臨床試驗(yàn)包括病例要求計(jì)算

關(guān)于臨床試驗(yàn)包括病例要求計(jì)算1第1頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三2使用上市藥物進(jìn)行日常醫(yī)療對研究中新藥(IND)進(jìn)行臨床試驗(yàn)作出安全有效性評價(jià)臨床醫(yī)師經(jīng)過臨床藥理專業(yè)培訓(xùn)，獲得結(jié)業(yè)證書臨床藥理醫(yī)師參加臨床藥理基地組織的臨床試驗(yàn)，積累本專業(yè)臨床藥理研究實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)第2頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三3名詞釋義藥品（PharmaceuticalProduct）：指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人體生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)證、用法和用量的物質(zhì)。試驗(yàn)用藥品（InvestigationalProduct）：臨床試驗(yàn)中用作試驗(yàn)或參比的任何藥品或安慰劑。第3頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三4

名詞釋義

臨床試驗(yàn)（Clinicaltrial)：

指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行藥品的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)用藥品的作用、不良反應(yīng)及/或試驗(yàn)用藥品的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗(yàn)用藥品的療效與安全性。

試驗(yàn)方案（Protocol）：敘述試驗(yàn)的背景、理論基礎(chǔ)和目的，以及試驗(yàn)設(shè)計(jì)、方法和組織，包括統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮、試驗(yàn)執(zhí)行和完成的條件。方案必須由參加試驗(yàn)的主要研究者、研究機(jī)構(gòu)和申辦者簽章并注明日期。第4頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三5名詞釋義

知情同意書（InformedConsentForm）：

是每位受試者表示自愿參加某一試驗(yàn)的文件證明。研究者必須向受試者說明試驗(yàn)性質(zhì)、試驗(yàn)?zāi)康摹⒖赡艿氖芤婧臀ｋU(xiǎn)、可供選用的其他治療方法以及符合《赫爾辛基宣言》規(guī)定的受試者的權(quán)利和義務(wù)等，使受試者充分了解后表達(dá)其同意。

倫理委員會（EthicsCommittee,EC）：由醫(yī)學(xué)專業(yè)人員、法律專家及非醫(yī)務(wù)人員組成的獨(dú)立組織、其職責(zé)為核查臨床試驗(yàn)方案及附件是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權(quán)益受到保護(hù)。該委員會的組成和一切活動不應(yīng)受臨床試驗(yàn)組織和實(shí)施者的干擾或影響。第5頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三6名詞釋義

藥品不良反應(yīng)（AdverseDrugReactions，ADRs）：在按規(guī)定劑量正常應(yīng)用藥品的過程中產(chǎn)生的有害而非所期望的、與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)。在一種新藥或藥品新用途的臨床試驗(yàn)中，其治療劑量尚未確定時(shí)，所有有害的而非所期望的、與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)，也應(yīng)視為藥品不良反應(yīng)。

不良事件（AdverseEvent，AE）：病人或臨床試驗(yàn)受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但并不一定與治療有因果關(guān)系。

嚴(yán)重不良事件（SeriousAdverseEvent，SAE）：臨床試驗(yàn)過程中發(fā)生的需住院治療、延長住院時(shí)間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導(dǎo)致先天畸形等事件。第6頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三7名詞釋義監(jiān)查員（Monitor）：由申辦者任命并對申辦者負(fù)責(zé)的具備相關(guān)知識的人員，其任務(wù)是監(jiān)查和報(bào)告試驗(yàn)的進(jìn)行情況和核實(shí)數(shù)據(jù)。稽查（Audit）：指由不直接涉及試驗(yàn)的人員所進(jìn)行的一種系統(tǒng)性檢查，以判定試驗(yàn)的實(shí)施、數(shù)據(jù)的記錄和分析舒服與試驗(yàn)方案、GCP及法規(guī)要求相符。視察（Inspection）：藥品監(jiān)督管理部門對有關(guān)一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的文件、設(shè)施、記錄和其他方面進(jìn)行官方審閱，視察可以在試驗(yàn)單位、申辦者所在地或合同研究組織所在地進(jìn)行。第7頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三8II期臨床試驗(yàn)

