質量保證要素質量系統(tǒng)GMP-實施指南

３質量保證要素質量系統(tǒng)GMP實施指南３3。1質量保證要素偏差治理【法規(guī)要求】《藥品生產質量治理標準》2０１0:第十章質量掌握與質量保證第五節(jié) 偏差處理操作規(guī)程，防止偏差的產生。其次百四十八條企業(yè)應建立偏差處理的操作規(guī)程,規(guī)定偏差的報告、記錄、調查、處理以及所實行的訂正措施，并有相應的記錄。其次百四十九條 任何偏差都應評估其對產品質量的潛在影響.企業(yè)可以依據偏差的性質、范圍、對產品質量潛在影響的程度將偏差分類〔如重大、次要偏差)，對重大偏差的評估還應考慮是否需要對產品進展額外的檢驗以及對產品有效期的影響,必要時，應對涉及重大偏差的產品進展穩(wěn)定性考察.其次百五十條任何偏離生產工藝、物料平衡限度、質量標準、檢驗方法、操作規(guī)程等的狀況治理部門會同其他部門進展徹底調查，并有調查報告。偏差調查報告應由質量治理部門的指定人員審核并簽字似偏差的再次發(fā)生.其次百五十一條 質量治理部門應負責偏差的分類,保存偏差調查、處理的文件和記錄?！緦嵤┲笇А科髽I(yè)應建立偏差程序、標準〔例如偏差分類標準等)和相應的記錄表格;企業(yè)應充分培訓并偏差調查應徹底;偏差系統(tǒng)應能掌握偏差對產品質量的影響，在根本緣由被識別和訂正〔correｃｔiｏｎ〕;企業(yè)應進展偏差趨勢分析,推動公司產品質量和質量治理體系的持續(xù)改進。3．1。１定義關于偏差,《藥品生產質量治理標準》20１0年其次百五十條中一些描述〔離生產工藝、物料平衡限度、質量標準、檢驗方法、操作規(guī)程等的狀況”)，但沒有給出“差”的正式定義。本節(jié)對“Deviatio”的爭論是基于ICH Q7的定:174質量系統(tǒng)GMP實施指南 ３ 質量保證要素偏差———指偏離已批準的程序(指導文件)或標準的任何狀況(Deviatioｎ－——Dｅｐａｒturefｒｏmanａｐprovedinstructionoresｔａblished standard) .的分析檢驗標準。技術標準可以表達為各種文件形式,可以直接是程序文件的一局部,可以是獨立的技術標準文件,也可以表達為受控模版或其它適當的形式。,inｔrｃｔｉｏnManufｃｕiｇ活動的程序文件,“〔Produｃtion)類的程序(例如倉儲程序和試驗室程序也完全可能導致對產品質量的不良影響。一般而言,偏離分析檢驗標準的狀況通過ＯＯS“(Manuｆacturing)的程序文件和其它技術標準的狀況通過偏差系統(tǒng)進展治理。偏離”，沒有區(qū)分偏離程度的大小。全部偏離程序或標準的狀況都屬于偏差的范疇。假設企業(yè)在程序中,對生產過程中可能消滅的不同正常狀況及其預先確定的操作方法進展了描述,則此種狀況的消滅就應視為正常操作的一局部．3.１。2根底有效的偏差治理是建立在有效的、足以掌握生產過程和藥品質量的程序〔)或標準的根底之上的.在企業(yè)的程序〔指導文件〕和標準缺乏以掌握產品質量的狀況下,即使制藥企業(yè)已經建立了一個很完整的偏差程序，也不能認為該偏差系統(tǒng)能有效地保證產品質量。舉個極端的例子,假設批準一個供給商必需要由選購部、生產部、研發(fā)部〔或技術部)和質量治理部門共同簽字同意,但是沒有定義任何技術標準,沒有定義哪些質量風險必需得到掌握作為供給商確認的根本要求(例如雜質的掌握標準、瘋牛病風險的掌握標準〕,只要全部的簽字收集齊全,就符合程序要求.這屬于典型的有程序,無標生全部簽字都齊全。