中藥注射劑的安全性與合理用藥

關(guān)于中藥注射劑的安全性與合理用藥第1頁(yè)，講稿共32頁(yè)，2023年5月2日，星期三目錄

中藥注射劑概述

中藥注射劑的安全性及ADE分析

臨床用藥原則和合理用藥注意事項(xiàng)

第2頁(yè)，講稿共32頁(yè)，2023年5月2日，星期三一、中藥注射劑概述1、中藥注射劑的定義《中國(guó)藥典》：中藥注射劑系指藥材經(jīng)提取、純化后制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳狀液及供臨用前配制成溶液的粉末或濃溶液的無(wú)菌制劑?！吨兴幾⑸鋭W(xué)》：中藥注射劑是指以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法，從中藥或天然藥物的單方或復(fù)方中提取的有效物質(zhì)制成的無(wú)菌溶液、混懸液或臨用前配成溶液的滅菌粉末供注入體內(nèi)的制劑。第3頁(yè)，講稿共32頁(yè)，2023年5月2日，星期三一、中藥注射劑概述2、中藥注射劑的發(fā)展歷程中藥注射劑作為傳統(tǒng)中藥創(chuàng)新發(fā)展的標(biāo)志，為中西合璧的中國(guó)特色劑型，已問世70余年。1940年代，八路軍一二九師衛(wèi)生隊(duì)在十分艱苦的條件下，成功研制我國(guó)也是世界上第一個(gè)中藥注射劑“柴胡注射液”，并于1954年，第一次實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。60年代，有“茵梔黃注射液”、“板藍(lán)根注射液”等20多個(gè)品種。其中2個(gè)品種以西藥載入63版藥典。70年代，中藥注射劑“大躍進(jìn)”時(shí)期，經(jīng)過臨床試用、資料報(bào)道的就有700多種，其中23種載入77版藥典。80年代，中藥注射劑達(dá)1400余種。第4頁(yè)，講稿共32頁(yè)，2023年5月2日，星期三一、中藥注射劑概述2、中藥注射劑的發(fā)展歷程1990年，世界上第一只中藥粉針劑型——雙黃連粉針劑。同年刪除了所有藥典已收載中藥注射劑品種。2000年以后，進(jìn)入單體化制備階段。2009年，部頒《國(guó)家基本藥物目錄》收載了“柴胡注射液”、“參麥注射液”、“生脈注射液”、“血栓通注射液”、“血塞通注射液”、“丹參注射液”等品種，表明了其在臨床上的重要地位。2010版《中國(guó)藥典》收載了5個(gè)品種（雙黃連、清開靈、止喘靈、燈盞細(xì)辛、燈盞花素）。目前，批準(zhǔn)在生產(chǎn)的中藥注射劑約131種（不包括葛根素注射劑、莪術(shù)油注射液等以化學(xué)藥品注冊(cè)批準(zhǔn)的品種）左右。第5頁(yè)，講稿共32頁(yè)，2023年5月2日，星期三一、中藥注射劑概述3、中藥注射劑的分類及給藥途徑按功能主治分為：清熱解毒、活血化瘀、解表劑、補(bǔ)益劑、開竅劑、抗風(fēng)濕、抗腫瘤、清熱利濕等。給藥途徑：靜脈注射、肌內(nèi)注射、局部病灶注射和穴位注射四種。4、中藥注射劑的特點(diǎn)與一般化學(xué)藥品注射劑一樣具有以下特點(diǎn)：藥效迅速，作用可靠；適用于不宜口服的藥物（避免刺激性、口服失活、膜過吸收低、首過效應(yīng)）；適用于不宜口服給藥的患者（神昏、驚厥、消化系統(tǒng)障礙等）。成分復(fù)雜多樣、質(zhì)量難控制，并具有中醫(yī)辨證特色。此外，穴位注射，有助于某些特定疾病的快速治療。第6頁(yè)，講稿共32頁(yè)，2023年5月2日，星期三二、中藥注射劑的安全性及ADE分析1、中藥注射劑的不良反應(yīng)2005年全國(guó)17.3萬(wàn)份ADR報(bào)表，中藥：占14％（2422），中藥注射劑：占75％。2011年全國(guó)共852,799份ADR報(bào)表，中藥注射劑ADR報(bào)告占比7.7％（65,572），其中嚴(yán)重報(bào)告4,034例次。2011年中藥注射劑報(bào)告數(shù)量排名居前的類別是理血?jiǎng)?、補(bǔ)益劑、開竅劑、解表劑、清熱劑、祛痰劑，占中藥注射劑總體報(bào)告的97.3%。2011年中藥注射劑不良反應(yīng)/事件報(bào)告數(shù)量排名前3名的藥品分別是清開靈注射劑、雙黃連注射劑和參麥注射劑。第7頁(yè)，講稿共32頁(yè)，2023年5月2日，星期三二、中藥注射劑的安全性及ADE分析1、中藥注射劑的不良反應(yīng)2001年11月—2007年11月，有10種中成藥因發(fā)生不良反應(yīng)被通報(bào)，中藥注射劑就占8種。包括：清開靈、雙黃連、葛根素、穿琥寧、莪術(shù)油、魚腥草、蓮必治和參麥注射液等。2012年全國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)共收到14個(gè)大類中藥注射劑報(bào)告10.3萬(wàn)例次，其中嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告5500余例次。僅以嚴(yán)重報(bào)告為例，所有中成藥例次數(shù)排名前20位的，無(wú)一例外的都是中藥注射劑。排前三的恰恰是臨床上備受青睞的清開靈、參麥和雙黃連注射劑。