PhaseIIClinicalTrial為治療作用初步評價(jià)階段。其目的是初步評價(jià)藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對照臨床試驗(yàn)。第8頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三9II期臨床試驗(yàn)的目的確定試驗(yàn)樣品是否安全有效與對照組比較有多大治療價(jià)值通過試驗(yàn)確定適應(yīng)癥找出最佳的治療方案包括治療劑量、給藥途徑與方法、每日給藥次數(shù)等對本品有何不良反應(yīng)及危險(xiǎn)性做出評價(jià)并提供防治方法第9頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三10如何按照GCP要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)

執(zhí)行《赫爾辛基宣言》，遵循倫理原則，熟悉審評法規(guī)，達(dá)到GCP指導(dǎo)原則中規(guī)定的倫理與科學(xué)兩方面的要求。第10頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三11如何進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)1．新藥臨床試驗(yàn)必須有我國藥政管理當(dāng)局（國家食品藥品監(jiān)督管理局，StateFoodDrugAdministration，SFDA）的批件。2．應(yīng)充分了解和掌握國家有關(guān)新藥審批的法規(guī)，GCP指導(dǎo)原則，對新藥臨床試驗(yàn)的要求，和國際臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，國際協(xié)調(diào)會議制定的臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（ICH－GCP）。3．倫理道德方面的考慮。4．學(xué)習(xí)臨床藥理學(xué)與生物統(tǒng)計(jì)學(xué)，掌握臨床試驗(yàn)科學(xué)設(shè)計(jì)的原則與方法。5．制定II期臨床試驗(yàn)方案（protocol）與臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）。6．建立確定臨床試驗(yàn)質(zhì)量的質(zhì)控組織系統(tǒng)。第11頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三12新藥臨床藥理評價(jià)與臨床試驗(yàn)規(guī)范II期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)需遵循的基本原則和指導(dǎo)原則：

1《赫爾辛基宣言》2中華人民共和國《新藥審批辦法》

1985年7月1日發(fā)布執(zhí)行，1998年修訂。修訂本于1999年5月1日由SFDA發(fā)布實(shí)施。

2002年12月實(shí)施《藥品注冊管理辦法》。

3中國GCP指導(dǎo)原則：1998年3月2日發(fā)布(試行)，修訂版1999年9月1日由SFDA實(shí)施。4WHOGCP指導(dǎo)原則5ICH－GCP指導(dǎo)原則

應(yīng)了解并努力執(zhí)行新藥臨床試驗(yàn)國際標(biāo)準(zhǔn)。如承擔(dān)國外一類新藥的臨床試驗(yàn)，應(yīng)同時(shí)執(zhí)行我國GCP與ICH－GCP。6新藥臨床研究指導(dǎo)原則第12頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三13II期臨床試驗(yàn)前應(yīng)考慮的倫理原則1．應(yīng)遵照執(zhí)行以下幾條：赫爾辛基宣言倫理原則、GCP指導(dǎo)原則、SFDA注冊要求。2．在制訂試驗(yàn)方案前應(yīng)充分評估這項(xiàng)試驗(yàn)的利益與風(fēng)險(xiǎn)。3．確保試驗(yàn)設(shè)計(jì)中充分考慮到受試者的權(quán)利、利益、安全與隱私。4．臨床試驗(yàn)方案、病例報(bào)告表、受試者知情同意書應(yīng)在試驗(yàn)開始前報(bào)送倫理委員會審議批準(zhǔn)，并獲得批準(zhǔn)件。5．治療開始前應(yīng)從每名受試患者中獲得自愿簽署的知情同意書。6．參加試驗(yàn)的醫(yī)生時(shí)刻負(fù)有醫(yī)療責(zé)任。7.每個(gè)參加試驗(yàn)的研究人員應(yīng)具有合格的資格并經(jīng)過很好的訓(xùn)練。8.應(yīng)在試驗(yàn)前作好臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制的準(zhǔn)備。第13頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三14我國GCP規(guī)定臨床試驗(yàn)方案內(nèi)容