制藥企業(yè)應建立合理的生產工藝、質量標準、檢驗方法和操作規(guī)程,作為實現產品質量的根本條件和偏差系統(tǒng)的根底;差更為重要．３。1.３范圍制藥企業(yè)應細心設計其偏差系統(tǒng)，清楚定義該系統(tǒng)的適用范圍。有些企業(yè)實施的是EHSQ(環(huán)境安康安全質量〕綜合治理體系,其偏差系統(tǒng)不僅適用于與藥品質量相關的偏差,而且掩蓋了環(huán)境安康安全相關的全部偏差；有些企業(yè)的偏差治理程序僅掩蓋狹義“生產Pductio〕對于其它“生產”(maｎufactｕriｎｇ)活動的偏差,沒有相關的偏差治理程序文件和配套的記錄表格，這時該企業(yè)的偏差系統(tǒng)的范圍是不完整的。偏差系統(tǒng)的適用范圍應全面掩蓋GMP所要求的范圍．17５/3３２3 質量保證要素質量系統(tǒng)ＧMP實施指南3。1。4職責和資質偏差治理程序應規(guī)定相關人員的職責,包括：表3—1 相關人員的偏差治理責任人員職責操作人員 識別偏差，照實記錄偏差,并馬上向部門主管和/或技術人員報告偏差(必要時〕負責偏差的即時〔緊急)處置;部門主管和／或技術人員負責馬上報告質量治理部門和(必要時)更高層的治理人員負責調查偏差的根本緣由;跨職能(跨學科)團隊負責評估偏差的影響;負責Ｃoｒrecｔｉon)以及訂正預防措施(CＡPA〕負責偏差的分類;負責批準訂正〔Coｒrection)以及訂正預防措施〔CAPＡ)；質量治理部門負責審核批準偏差調查報告;負責跟蹤訂正和訂正預防措施的執(zhí)行,并完畢偏差和(或)啟動CAPA程序;負責保存偏差調查、處理的文件和記錄全部生產質量相關人員應承受偏差治理程序的培訓和必要的考核,應具備識別偏差的力量;部門主管和/或技術人員應當有力量推斷偏差的性質,確定即時(緊急)處置措施以防止偏差的影響連續(xù)擴大；跨職能(跨學科〕團隊的成員應具備本職能/學科領域的豐富的專業(yè)學問,有力量開放根本Correction)以及訂正預防措施〔CAＰA〕;質量治理部門的相關人員應具備足夠的學問和權威,有力量推斷偏差的性質從而進展偏差的分類,批準訂正〔Cｏrｒectｉon)以及訂正預防措施〔ＣAPA).176質量系統(tǒng)GMP實施指南 3 質量保證要素３.1。5偏差處理流程圖3—1 典型的偏差治理流程例如偏差發(fā)生偏差識別偏差記錄和報告主管緊急措施？否是執(zhí)行緊急措施偏差報告質量治理部門不影響質量?確認不能確認根本緣由調查偏差影響評估記錄和解釋建議訂正行動批準訂正行動完成訂正行動記錄歸檔批準偏差報告訂正預防措施偏差處理完畢統(tǒng)注:訂正預防措施( ＣAPA〕可能導致啟動變更掌握程序17７/３323 質量保證要素質量系統(tǒng)ＧＭP實施指南偏差的識別偏差的識別是偏差處理活動的起點。清楚明確的生產工藝、物料平衡限度、質量標準、檢關鍵的.偏差也可能沒有在操作過程中被覺察,而是在記錄復核或審核過程中被識別出來.在進展(Correctio〕行動和訂正預防措施CAＡ,應包括對員工是否具備適當偏差識別力量的評估;必要時實行適當的改進措施〔例如培訓、職責或職務的調整等)。偏差的記錄和報告任何企業(yè),無論設備多先進，治理多嚴格，在生產過程中都不行避開地存在發(fā)生偏差的可MP其它相關的記錄上都留有肯定的空白用于記錄特別狀況和處理過程,必要時可增加額外的記錄和報告．任何偏離預定的生產工藝、物料平衡限度、質量標準、檢驗方法、操作規(guī)程等的狀況都應當以文件形式記錄并有清楚的解釋或說明。