第8頁(yè)，講稿共32頁(yè)，2023年5月2日，星期三二、中藥注射劑的安全性及ADE分析1、中藥注射劑的不良反應(yīng)近年來(lái)不良反應(yīng)事件統(tǒng)計(jì)時(shí)間注射劑名稱不良反應(yīng)嚴(yán)重不良反應(yīng)死亡案例03年1月-05年6月葛根素注射液1006例30例11例截止06年6月魚腥草注射液5488例258例44例08年10月5日刺五加注射液——6例3例08年10月茵梔黃注射液4例——1例09年2月9-10日雙黃連注射液3例——1例09年3月19日香丹注射液13例————11年全年喜炎平注射液1476例49例——11年全年脈絡(luò)寧注射液1500例189例——第9頁(yè)，講稿共32頁(yè)，2023年5月2日，星期三二、中藥注射劑的安全性及ADE分析2、中藥注射劑的安全性近年來(lái)中藥中藥注射劑不良反應(yīng)問題越加突顯和受關(guān)注，形勢(shì)不容樂觀，我們應(yīng)當(dāng)對(duì)其高度重視。ADR報(bào)告總數(shù)多或ADE報(bào)告比例高，并不意味著藥品安全性水平下降，而是意味著我們掌握的信息越來(lái)越全面，對(duì)藥品的風(fēng)險(xiǎn)更了解，對(duì)藥品的評(píng)價(jià)依據(jù)更充分，監(jiān)管決策更準(zhǔn)確，風(fēng)險(xiǎn)也更可控。隨著中醫(yī)治療水平的提高及中藥制劑工藝的改進(jìn)，加之09年國(guó)家啟動(dòng)的中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作的展開，中藥注射劑的質(zhì)量將逐步得以控制。如果對(duì)中藥注射劑的生產(chǎn)流通做好嚴(yán)格質(zhì)量控制，并做到合理和謹(jǐn)慎用藥，其用藥安全性可有很大保證。第10頁(yè)，講稿共32頁(yè)，2023年5月2日，星期三二、中藥注射劑的安全性及ADE分析3、中藥注射劑ADR的臨床表現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)急性腎功能損害溶血性反應(yīng)第11頁(yè)，講稿共32頁(yè)，2023年5月2日，星期三二、中藥注射劑的安全性及ADE分析3、中藥注射劑ADR的臨床表現(xiàn)累及系統(tǒng)-器官主要臨床表現(xiàn)例數(shù)構(gòu)成比例皮膚損害蕁麻疹和大皰性表皮松解型藥疹等59821.06%重度全身性損害過敏性休克58020.43%消化系統(tǒng)損害惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉29410.36%呼吸系統(tǒng)損害氣促、呼吸困難、咳嗽、哮喘36212.75%神經(jīng)系統(tǒng)損害頭痛、頭暈、發(fā)熱34011.98%循環(huán)系統(tǒng)損害心悸、血壓升高36512.86%視覺損害眼瞼水腫、球結(jié)膜水腫812.85%血液系統(tǒng)損害溶血性貧血、血小板減少1123.95%泌尿系統(tǒng)損害血尿、尿頻、672.36%生殖系統(tǒng)損害外陰水腫、龜頭皸裂、陰囊濕疹100.35%其他肌肉疼痛等301.06%合計(jì)——2839100%第12頁(yè)，講稿共32頁(yè)，2023年5月2日，星期三二、中藥注射劑的安全性及ADE分析3、中藥注射劑ADR的臨床表現(xiàn)臨床作用致不良反應(yīng)中藥注射劑n百分比例清熱解毒清開靈、雙黃連、穿琥寧、莪術(shù)油、魚腥草、柴胡、蒿甲醚、克毒清注射液14648.34活血化瘀葛根素、復(fù)方丹參、紅花、路路通、川芎嗪、刺五加、燈盞花素、β-七葉皂苷注射液10434.44補(bǔ)益類黃芪、參麥、補(bǔ)骨脂注射液、鹿骨提取物3110.26抗腫瘤類香菇多糖注射液、蟾酥注射液61.99退黃護(hù)肝半邊蓮、茵梔黃、肝炎靈、田基黃、苦參注射液92.98祛風(fēng)止痛祖師麻、腫節(jié)風(fēng)、正清風(fēng)痛靈注射液61.99可看出ADR主要集中在清熱解毒和活血化瘀類，可能與臨床使用率有關(guān)。多為變態(tài)反應(yīng)所致，累及多器官多系統(tǒng)。且肌內(nèi)注射和靜脈注射均有發(fā)生，說(shuō)明中藥注射劑不良反應(yīng)具有多發(fā)性和普遍性特點(diǎn)。臨床302例中藥注射劑不良反應(yīng)第13頁(yè)，講稿共32頁(yè)，2023年5月2日，星期三二、中藥注射劑的安全性及ADE分析4、中藥注射劑ADR產(chǎn)生原因分析藥材、微粒、雜質(zhì)因素患者因素臨床因素制劑工藝第14頁(yè)，講稿共32頁(yè)，2023年5月2日，星期三4、中藥注射劑ADR產(chǎn)生原因分析（1）藥材、微粒和雜質(zhì)因素中藥成分的復(fù)雜多樣，中藥注射劑由單味藥或復(fù)方藥制備而成。其成分具有多樣性、不確定性。不同來(lái)源（產(chǎn)地、采收、加工、氣候、環(huán)境、炮制等）的同種藥材，其有效成分和其他成分（如：蛋白質(zhì)、多肽、多糖等大分子物質(zhì)，鞣質(zhì)，小分子物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物等雜質(zhì)）含量有差異。不溶性微粒能引起肉芽腫和肺氣腫，造成供氧不足，引起靜脈炎、局部組織血栓和壞死，造成過敏反應(yīng)、熱源反應(yīng)及腫瘤樣反應(yīng)，具有較大的危害性。PH改變可導(dǎo)致溶解度降低，析出微粒，如：清開靈注射液（PH6.8～7.5），微粒數(shù)：氯化鈉中＜葡萄糖中。第15頁(yè)，講稿共32頁(yè)，2023年5月2日，星期三4、中藥注射劑ADR產(chǎn)生原因分析體質(zhì)差異中藥注射劑是從植物、動(dòng)物甚至礦物藥材中提取而成，含有蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)、樹脂、淀粉等雜質(zhì)，對(duì)過敏體質(zhì)的患者易產(chǎn)生不良反應(yīng)。