我國GCP規(guī)定，臨床試驗(yàn)前應(yīng)制定試驗(yàn)方案。該方案由研究者與申辦者共同商定并簽字，報(bào)倫理委員會審批后實(shí)施。臨床試驗(yàn)方案應(yīng)包括以下內(nèi)容：(1)臨床試驗(yàn)的題目和立題理由。(2)試驗(yàn)的目的、目標(biāo)；試驗(yàn)的背景，包括試驗(yàn)用藥品的名稱、非臨床研究中有臨床意義的發(fā)現(xiàn)和與試驗(yàn)有關(guān)的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，已知對人體的可能危險(xiǎn)與受益。(3)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的場所，申辦者的姓名、地址；試驗(yàn)研究者的姓名、資格和地址。(4)試驗(yàn)設(shè)計(jì)包括對照或開放、平行或交叉、雙盲或單盲、隨機(jī)化方法和步驟、單中心或多中心等.第14頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三15我國GCP規(guī)定臨床試驗(yàn)方案內(nèi)容(續(xù)1)(5)病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)；選擇受試者的步驟；受試者分配的方法和時(shí)間；病例淘汰標(biāo)準(zhǔn)。(6)根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理計(jì)算出要達(dá)到試驗(yàn)預(yù)期目的所需病例數(shù)。(7)根據(jù)藥效學(xué)與藥代動力學(xué)研究的結(jié)果及量效關(guān)系制訂試驗(yàn)藥和對照藥的給藥途徑、劑量、給藥次數(shù)、療程和有關(guān)合并用藥的規(guī)定。(8)擬進(jìn)行的臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目、測定次數(shù)和藥代動力學(xué)分析等。(9)試驗(yàn)用藥，包括安慰劑、對照藥的登記、使用記錄、遞送、分發(fā)方式、儲藏條件的制度。第15頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三16我國GCP規(guī)定臨床試驗(yàn)方案內(nèi)容(續(xù)2)(10)臨床觀察、實(shí)驗(yàn)檢查的項(xiàng)目和測定次數(shù)、隨訪步驟，保證受試者依從性的措施。(11)中止和停止臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)束臨床試驗(yàn)的規(guī)定。(12)療效評定標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)定療效評定參數(shù)的方法、觀察時(shí)間、記錄與分析。(13)受試者的編碼、治療報(bào)告表、隨機(jī)數(shù)字表及病例報(bào)告表的保存手續(xù)。(14)不良事件的評定記錄和嚴(yán)重不良事件的報(bào)告方法，處理并發(fā)癥的措施以及事后隨訪的方式和時(shí)間。(15)試驗(yàn)編碼的建立、保存、緊急情況下何人破盲和破盲方法的規(guī)定。第16頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三17我國GCP臨床試驗(yàn)方案內(nèi)容(續(xù)3)(16)評價(jià)試驗(yàn)結(jié)果采用的方法（如統(tǒng)計(jì)學(xué)方法）和從總結(jié)報(bào)告中剔除病例的依據(jù)。(17)數(shù)據(jù)處理與記錄保存的規(guī)定。(18)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證。(19)臨床試驗(yàn)預(yù)期的進(jìn)度和完成日期。(20)試驗(yàn)結(jié)束后的醫(yī)療措施。(21)如該試驗(yàn)方案同時(shí)作為合同使用時(shí)，應(yīng)寫明各方承擔(dān)的職責(zé)和論文發(fā)表等規(guī)定。(22)參考文獻(xiàn)第17頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三18臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)(designofclinicaltrial)1．對照試驗(yàn)(controlledclinicaltrial)2．隨機(jī)化(randomization)3．盲法試驗(yàn)(blindtrialtechnique)4．安慰劑(placebo)5．病例選擇標(biāo)準(zhǔn)(inclusioncriteria)6．病例淘汰標(biāo)準(zhǔn)(exclusioncriteria)7．劑量與給藥方法(dosageandadministration)第18頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三19臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)(續(xù))8．藥效評價(jià)(assessmentofresponses)9．不良反應(yīng)評價(jià)(evaluationofadversedrugreactions)10．病人簽署知情同意書(informedconsent)11．病人依從性(patientcompliance)12．病例數(shù)估計(jì)(assessmentoftrialsize)13．病例記錄表(casereportingforms,CRF)14．?dāng)?shù)據(jù)處理(datamanagement)15．統(tǒng)計(jì)分析(statisticalanalysis)16．終止試驗(yàn)(terminationoftrial)17．試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告(finalreport)第19頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三20新藥臨床試驗(yàn)為什么必須設(shè)對照組？當(dāng)A，B兩藥治療結(jié)果出現(xiàn)差別時(shí)首先要確定這種差別（A優(yōu)于B）是由于藥物因素（A藥確實(shí)作用比B強(qiáng)）還是由于非藥物因素（偶然因素造成，是假陽性）對照試驗(yàn)的目的即比較A、B治療結(jié)果的差別有無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性意義。第20頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三21新藥臨床試驗(yàn)為什么必須設(shè)對照組？用統(tǒng)計(jì)學(xué)的無效假設(shè)（Nullhypothesis）來分析先假定A與B并無差別－－所表現(xiàn)出的差別是非藥物因素即機(jī)遇（Probability，概率）所造成，稱為假陽性。當(dāng)概率P值<5％，甚至<1％，說明A，B之間的差別有95％以上甚至99％以上是藥物本身作用所引起，從而排斥了無效假設(shè)。說明A優(yōu)于B療效不是概率引起，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義。假陽性誤差——I類誤差，用值表示當(dāng)=0.05，說明A優(yōu)于B的結(jié)論是在95%的顯著性水平上排斥無效假設(shè)，即由藥物因素引起的可能性為95%。第21頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三22新藥臨床試驗(yàn)為什么必須設(shè)對照組？假陰性誤差：統(tǒng)計(jì)學(xué)上允許不超過20％。用值表示，1-為把握度。若=0.1，1-=0.9，說明試驗(yàn)中區(qū)別兩藥差別的能力，即獲得A優(yōu)于B這一結(jié)果的把握度為90%；若=0.2，1-=0.8，說明A優(yōu)于B的把握度為80%。第22頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三23I類誤差（假陽性誤差，）：值常定為0.05；0.01。