對產品質量有潛在影響的偏差應當進展調查,調查及結論均應記錄在案。任何偏離預定的生產工藝、物料平衡限度、質量標準、檢驗方法、操作規(guī)程等的狀況均應分類和(必要時)組織進展調查和處理。推舉企業(yè)針對《藥品生產質量治理標準》２0１0年其次百五十條中員及質量治理部門”的要求,1天之內),以避開各部門在偏差程序執(zhí)行過程中對耐 偏差的分類任何偏差都應評估其對產品質量的潛在影響。企業(yè)可以考慮以下因素,并依據自身品種、工藝特點和質量體系狀況建立適當的偏差分類標準(對于具有多個生產基地的集團企業(yè)而言，還應考慮集團質量治理的標準化和統(tǒng)一性): 偏差的性質 偏差的范圍大小 對產品質量潛在影響的程度 是否影響患者安康 是否影響注冊文件可以承受不同的分類方式,例如： 重大偏差次要偏差 關鍵偏差,中等偏差微小偏差１7８質量系統(tǒng)ＧMP實施指南 ３ 質量保證要素關鍵偏差,重要偏差，小偏差 Ｉ類偏差，II類偏差,IＩＩ類偏差除了依據對產品質量潛在影響的程度進展分類外,制藥企業(yè)還可以建立其它的關心分類系統(tǒng)和/或相應的編碼規(guī)章,以幫助進展偏差趨勢的統(tǒng)計分析。例如企業(yè)Ａ對偏差制定編號規(guī)章如下 (下表不是作為模版,只是用于說明關心分類系統(tǒng)是如何建立的):表３—２偏差分類分類號 例如產品污染和穿插污染01 例如產品中引入了外來雜質人員偏差０2 例如調換崗位時未經培訓考核即上崗例如生產中設備故障停機設備／儀器故障03例如儀表超出校準有效期物料偏差0４ 例如使用原輔料、包裝材料時覺察特別狀況生產工藝偏差0５ 例如工藝參數超出預定范圍生產環(huán)境偏差06 例如干凈區(qū)壓差超出范圍例如漏貼標簽或貼錯標簽或標簽有用數與領用數發(fā)生07差額試驗室偏差０8 例如標準溶液超出有效期計算機化系統(tǒng)偏差０9 例如根底數據設置錯誤質量狀態(tài)治理偏差10 例如錯誤的放行動作追溯性偏差11 例如生產過程中物料追溯有所缺失變更掌握偏差１2 例如更換直接接觸產品的墊片材質未走變更程序未遵循與質量相關文件規(guī)定1３ 例如違反了記錄填寫偏差1４ 例如記錄涂改,修改前的數據不行辯讀以上沒有某 15有些企業(yè)還依據其它標準對偏差進展分類,例如企業(yè)Ｂ將偏差分為兩類:“打算內臨時性偏差PlannedｅmporaryＤｅviatnＵｎｐannedDeviatｏns針對這兩類偏差進展相應的治理。無論實行何種分類標準，已定義的分類原則應嚴格執(zhí)行，應防止人為地降低偏差等級的現〔能調查團隊成員等)可以依據其專業(yè)學問對具體偏差的分類錄格式的設計上,例如可以在批生產記錄上和其它相關的質量記錄上留有適當的空間，便于質量治理部門對全部偏差進展分類判定。讀者應留意,偏差分類僅僅是偏差治理過程中的一個要素,偏差治理的有效性應依據整個系統(tǒng)的組織和 調查１79/3323 質量保證要素 質量系統(tǒng)GＭP實施指南局部狀況下,需要有一個跨職能〔跨學科〕團隊(Croｓｓ-ＦuｎｃtionalＴｅaｍ〔ＣＦT))對偏差進展調查處理,以覺察根本緣由并評估該偏差的影響；局部狀況下，偏差的調查可以在質量部部門(特別是偏差發(fā)生部門)的局限，跨職能團隊的意義在于召集全部必要專業(yè)領域的人員參與調查,并且保證各個方面的問題都能得以爭論和解決。該團隊的成員通常包括以下人員: 生產的相關負責人 質量掌握的相關負責人注冊的相關負責人 質量保證的相關負責人如有必要,也可引入其他領域的專業(yè)人員，例如設備工程的相關負責人和研發(fā)(或技術〕的相關負責人等.