而老年人、體弱者、兒童或肝腎功能不全的患者因?qū)λ幬锎x能力低，機(jī)體耐受力較差，也易發(fā)生中毒和過敏反應(yīng)。原發(fā)病有一定關(guān)聯(lián)部分注射劑的ADR是在一定的病理?xiàng)l件下發(fā)生的。臨床研究：清開靈CNS原發(fā)病發(fā)生CNS不良反應(yīng)（31%）＞非CNS原發(fā)病者（3%）原因：患CNS疾病時(shí)血腦屏障通透性增強(qiáng)，進(jìn)入CNS藥液增多。（2）患者因素第16頁(yè)，講稿共32頁(yè)，2023年5月2日，星期三4、中藥注射劑ADR產(chǎn)生原因分析（3）臨床因素辨證不當(dāng)中藥注射液在臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)按中醫(yī)辨證施治，只有證藥相符才能合理安全地用藥，并使其藥效得到完全發(fā)揮，毒副作用降至最低。而在臨床上，“發(fā)燒用清開靈針，感染用雙黃連粉針，心血管病用復(fù)方丹參注射液”，這是醫(yī)生(包括中醫(yī)和西醫(yī))圈內(nèi)形成的不成文的法則。使用中藥制劑大多數(shù)是西醫(yī)醫(yī)生，他們往往是依據(jù)藥品說(shuō)明書使用中藥注射劑，而說(shuō)明書上陳述的多為實(shí)驗(yàn)研究及藥理學(xué)研究?jī)?nèi)容，功能主治或適應(yīng)癥內(nèi)容也大多是西醫(yī)病名，缺乏對(duì)中藥藥理藥性的描述。只能是憑借對(duì)組方藥物的了解與經(jīng)驗(yàn)來(lái)用藥。第17頁(yè)，講稿共32頁(yè)，2023年5月2日，星期三4、中藥注射劑ADR產(chǎn)生原因分析（3）臨床因素辨證不當(dāng)例：發(fā)熱反應(yīng)使用清熱解毒類注射液（清開靈、雙黃連注射液等）對(duì)雖有體溫升高但屬中醫(yī)風(fēng)寒束表或風(fēng)寒束肺的患者，使用清熱解毒類注射液治療，可使患者衛(wèi)陽(yáng)閉束、表寒不解，反出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、體溫上升的情況。這就是中醫(yī)所謂的“證”與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的“癥”的差異，使用中藥注射劑一定要辨好證。第18頁(yè)，講稿共32頁(yè)，2023年5月2日，星期三4、中藥注射劑ADR產(chǎn)生原因分析（3）臨床因素辨證不當(dāng)例：患者因頭昏、周身酸痛、血壓升高就診對(duì)于這類無(wú)體虛的患者使用補(bǔ)益劑則會(huì)出現(xiàn)心悸、眩暈、血壓升高等不良反應(yīng)。濕熱內(nèi)盛肝陽(yáng)上亢實(shí)熱證黃芪注射液（補(bǔ)氣）濕熱加重肝陽(yáng)更亢血壓持續(xù)升高葛根素注射液（化痰祛濕清熱，活血化瘀）實(shí)證、陰虛陽(yáng)盛忌用頭昏加重伴惡心、納呆，血壓持續(xù)升高癥狀緩解第19頁(yè)，講稿共32頁(yè)，2023年5月2日，星期三4、中藥注射劑ADR產(chǎn)生原因分析（3）臨床因素配伍不合理目前，中藥注射劑臨床單獨(dú)使用較少，多與其他藥物（包括西藥）聯(lián)合使用，由于中藥注射液的成分復(fù)雜，與輸液及其他藥物配伍不當(dāng)，會(huì)產(chǎn)生溶液的pH改變、澄明度變化、絮狀物或沉淀出現(xiàn)、顏色改變等一系列物理、化學(xué)反應(yīng)。臨床統(tǒng)計(jì)表明，復(fù)方丹參注射液加入低分子右旋糖酐注射液中靜脈滴注，較易引起過敏反應(yīng)，大多數(shù)中藥注射劑的成分較復(fù)雜與含氯化鈉的輸液配伍時(shí)易產(chǎn)生鹽析作用而產(chǎn)生沉淀。第20頁(yè)，講稿共32頁(yè)，2023年5月2日，星期三中藥注射劑和西藥配伍禁忌第21頁(yè)，講稿共32頁(yè)，2023年5月2日，星期三4、中藥注射劑ADR產(chǎn)生原因分析（3）臨床因素超劑量使用受“中藥安全無(wú)毒副作用”思想的影響，臨床中常出現(xiàn)隨意加大中藥注射液用量的情況。據(jù)報(bào)道，中藥注射劑濃度與微粒成正比，微粒數(shù)隨藥物濃度而變化。另有研究表明，臨床給藥過程中藥品濃度過大或給藥速度過快，均可能導(dǎo)致頭暈、疼痛、刺激性皮炎等不良反應(yīng)的發(fā)生。選用溶媒不當(dāng)據(jù)有關(guān)資料報(bào)道，參麥注射液、丹參注射液等中藥注射劑的pH值為4～6.5，與0.9%的氯化鈉注射液配伍后可能會(huì)產(chǎn)生大量的不溶性微粒，增加不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)會(huì)，一般應(yīng)用5%或10%的葡萄糖注射液稀釋后靜滴。第22頁(yè)，講稿共32頁(yè)，2023年5月2日，星期三4、中藥注射劑ADR產(chǎn)生原因分析（4）制劑工藝目前中藥注射劑多用水煎醇沉法或水煎醇沉和蒸餾法并用等方式提取單體或有效部位。水煎醇沉法：有效成分損失較大、多種雜質(zhì)不易徹底除盡、產(chǎn)品穩(wěn)定性較差、質(zhì)量不易控制、ADR較多、藥液受熱時(shí)間長(zhǎng)、生產(chǎn)周期較長(zhǎng)、能耗高等。蒸餾法：混合型揮發(fā)性成分，質(zhì)量難保證。第23頁(yè)，講稿共32頁(yè)，2023年5月2日，星期三三、臨床用藥原則和合理用藥注意事項(xiàng)