愈小，假陽性愈小，所需病例數(shù)愈多。II類誤差（假陰性誤差，）：值常定為0.1；0.2。

愈小，1－愈大，把握度愈大，所需病例數(shù)愈多。新藥臨床試驗(yàn)為什么必須設(shè)對照組？第23頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三24新藥臨床試驗(yàn)為什么必須設(shè)對照組？通常，值定為0.05，值定為0.2，已能滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。由此可見，只有設(shè)立對照組才能利用二類誤差的概念，評價(jià)兩藥之間療效出現(xiàn)的差別是否為假陽性誤差，是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義，以及判定這種顯著意義的把握度有多大。第24頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三25臨床研究病例數(shù)的估計(jì)(1)2002年12月SFDA發(fā)布的《藥品注冊管理辦法》規(guī)定：藥物臨床研究的受試?yán)龜?shù)應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床研究的目的，符合相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求和本辦法所規(guī)定的最低臨床研究病例數(shù)要求。最小病例數(shù)要求：

I期臨床試驗(yàn)：20至30例。

II期臨床試驗(yàn)：100例。需進(jìn)行盲法隨機(jī)對照試驗(yàn)100對（即試驗(yàn)藥與對照藥各100例）。

III期臨床試驗(yàn)：300例?？稍囼?yàn)組與對照組各100例（100對），另200例試驗(yàn)藥進(jìn)行開放試驗(yàn)。

IV期臨床試驗(yàn)：2000例，開放試驗(yàn)。第25頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三26臨床研究病例數(shù)的的估計(jì)(2)2.根據(jù)試驗(yàn)需要，按統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，估計(jì)試驗(yàn)例數(shù)：