但是，團隊的成員不肯定非得是相應部門的負責人,尤其是操作部門，可以建議其他有力量勝任的員工參加到團隊中.上市許可/注冊負責人的參與往往是必要的,由于偏差及其進一步的處理睬影響到藥品上市許可文件的符合性以及具體批次產品的可銷售性。在特別狀況下,偏差調查可能需要尋求公司外部資源的幫助,例如需要進展格外特別的檢驗或爭論,或者需要尋求專業(yè)機構的詢問意見?？缏毮堋部鐚W科〕團隊需要評估自身的學問、力量、試驗/檢驗設備和人力資源是否充分，必要時尋求公司治理層的支持。該跨職能〔跨學科〕團隊的任務是調查根本緣由,評估偏差的影響,Coｒｒecｔion〕和訂正預防措施(CＡPA)。針對根本緣由的調查是評估偏差影響和Correction)和訂正預防措施〔CＡＰA〕的前耐查什么是正確的訂正(Ｃorreｃtｉoｎ)和訂正預防措施(ＣAＰA)的推斷可能會大相徑庭。進展偏差調查時應包括可能受該偏差影響,但已被銷售的相關批次。根本緣由調查可使用多種技術,例如常見的質量掌握七種工具,5 次為什么(5 why〕等?；趯ζ钚再|和根本緣由的理解，跨職能(跨學科)團隊應對偏差的影響進展以下評估：對直接涉及的產品質量的影響 對其他產品的影響 對驗證狀態(tài)的影響 對上市許可文件/注冊文件的影響 對客戶質量協(xié)議的影響調查根本緣由和進展影響評估可以承受風險分析方法，請參見第5 章《質量風險治理。很多狀況下可能需要進展額外的文獻查詢或試驗爭論以評估偏差的影響，例如需要爭論擴大工藝參數范圍對成品質量的影響對重大偏差的評估還應考慮是否需要對產品進展額外的檢驗以及對產品有效期的影響，必要時,應對涉及重大偏差的產品進展穩(wěn)定性考察。 偏差處理 緊急處置１80質量系統(tǒng)ＧMＰ實施指南 3 質量保證要素偏差有時涉及安全問題或者其它緊急的狀況,必要時,偏差發(fā)生部門的主管和技術人員應當具備力量依據公司的安全程序或其它適用的程序,負責進展偏差的即時(緊急)處置〔例如緊急避險〕,以防止偏差連續(xù)擴大或惡化。在發(fā)生偏差時,為了避開、削減可能的損失，假設可能的話,生產人員應準時對產品做好標記，盡可能地將發(fā)生偏差前、偏差中、偏差處理完恢復正常后的產品分開,單獨作為假設干小批.依據批的定義,同一批產品應當具備質量的均一性。發(fā)生偏差前后的產品明顯有可能存在質量差異。分批后，質量評價人員在評價時,可以針對發(fā)生偏差的小批作出特地的打算。以免是否需要停產訂正〔cｏｒrecｔion〕基于對偏差性質和根本緣由的推斷，可能需要馬上實行措施。這些措施應明確相關的負責人和執(zhí)行時限。常見的偏差處理措施例如如下：表3-3 常見的偏差處理措施處理關鍵偏差需責任人完成時限馬上開展的措施〔必要時〕批拒絕質量受權人生產工藝拒絕 生產負責人設備、設施或房間的拒絕該問題的專業(yè)部門負責人聯(lián)系監(jiān)管當局 注冊負責人聯(lián)系相關客戶〔例如原料藥企業(yè)聯(lián)系制劑藥客戶〕銷售負責人其他措施 質量保證負責人(例如當整改方案與需要持續(xù)進展的培訓、維護保養(yǎng)、工藝爭論相關時),但是,質量受權人在進展放行產品決策時,應要獲得相關偏差調查和處理的全面信息:對產品質量沒有影響的偏差,應要有清楚合理的解釋;對于不能排解對產品質量是否有潛在影響的偏差,應要審核根本緣由調查的結論、潛在影響的評估結論和跨職能〔跨學科)團隊確定的整改措施。