1、中藥注射劑使用基本原則1）選用中藥注射劑應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，合理選擇給藥途徑。能口服給藥的，不選用注射給藥；能肌內(nèi)注射給藥的，不選用靜脈注射或滴注給藥。必須選用靜脈注射或滴注給藥的應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。2）辨證施藥，嚴(yán)格掌握功能主治。臨床使用應(yīng)辨證用藥，嚴(yán)格按照藥品說(shuō)明書規(guī)定的功能主治使用，禁止超功能主治用藥。3）嚴(yán)格掌握用法用量及療程。按照藥品說(shuō)明書推薦劑量、調(diào)配要求、給藥速度、療程使用藥品。不超劑量、過快滴注和長(zhǎng)期連續(xù)用藥。第24頁(yè)，講稿共32頁(yè)，2023年5月2日，星期三三、臨床用藥原則和合理用藥注意事項(xiàng)

1、中藥注射劑使用基本原則4）嚴(yán)禁混合配伍，謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥。中藥注射劑應(yīng)單獨(dú)使用，禁忌與其他藥品混合配伍使用。謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥，如確需聯(lián)合使用其他藥品時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎考慮與中藥注射劑的間隔時(shí)間以及藥物相互作用等問題。5）用藥前應(yīng)仔細(xì)詢問過敏史，對(duì)過敏體質(zhì)者應(yīng)慎用。6）對(duì)老人、兒童、肝腎功能異?；颊叩忍厥馊巳汉统醮问褂弥兴幾⑸鋭┑幕颊邞?yīng)慎重使用，加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。對(duì)長(zhǎng)期使用的在每療程間要有一定的時(shí)間間隔。7）加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)。用藥過程中，應(yīng)密切觀察用藥反應(yīng)，特別是開始30分鐘。發(fā)現(xiàn)異常，立即停藥，采用積極救治措施，救治患者。第25頁(yè)，講稿共32頁(yè)，2023年5月2日，星期三三、臨床用藥原則和合理用藥注意事項(xiàng)

