注射用ESO工藝手冊

公司內(nèi)部機密資料北京海步國際醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司工藝交接手冊品名：注射用ESO規(guī)格：40mg劑型：凍干制劑制定人：審核人：批準人：文件編號：制定日期：年月日審核日期：年月日批準日期：年月日生效日期：年月日第1頁/共10頁1公司內(nèi)部機密資料1、工藝的基本信息北京海步國際醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司1.1項目基本信息中文通用名：注射用ESO漢語拼音：ZhusheyongAisuomeilazuona英文名稱：EsomeprazoleforInjection規(guī)格：40mg第0頁/共10頁注射用ESO工藝手冊2、處方、工藝和技術(shù)參數(shù)2.1、處方表1：處方ESO40g依地酸二鈉氫氧化鈉注射用水制成1.5g適量加至1000ml1000支2.2、工藝過程和工藝參數(shù)范圍2.2.1將溶于依地酸二鈉注射用水溶解，加入處方量的ESO，攪拌使溶解。2.2.2用1M氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液pH值至9.0-11.0。2.2.3補加注射用水至全量。2.2.4加入配制量0.1%（W/V）的針用活性炭，攪拌吸附15min，濾過脫炭。0.22μm微孔濾膜精濾；精濾液通入氮氣，放置。2.2.5中間體檢測。2.2.6合格的中間體分裝于經(jīng)清洗滅菌的西林瓶中，半壓膠塞。2.2.7中間產(chǎn)品裝盤后置冷凍干燥機內(nèi)，按附表工藝進行冷凍干燥。2.2.8凍干后真空壓塞；出箱后軋鋁蓋。2.2.9目檢，半成品檢測。2.2.10包裝，入庫。1/10注射用ESO工藝手冊2.3、工藝流程圖N2氣注射用水依地酸二鈉ESO濾過溶解依地酸二鈉ESO溶液調(diào)節(jié)pH值1M氫氧化鈉定脫容色針用活性炭萬級精濾西林瓶中間體通N2冷水浴放置中間體檢測分裝滅菌滅菌清洗清洗半壓塞凍干膠塞壓塞軋鋁蓋燈檢包裝半成品檢測入庫圖1工藝流程圖2/10注射用ESO工藝手冊2.4、影響產(chǎn)品質(zhì)量的處方因素全面總結(jié)2.4．1、穩(wěn)定劑的篩選本品原料在水溶液狀態(tài)下不穩(wěn)定，且易被酸、氧破壞，因此本品制劑需加入適宜的穩(wěn)定劑。擬選用亞硫酸氫鈉、依地酸二鈉為本品穩(wěn)定劑進行處方篩選，pH值范圍參照國外上市ESO使用說明書(成品用5ml注射用水溶解后，pH在9.0～11.0)。表2：穩(wěn)定劑篩選處方組成處方1處方2ESO40g1.5g亞硫酸氫鈉—1.5g依地酸二鈉注射用水共制—至1000ml1000支溶解情況：1：不溶，加入適量1mol/L氫氧化鈉溶液溶解，溶液無色澄清。2：不溶，加入適量1mol/L氫氧表3穩(wěn)定劑篩選實驗結(jié)果處方處方化鈉溶液溶解，溶液無色澄清。處方號時間外觀性狀pH值含量％有關(guān)物質(zhì)％96.4195.9895.9398.9298.5498.340.751.771.960.620.770.800小時無色澄明液10.84小時淡黃色澄明液10.98小時黃色澄明液10.50小時無色澄明液10.8處方1處方24小時8小時無色澄明液10.9無色澄明液10.8實驗總結(jié)：處方2較處方1更穩(wěn)定，因此可選擇依地酸二鈉為本品的穩(wěn)定劑。2.4．2、穩(wěn)定劑的用量考察3/10注射用ESO工藝手冊表4穩(wěn)定劑用量篩選處方組成處方3處方4處方2ESO40g1g1.7g依地酸二鈉注射用水共制0g至1000ml1000支表5穩(wěn)定劑不同用量時的溶液穩(wěn)定性處方號時間性狀含量％有關(guān)物質(zhì)％0小時無色澄明液黃色澄明液104.4102.00.621.08處方4小時38小時黃色澄明液0小時無色澄明液101.22.66104.1101.6102.798.6999.780.641.182.460.841.07處方44小時8小時0小時4小時淡黃色澄明液黃色澄明液無色澄明液無色澄明液處方28小時無色澄明液98.291.803、4溶液長時間放置溶液顏色明顯改變、有關(guān)物質(zhì)明顯增高、含量有所2各項指標(biāo)均比處方3、處方4穩(wěn)定，因此，選擇處方2繼續(xù)進行考察。2.4．