部分活血化瘀中藥對血瘀證腫瘤肝轉(zhuǎn)移的作用，具有一定創(chuàng)新性。對推進(jìn)傳統(tǒng)活血化瘀法則治療惡性腫瘤領(lǐng)域的研究頗有價(jià)值。

在實(shí)驗(yàn)重復(fù)證實(shí)及對機(jī)理作了較深入探討的基礎(chǔ)上，作者認(rèn)為在“血瘀”狀態(tài)下，對腫瘤機(jī)體可能有一定的保護(hù)作用。這一觀點(diǎn)豐富了傳統(tǒng)血瘀證的內(nèi)涵，并對臨床有重要的指導(dǎo)意義，在國內(nèi)尚屬首創(chuàng)。

參三七這種既能改善血瘀證又能抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移、又具有一定扶正作用的活血化瘀中藥值得在腫瘤臨床推廣使用，其作用機(jī)理值得深入研究。而丹參在腫瘤臨床中的應(yīng)用值得引起注意，應(yīng)慎用或少用，對預(yù)防或治療肝轉(zhuǎn)移，更應(yīng)慎用。

參三七、丹參對腫瘤生長和肝轉(zhuǎn)移的不同影響，并對