下一步是通過風險分析來確定進一步的行動。質量治理部門應審核和批準風險分析活動的部門負責批準偏差調查報告，而做打算的根底通常是團隊的爭論。 訂正預防措施(CAＰA)偏差系統(tǒng)與訂正預防措施系統(tǒng)〔CＡPA系統(tǒng))有很嚴密的聯(lián)系。在這個過程中，訂正〔Corrｅcｔion)行動(或稱矯正措施,ｒemedialaction〕要首先加以明確,訂正將對問題本身進展掌握;在接下來的過程中,要明確預防措施,預防措施將防止偏差重復發(fā)生。181/3323 質量保證要素 質量系統(tǒng)ＧＭP實施指南在偏差記錄表格及其附件中所列出的內容可被視為即刻措施〔或稱訂正,或矯正措施。這些措施不必在訂正預防措施(CAＰA〕系統(tǒng)中再重寫一遍,加以引用就可以了。所建立的矯正措施應復印給CＡPA系統(tǒng)并在該體系中進展跟蹤。訂正預防措施可能導致啟動變更程序。例如,一樣的偏差總是重復發(fā)生，但每次都被判定為對產品質量沒有影響,是原來設定工藝參數時過于苛刻,這時在基于合理數據的根底上可能需要為工藝參數重設定合理的掌握范圍。 時限 偏差報告時限201０版中國藥品GMP其次百五十八條明確要求:“任何偏離預定的生產工藝、物料平衡部門”.應針對從偏差發(fā)生部門到質量治理部門的信息傳遞，明確質量部門的聯(lián)系人(及充分的備用聯(lián)系人),并制定一個具體的偏差報告時限(例如:1天之內)。偏差調查和處理時限FDA2０0２年針對ICHQ７A的講座答疑中對“準時”的解釋是:“我們在執(zhí)行中會考慮Baｒr案例判決中關于“準時”的定義，即在發(fā)生后30 天內關閉一個偏差。假設在３０天內不行能完成,,完全取決于大事本領，其緊急程度或對患者安康影響的程度。假設是馬上影響患者安康的狀況,那么“及303０天了。但是你必需從這些方面去考慮(以打算什么是“準時”).“要求準時完成對偏差的調查和處理,不僅是由于需要考慮大事的緊急程度和對患者安康的影響，也由于在一般狀況下,拖延的時間越長,,調查就可能越困難；同時跨職能〔跨學科)團隊也將面對其它的任務，從而難以保證調查所需的資源始終不受影響。制藥企業(yè)應在程序中規(guī)定關閉偏差的時限，建議不超過30天,特別狀況除外。 記錄表格傳遞時限在偏差調查處理過程中,假設存在相關記錄表格在各個部門之間傳遞的狀況,應規(guī)定偏差記錄/報告移交質量治理部門的時限；質量治理部門應對偏差調查(包括記錄的傳遞〕進展編號登記，或承受其它有效的方式,以防止在傳遞過程中消滅記錄遺失和失去跟蹤的狀況。記錄保存企業(yè)應明確規(guī)定偏差調查、處理的文件和記錄保存的職責、方式和保存期限。質量治理部門負責保存全部與ＧMＰ和質量治理體系相關的偏差調查、處理的文件和記錄。外部審計中快速苗樹批生產、批包裝過程無直接關系的偏差調查記錄和報告，也應以合理的方式編號保存。1８2質量系統(tǒng)ＧMP實施指南 3 質量保證要素對于偏差記錄和報告,特別是需要開放正式調查的偏差〔例如關鍵偏差(Critｉｃaldeｖiａt(yī)ion)和重大偏差〔Majordeｖiatioｎ〕),依據預先定義的規(guī)章編號保存是一種良好的實踐,這可以防止造假并便于進展統(tǒng)計和趨勢分析。偏差調查、處理文件(包括治理程序、記錄表格和趨勢分析報告〕的保存時限應遵循企業(yè)文件治理的規(guī)定,一般應不短于相關產品的生命周期；具體偏差的調查、處理記錄的保存時限(甚至多個產品)相關時，其保存時限應綜合各批次／產品的生產日期和有效期取最長的狀況。