3、不同堿度的穩(wěn)定性考察本品pH值在9.0、10.0、11.0時的溶液穩(wěn)定性。表6處方2不同實驗結(jié)論：處方下降，處方堿度的溶液穩(wěn)定性堿度時間0小時4小時性狀含量%有關(guān)物質(zhì)%無色澄明液無色澄明液99.220.609.096.8197.901.402.118小時無色澄明液0小時無色澄明液98.890.6810.04小時無色澄明液96.501.338小時無色澄明液97.612.124/10注射用ESO工藝手冊0小時無色澄明液98.540.7711.04小時8小時無色澄明液96.201.49無色澄明液97.712.20實驗結(jié)論：本品溶液pH值在9.0～11.0范圍內(nèi)，穩(wěn)定性基本一致，各項指標(biāo)均符合要求。本品范圍參照國外上市品種使用說明書，確定為9.0～11.0。2.4．4、活性炭用量篩選擬采用活性炭吸附法作為本品除熱原工藝，為考察活性炭的合理用量，我們設(shè)計了不同濃度的活性炭進行試驗，從活性炭對主藥含量的影響兩方面進行考察。結(jié)果表明，活性炭對本品含量有一定的影響，并根據(jù)試驗結(jié)果及降低成本的要求，最終確定活性炭的用量為0.1%。表7活性炭吸附試驗考察結(jié)果活性炭濃度（W/V）00.1%101.60.3%99.57含量（％）102.62.4．5、影響因素的考察根據(jù)所確定的處方和工藝制備樣品，對樣品進行影響因素試驗考察。由于本品為注射劑，故不進行高濕度影響因素考察。本取品，分別置高溫（60℃）和光照（4500LX）條件下，并于放置5、10天后取樣分析，將分析結(jié)果與0天的結(jié)果進行比較。表8影響因素考察結(jié)果項目時間外觀堿度含量(%)有關(guān)物質(zhì)（％）可見異物/不溶性微粒初始0天類白色疏松塊狀物符合規(guī)定10.899.131.475天類白色疏松塊狀物符合規(guī)定10.998.191.44高溫10天類白色疏松塊狀物符合規(guī)定10.898.081.675天類白色疏松塊狀物符合規(guī)定10.997.962.30光照10天類白色疏松塊狀物符合規(guī)定10.897.293.30結(jié)果表明：本品經(jīng)高溫條件下放置10天，外觀、可見異物/不溶性微粒、堿度、含量未見明顯變化，有關(guān)物質(zhì)有所增加；經(jīng)光照條件下放置10天，外觀、可見異物/不溶性微粒、堿度、未見明顯變化，含量有所下降，有關(guān)物質(zhì)明顯增加。因此，本品應(yīng)避光，在陰涼處保存。3、需要的原輔料基本信息表9：原輔料基本信息5/10注射用ESO工藝手冊質(zhì)量標(biāo)準序號名稱1ESO經(jīng)銷廠家及聯(lián)系方式中國藥典2010年版二部自制234依地酸二鈉中國藥典2010年版二部p氫氧化鈉中國藥典注射用水中國藥典2010年版二部p自制2010年版二部4、需要的生產(chǎn)設(shè)備基本信息表10：生產(chǎn)設(shè)備基本信息序號設(shè)備名稱型號參考供貨商1超聲波洗瓶機膠塞清洗機23隧道滅菌烘箱濃配罐456。稀配罐緩沖罐抗生素玻璃瓶螺桿分裝機7真空冷凍干燥機灌裝加塞機89滾壓式抗生素玻璃1011瓶軋蓋機貼標(biāo)機5.工藝交接的監(jiān)控要點說明表11：監(jiān)控項目基本信息工序監(jiān)控點監(jiān)控項目監(jiān)控頻次備注6/10注射用ESO工藝手冊衡器、量具校驗、平衡每次每次1次/2h1次/周1次/2h1次/周1次/天每批3次/班2次/班3-4次/班隨時備料稱量數(shù)量、復(fù)核電導(dǎo)率、全項純化水制水PH值、電導(dǎo)率注射用水全項細菌內(nèi)毒素西林瓶質(zhì)量、化驗單洗瓶洗瓶水可見異物超聲時間洗瓶西林瓶清洗度滅菌時間、溫度隧道烘箱西林瓶清洗度細菌內(nèi)毒素3-4次/班1次/天每批每鍋每鍋1次/鍋每批每批每周隨時15/次膠塞質(zhì)量、化驗單膠塞清洗清洗后可見異物洗塞配制灌裝加塞滅菌時間溫度膠塞滅菌細菌內(nèi)毒素藥液含量、PH、色澤可見異物超濾完整性試驗藥液裝量、可見異物、色澤裝量裝量差異半加塞質(zhì)量半加塞隨時每班每鍋隨時可見異物、裝量差異待凍干品數(shù)量、加塞質(zhì)量凍干溫度、真空度凍干凍品進程2小時凍干軋蓋質(zhì)量凍干品水分凍干質(zhì)量每鍋每批每批每鍋每鍋每班隨時鋁蓋清洗清洗后水電導(dǎo)率鋁蓋干燥水分鋁蓋清洗質(zhì)量軋蓋物料膠塞壓合質(zhì)量鋁