2、臨床合理用藥注意事項(xiàng)證藥相符注意區(qū)別證、癥、病。臨床診斷和用藥時(shí)需結(jié)合中醫(yī)辨證，切忌盲目診斷，濫用、亂用藥。中藥注射劑也是中藥，也應(yīng)辨證。臨床中，辨證失誤、用藥不當(dāng)，甚或不經(jīng)辨證、隨意濫用，是導(dǎo)致中藥注射劑ADR原因之一。熱證誤用溫?zé)崴幬?，易?dǎo)致耗損陰津；寒證亂投寒涼藥物，易導(dǎo)致?lián)p傷陽(yáng)氣。第26頁(yè)，講稿共32頁(yè)，2023年5月2日，星期三三、臨床用藥原則和合理用藥注意事項(xiàng)

2、臨床合理用藥注意事項(xiàng)審慎配伍中藥注射劑宜單獨(dú)使用，說(shuō)明書要求避免與其它藥物混合靜滴，但兩組或兩組以上液體序貫靜滴的情況還較普遍。確實(shí)需要兩組或兩組以上液體治療的情況下，需適當(dāng)間隔一定時(shí)間，防止兩種藥物在血液中混合而引起不良反應(yīng)。注意療程中藥注射劑的優(yōu)勢(shì)在于快速取效，適用于急癥處理，對(duì)于慢性病證，風(fēng)險(xiǎn)比口服用藥大。在病情緩解后，可改用口服制劑，避免長(zhǎng)期使用注射劑帶來(lái)的不良事件或不良反應(yīng)。第27頁(yè)，講稿共32頁(yè)，2023年5月2日，星期三三、臨床用藥原則和合理用藥注意事項(xiàng)

2、臨床合理用藥注意事項(xiàng)選用正確溶媒溶媒的選擇對(duì)于保證藥物成分的穩(wěn)定性至關(guān)重要。參麥注射液、復(fù)方丹參注射液、舒血寧注射液、血塞通注射液、華蟾素注射液等宜選5%葡萄糖注射液（5%

GS）復(fù)方苦參注射液、燈盞細(xì)辛注射液、燈盞花素注射液、雙黃連注射液、清開靈注射液宜選0.9%氯化鈉（0.9%

NS）。第28