P1×(100-P1)+P2×(100-P2)

(P2-P1)2n=×f(，)n=估算的應(yīng)試驗(yàn)病例數(shù)P1=標(biāo)準(zhǔn)藥（對照藥）估計(jì)有效率P2=試驗(yàn)藥預(yù)期優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)藥時(shí)的有效率=一類誤差（常定為0.05）=二類誤差（常定為0.10,1-=0.90）第26頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三27臨床研究病例數(shù)的估算舉例(3)P1×(100-P1)+P2×(100-P2)(P2-P1)2×f(，)病例數(shù)n=假設(shè)：P1＝90％，P2＝95％，＝0.05，＝0.1090×10＋95×5

(95-90)2×10.5＝578則n=第27頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三28對照試驗(yàn)類型第28頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三29對照藥的選擇陽性對照藥臨床試驗(yàn)對照藥品應(yīng)當(dāng)是已在國內(nèi)上市銷售的藥品。選同一家族中公認(rèn)較好的品種選擇特定的適應(yīng)證和對這種適應(yīng)證公認(rèn)有效的藥物。陰性對照藥（安慰劑）某些疾病無有效藥物治療，或疾病本身即自限性疾病。常用于輕癥或功能性疾病患者。試驗(yàn)藥物作用較弱，為確定藥物本身是否有肯定治療作用。第29頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三30安慰劑(placebo)1.安慰劑效應(yīng)(placeboeffect)

(1)安慰劑的藥理效應(yīng)劑量效應(yīng)相關(guān)性鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠、止咳等平均有效率35%(2)安慰劑的不良反應(yīng)劑量效應(yīng)相關(guān)性2.安慰劑在藥物評價(jià)中的作用

(1)排除非藥物因素的作用，降低假陽性

(2)監(jiān)測臨床試驗(yàn)中，測試方法的靈敏度、可靠性

(3)排除精神作用在治療中的作用

(4)排除疾病本身的自發(fā)變化第30頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三31使用安慰劑對照的注意事項(xiàng)1.應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)臨床藥理醫(yī)生與/或有經(jīng)驗(yàn)臨床醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行。2.試驗(yàn)前應(yīng)制訂病例選擇標(biāo)準(zhǔn)與淘汰標(biāo)準(zhǔn)。急、重病人不設(shè)安慰劑對照。應(yīng)確保危重病人不被選入試驗(yàn)對象，并規(guī)定終止試驗(yàn)的指征。3.在設(shè)立安慰劑對照的臨床試驗(yàn)中，應(yīng)對受試者進(jìn)行醫(yī)療監(jiān)護(hù)。4.參加試驗(yàn)的醫(yī)生、護(hù)士應(yīng)經(jīng)過臨床藥理培訓(xùn)，掌握必要的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)知識。第31頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三32隨機(jī)化（Randomization)

隨機(jī)化是指將病例分配進(jìn)入試驗(yàn)藥組或?qū)φ账幗M不以人們的意志為轉(zhuǎn)移，完全按照隨機(jī)編排的序號入組。其目的為排除分配誤差，使病例或試驗(yàn)對象均勻分配到各試驗(yàn)組。常用的隨機(jī)方法有：擲幣法隨機(jī)數(shù)字法區(qū)組隨機(jī)化--采用區(qū)組隨機(jī)表第32頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三33隨機(jī)化（Randomization)區(qū)組隨機(jī)表(0~19)11191559061372ABBBBABABAA1B1B2B3B4A2B5A3B6A41611218417108314BAABABABAAB7A5A6B8A7B9A8B10A9A10第33頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三34盲法試驗(yàn)（BlindTrialTechnique）單盲法試驗(yàn)

SingleBlindTrialTechnique雙盲法試驗(yàn)

DoubleBlindTrialTechnique雙盲、雙模擬法試驗(yàn)