公司治理層的領導作用跨學科〕團隊CｏｓｓFunｔionalTeam〔CF〕力量的不同部門人員,投入足夠的時間進展偏差的調查處理。公司治理層在設置部門和人員職能時應包括這一重要職責，在配置各部門人力資源時應充分考慮這一職責的需要。制藥企業(yè)在建立和實施偏差治理系統(tǒng)的過程中，可能遇到的最大障礙之一是相關部門的員工(甚至是局部治理人員這需要通過有效的持續(xù)培訓和導向性的企業(yè)治理獎懲機制共同解決,在這一過程中，公司管理層在資源和程序上的支持起到關鍵的作用?！疽c備忘】偏差可能涉及: --—不同學問領域〔例如工藝學問、分析方法學問、設備學問、微生物學問等〕 -—-不同職能部門(例如生產、QＡ、QＣ、物料、設備、研發(fā)等部門) -—－不同階段(例如產品工程實施階段和商業(yè)生產階段)具體的“／學問領域的學問和力量水平可能有很大差異,不同職能部門人員的GMP,不同階段由于不一樣的組織構造(例如產品工程組織機構和日常門、不同階段中,預防偏差發(fā)生的力量和有效治理偏差的力量可能是不均一的(一個好的質量治理體系有助于削減和消退這種不均一。因此,在對質量治理體系進展審計時,僅僅批閱由被審計方預先選擇、預備的個別偏差案例,在通常狀況下，可以推斷企業(yè)是否已經有建立好的偏差系統(tǒng)〔Sysｔeminplacｅ)，但往往不能對該企業(yè)偏差系統(tǒng)Ｓystem ｅfｆｅcｔiveness)進展適當的評估。抱負的檢查方法是綜合分析企業(yè)在不同學問領域、不同職能部門、不同階段的偏差案例,從而評估該企業(yè)偏差系統(tǒng)逆波/或審計人員選擇偏差案例進展審核.偏差治理常見的問題包括但不限于如下狀況: 偏差的定義及其使用有漏洞、沖突或歧義有些企業(yè)在“偏差”概念之外，非正式地使用“問題“等概念，不納入偏差程序進展治理,統(tǒng)計時也不計入“偏差＂，但實質上也是對既定程序的違反或偏離。183／3３23 質量保證要素質量系統(tǒng)GMP 實施指南有些企業(yè)的偏差記錄和處理表格只適用于處理生產(Proｄuction)過程的偏差,不適用于處理其它活動的偏差〔例如倉儲、試驗室、計算機化系統(tǒng)),也沒有建立起適合處理其它類型偏差的記錄表格。 偏差分類標準及其使用有漏洞、沖突或歧義一種典型的有漏洞的偏差分類標準如下:表3-4 典型的有漏洞的偏差分類標準ＭajordevｉａｔionDevｉations reｌｅvaｎｔｔｏqualｉｔy-——wiｔh animpaｃｔｏｎthe pｒoｄuctqｕａlity．重大偏差與產品質量相關的偏差－對產品質量有影響Mｉnordeviａt(yī)ionDeviatｉonsnotrelｅvanｔtoqualiｔy-—-wｉｔhoｕtａnｉmpａｃtoｎthe prｏｄｕctｑuａliｔy。次要偏差與產品質量無關的偏差-對產品質量沒有影響在很多狀況下，確實難以快速推斷具體的偏差對藥品質量有無影響,或者影響到什么程度。上述偏差分類標準回避了處于灰色地帶(可能有影響也可能沒有影響)的狀況，在實踐中往往導致將可能對質量有影響但臨時無法證明的狀況統(tǒng)統(tǒng)列為次要偏差,從而回避開放正式的偏差調查.偏差報告不準時：不同職能、不同學科的專業(yè)人員未能準時有效合作20１0版中國藥品GMP其次百五十八條明確要求：有調查報告.偏差調查報告應由質量治理部門的指定人員審核并簽字。“偏差系統(tǒng)的有效性依靠于不同職能部門、不同學科／ 學問領域之間的親熱溝通和合作。