Double-blind，Double-dummyTrialTechnique 第34頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三35雙盲法和雙盲雙模擬法示意圖雙盲法雙盲雙模擬法A藥B藥A藥B藥試驗(yàn)藥1A藥安慰劑對照藥2B藥安慰劑服A藥組：(A試驗(yàn)藥，B安慰劑1＋4)服B藥組：(B試驗(yàn)藥，A安慰劑2＋3)34第35頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三36盲法試驗(yàn)準(zhǔn)備工作1.制備用于雙盲試驗(yàn)的試驗(yàn)藥與對照藥，標(biāo)以A藥、B藥或不標(biāo)明A藥、B藥，只標(biāo)明入試病例序號。2.編隨機(jī)表盲底分別2個(gè)信封，由試驗(yàn)負(fù)責(zé)醫(yī)師與試驗(yàn)申辦單位分別保存，試驗(yàn)結(jié)束后全部病例報(bào)告表（CRF）驗(yàn)收后啟盲（或總結(jié)后啟盲）。必要時(shí)由試驗(yàn)負(fù)責(zé)醫(yī)師啟盲，需通知和試驗(yàn)申辦單位。3.藥盒上編號（病人序號）4.試驗(yàn)人員通過培訓(xùn)，掌握隨機(jī)雙盲試驗(yàn)方法與注意事項(xiàng)5.有確保受試者安全的措施。第36頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三37病人的依從性（Patientcompliance)病人能否按規(guī)定服藥忘服未能按要求服藥自動減量或停藥加服其他藥物解決方法病人充分理解，給予合作加強(qiáng)管理方案中設(shè)計(jì)門診病例最好不超過1/3第37頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三38療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)我國新藥有效性評價(jià)采用4級評定標(biāo)準(zhǔn)：痊愈（Cure）：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室（化驗(yàn)等）檢查與專業(yè)特異指標(biāo)均轉(zhuǎn)為正常。顯效（MarkedlyImprovement）：以上4個(gè)方面之一未恢復(fù)正常。進(jìn)步（Improvement）：有2個(gè)方面未恢復(fù)正常。無效（Failure）：治療3天后無變化或惡化。以痊愈＋顯效的病例數(shù)統(tǒng)計(jì)有效率。第38頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三39不良事件與所試藥物之間關(guān)系的判定第39頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三40Karch與Lasagna提出不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)與藥物有關(guān)(1)該反應(yīng)的出現(xiàn)符合用藥后合理的時(shí)間順序，或出現(xiàn)反應(yīng)時(shí)，體液或組織中已有相應(yīng)的藥物濃度；(2)該反應(yīng)符合所疑藥物已知的反應(yīng)類型；(3)該反應(yīng)在停藥后改善，重復(fù)給藥又再現(xiàn)。很可能有關(guān)(1)該反應(yīng)的出現(xiàn)符合用藥后合理的時(shí)間順序；(2)該反應(yīng)符合所疑藥物已知的反應(yīng)類型；(3)停藥后該反應(yīng)得到改善；(4)病人的臨床狀態(tài)不能合理解釋該反應(yīng)。可能有關(guān)

(1)該反應(yīng)的出現(xiàn)符合用藥后合理的時(shí)間順序；

(2)該反應(yīng)符合所疑藥物已知的反應(yīng)類型；

(3)病人的臨床狀態(tài)或其它治療方式也有可能產(chǎn)生該反應(yīng)。可能無關(guān)不符合上述標(biāo)準(zhǔn)的任何反應(yīng)。第40頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三41不良反應(yīng)與試驗(yàn)藥物的關(guān)系第41頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三42藥物不良反應(yīng)主觀癥狀評價(jià)方法第42頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三43第43頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三44嚴(yán)重不良事件（SAE）報(bào)告制度

在臨床試驗(yàn)過程中如發(fā)生嚴(yán)重不良事件，研究者應(yīng)立即對受試者采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧?，同時(shí)報(bào)告藥品監(jiān)督管理部門、申辦者和倫理委員會，并在報(bào)告上簽名并注明日期。第44頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三45方案設(shè)計(jì)中出現(xiàn)的問題（1）目的不明確入選標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置不當(dāng)或不全病例排除或剔除標(biāo)準(zhǔn)不全診斷標(biāo)準(zhǔn)無依據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)無統(tǒng)計(jì)人員參加各中心病例分配不均勻未考慮盲法第45頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三46方案設(shè)計(jì)中出現(xiàn)的問題（2）對照藥選擇不當(dāng)非隨機(jī)給藥劑量與推薦劑量不符療效判斷標(biāo)準(zhǔn)無依據(jù)缺乏客觀療效觀察指標(biāo)不良反應(yīng)觀察指標(biāo)不全研究流程不合理CRF設(shè)計(jì)不合理第46頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三47Ⅲ期臨床試驗(yàn)為治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊申請獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。試驗(yàn)一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對照試驗(yàn)。第47頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三48Ⅲ期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)應(yīng)在II期臨床試驗(yàn)之后，新藥申報(bào)生產(chǎn)前完成。病例數(shù)：?新藥審批辦法?規(guī)定：試驗(yàn)組≥300例。單一適應(yīng)證：隨機(jī)對照100對，另200例開放試驗(yàn)

2種以上適應(yīng)證：隨機(jī)對照200對，另有100例開放試驗(yàn)對照試驗(yàn)的設(shè)計(jì)：原則上與II期盲法隨機(jī)對照試驗(yàn)相同，也可不設(shè)盲進(jìn)行隨機(jī)對照開放試驗(yàn)。第48頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三49Ⅳ期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)為新藥上市后由申請人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。目的：考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)；評價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系；改進(jìn)藥物劑量等。開放試驗(yàn)，不要求設(shè)對照組，但根據(jù)需要可進(jìn)行小樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)。病例數(shù)：>2000例。雖為開放試驗(yàn)，有關(guān)病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、不良反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)可參考II期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)要求。第49頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三50臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)Standardoperatingprocedure(SOP)

是為有效地實(shí)施和完成某一臨床試驗(yàn)中每項(xiàng)工作所擬定的標(biāo)準(zhǔn)和詳細(xì)的操作規(guī)程。第50頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三51臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)試驗(yàn)前一、試驗(yàn)前需得到SDA同意進(jìn)行臨床試驗(yàn)的批文。二、要求申辦單位提供臨床試驗(yàn)樣品被地方藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)合格的證書。三、復(fù)習(xí)文獻(xiàn)（同時(shí)考慮本單位目前所承擔(dān)的任務(wù)、該試驗(yàn)要求完成日期來確定是否同意接受此項(xiàng)臨床試驗(yàn)）。四、與申辦單位簽訂合同。五、與申辦者討論并修訂臨床試驗(yàn)方案、病例報(bào)告表、知情同意書并簽署試驗(yàn)方案。六、將臨床試驗(yàn)方案報(bào)送倫理委員會審批，報(bào)送材料包括臨床試驗(yàn)方案，病例報(bào)告表、知情同意書及向倫理委員會申請審批的申請表，并等待批準(zhǔn)。第51頁，講稿共57頁，2023年5月2日，星期三52臨床試驗(yàn)SOP(續(xù)1)試驗(yàn)前：七、確定參加本項(xiàng)臨床試驗(yàn)的臨床試驗(yàn)研究人員，包括主要研究者、足夠的醫(yī)學(xué)和實(shí)驗(yàn)室研究人員。八、確定協(xié)作單位參加本項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)單位應(yīng)具備下列條件：

1)有符合GCP資格要求的臨床試驗(yàn)組織機(jī)構(gòu)與指導(dǎo)醫(yī)師，能掌握臨床醫(yī)學(xué)與臨床藥理學(xué)基本知識及研究技能。

2)具有標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)驗(yàn)室、臨床檢驗(yàn)室及相應(yīng)的設(shè)備。

3)參加試驗(yàn)的醫(yī)師符合GCP的資格要求。

4)該單位在國內(nèi)具有一定的影響、水平。

5)有較好的協(xié)作精神，能嚴(yán)格執(zhí)行臨床試驗(yàn)方案。第52頁，講稿共57頁，2023