其中“馬上報告主管人員及質量治理部門”是質量治理部門進展偏差分類、組織和/或參與重大偏差調查的前在逆耗全部的調查、處理和記錄都排解了質量治理部門的準時參與。等到最終批生產記錄(或其它記錄)交到質量治理部門(或許是十天半個月甚至更長時間以后),質量治理部門第一次知道這個偏差的存在時,偏差發(fā)生的“第一現場”早已不復存在，相關的記錄和解釋都已經過反復審核錄表格上看,最終都有質量治理部門的簽字，但實際上在偏差調查、處理過程中不同職能、不同學科未能準時有效合作。在檢查偏差系統(tǒng)和案例時對具體執(zhí)行時限和各職能部門合作狀況的關注是重要的。偏差調查不全面、不徹底理論上講，企業(yè)應查明全部偏差(包括OOＳ〕的根本緣由并實行有效的訂正預防措施,然而在現實中,確實間或存在即使經過具體、曠日長久的調查,根本緣由仍舊無法查明的狀況.１8４質量系統(tǒng)GMP實施指南 3 質量保證要素的理由〔例如特別是連續(xù)或者半連續(xù)生產的原料藥〕.應留意,不能過度使用“人員錯誤＂或是“操作人員培訓”作為失敗的理由,來替代真正意義上的調查。人們不是始終會犯錯誤的。有時候,工藝或者設備被設置在一種模式，人們是不會用其它方式去操作的。假設企業(yè)有太多的偏差,而這些偏差看上去總是由于操作者的錯誤引起,行動。 物料/產品放行與偏差治理脫節(jié)在中間產品或成品的放行過程中,當產品放行人不負責或不直接參與偏差的調查,并且，沒有明確的程序要求將偏差調查處理的全部記錄和報告的審核作為放行的必要條件時系統(tǒng)和放行系統(tǒng)都是有漏洞的，將導致偏差治理和物料放行的不受控狀態(tài)?！緦嵗治觥?實例1 偏差系統(tǒng)未正式建立〔偏差調查和試驗室超標結果(Ｏut—of—Ｓｐｅｃiｆicａt(yī)ion,OOS)調查沒有形成文件〕在檢查期間，檢查員要求查看關于工藝偏差和超標結果的調查。她被告知這些調查已經做了但沒有形成文件。你們對正式GＭＰ檢查報告的答復中仍在說,全部的試驗室ＯＯS或生產偏差由公司質量保證部門進展調查，只是沒有形成書面文件。你們也答復說,公司質量保證部門正在起草相關SOP,并將在2023年１１月底前完成。這一答復是不充分的。請將這些建程序的正式版本遞交供我們審核,以便確認貴公司是否正確處理了上述缺陷. 實例2偏差不報告質量部門GＭP檢查過程中覺察，該企業(yè)沒有書面程序要求將生產過程中的偏差報告質量治理部門。該企業(yè)在對正式GMＰ檢查報告的答復中聲稱,通過建立一個的SＯP和培訓相關員工，OＰ供監(jiān)管部門審核，也沒有寫明在的SOP中，是否要求將偏差報告給質量治理部門,并且將調查過程和處理結果進展書面記錄。 實例3 應當進展偏差調查的沒有啟動調查 應列為偏差的沒有列為偏差盤將其列為偏差。 實例4 偏差調查不徹底〔沒有找到根本緣由)GＭP 檢查過程中覺察三個主要偏差：1〕質量部門沒有保證原料進展過適當的檢驗并正確地報告檢驗結果。1８５／3３2３ 質量保證要素 質量系統(tǒng)ＧMＰ實施指南比方：承受Y584—０903０1批的ＩR圖譜對進廠的Y５64-０90401Y584－090701兩個批號進展放行。這樣的方法是不能被承受的，同時也使人嚴峻疑心該工廠試驗室進展分析活動的完整性和牢靠性。質量部門沒有履行相關職責保證工廠生產的API 符合ＧＭP要求和已建立的質量和純度要求。比方，質量部門沒有覺察試驗室人員提IＲ圖譜，沒有代表進廠物料的真實結果。你們的答復沒有關注到質量部門是否有力量掌握和覺察試驗室文件的操縱或轉變,所以是