先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥

CAH定義CAH病理生理CAH分類CAH治療主要內(nèi)容第1頁(yè)，共44頁(yè)。CAH定義CAH是一組由于腎上腺皮質(zhì)激素合成途徑中酶缺陷引起的疾病，屬于常染色體隱性遺傳病，新生兒中的發(fā)病率為1/16000—1/20000。第2頁(yè)，共44頁(yè)。CAH病理生理腎上腺皮質(zhì)由球狀帶、束狀帶、網(wǎng)狀帶組成球狀帶位于最外層，約占皮質(zhì)的5%-10%是鹽皮質(zhì)激素-醛固酮的唯一來(lái)源束狀帶位于中間層，是最大的皮質(zhì)帶，約占75%，是皮質(zhì)醇和少量鹽皮質(zhì)激素的合成場(chǎng)所網(wǎng)狀帶位于最內(nèi)層，主要合成腎上腺雄激素和少量雌激素第3頁(yè)，共44頁(yè)。腎上腺皮質(zhì)激素的合成及調(diào)節(jié)正常腎上腺以膽固醇為原料，經(jīng)一系列酶的作用產(chǎn)生腎上腺皮質(zhì)激素他們的合成受下丘腦（CRH）-垂體(ACTH)的調(diào)節(jié)ACTH增加或者減少可使腎上腺皮質(zhì)增大，皮質(zhì)激素增多（或減少）當(dāng)血漿中的皮質(zhì)醇（F）增高時(shí)，對(duì)又ACTH及CRH具有負(fù)反饋?zhàn)饔?，以維持動(dòng)態(tài)平衡和鈉、鉀含量的相對(duì)穩(wěn)定第4頁(yè)，共44頁(yè)。醛固酮合成又受腎素-血管緊張素的調(diào)節(jié)當(dāng)血管緊張素Ⅱ水平增高時(shí)，球狀帶增寬，醛固酮合成及分泌增加，血管緊張素Ⅲ也有促進(jìn)作用腎素由腎小球旁細(xì)胞分泌，當(dāng)血容量和腎灌注壓降低以及腎遠(yuǎn)端腎小管鈉負(fù)荷降低時(shí)，腎素分泌增多，反之減少經(jīng)過(guò)上述相互調(diào)節(jié)作用，可維持細(xì)胞外液容量第5頁(yè)，共44頁(yè)。第6頁(yè)，共44頁(yè)。CAH臨床特點(diǎn)女孩多見，男：女約為1:2臨床表現(xiàn)主要取決于酶缺陷的部位和嚴(yán)重程度第7頁(yè)，共44頁(yè)。CAH臨床表現(xiàn)21-羥化酶缺乏癥（21-OHD）最常見，占90%-95%21羥化酶基因定位于第6號(hào)染色體短臂CYP21基因突變：點(diǎn)突變、缺失和基因轉(zhuǎn)換——21-羥化酶部分或者完全缺乏F↓,ACTH↑,T↑臨床表現(xiàn)為3種類型：?jiǎn)渭兡行曰?、失鹽型、非典型型第8頁(yè)，共44頁(yè)。單純男性化型（SV）21-羥化酶不完全缺乏，酶缺乏呈中等程度患兒存在殘存的21-羥化酶活力，可以合成少量皮質(zhì)醇和醛固酮無(wú)失鹽癥狀，主要表現(xiàn)為T增高的癥狀和體征第9頁(yè)，共44頁(yè)。女孩表現(xiàn)為假兩性畸形女孩出生時(shí)即呈不同程度的男性化體征：陰蒂肥大、類似男性的尿道下裂大陰唇似男性的陰囊，但無(wú)睪丸,或有不同程度的陰唇融合內(nèi)生殖器仍為女性型，有卵巢、輸卵管、子宮患兒2-3歲后可出現(xiàn)陰毛、腋毛青春期時(shí)，無(wú)女性性征第10頁(yè)，共44頁(yè)。男孩表現(xiàn)為假性性早熟出生時(shí)可無(wú)癥狀生后6個(gè)月出現(xiàn)早熟征象一般1-2歲后外生殖器明顯增大，陰囊增大，但睪丸大小與年齡相稱可早期出現(xiàn)陰毛、腋毛、胡須、痤瘡、喉結(jié)，聲音低沉和肌肉發(fā)達(dá)第11頁(yè)，共44頁(yè)。男孩和女孩共有特征體格發(fā)育過(guò)快BA>CA,矮小皮膚黏膜色素沉著：皮膚皺褶處最明顯：腹股溝、乳暈、腋窩、手指關(guān)節(jié)伸面新生兒多表現(xiàn)在乳暈和外生殖器第12頁(yè)，共44頁(yè)。失鹽型（SW）是21-羥化酶完全缺乏所致P、17-OHP等分泌增多，F(xiàn)、aldo分泌減少，高鉀低鈉通常具有男性化表現(xiàn)生后不久可有拒食、嘔吐、腹瀉、體重不增或下降、脫水、代酸等女性患兒出生時(shí)已有兩性畸形，易于診斷男性患兒常誤診為幽門狹窄或者嬰兒腹瀉第13頁(yè)，共44頁(yè)。非典型型（NC）亦稱遲發(fā)型、隱匿型或者輕型21-羥化酶輕度缺乏臨床表現(xiàn)各異，發(fā)病年齡不一在兒童期或者青春期才出現(xiàn)男性化表現(xiàn)男孩：陰毛早現(xiàn)、性早熟、生長(zhǎng)加速、BA提前女孩：初潮延遲、原發(fā)性閉經(jīng)、多毛癥及不孕癥第14頁(yè)，共44頁(yè)。11β-羥化酶缺乏癥（11β-OHD）約占本病5%-8%臨床表現(xiàn)與21-羥化酶輕微缺乏所致，程度較輕可有高血壓和尿潴留高血壓特點(diǎn)：中等程度增高，給予糖皮質(zhì)激素后血壓可下降，停藥后血壓回升第15頁(yè)，共44頁(yè)。3β-羥類固醇脫氫酶缺乏癥（3β-HSD）罕見3β-HSDⅡ基因突變男孩假兩性畸形：陰莖發(fā)育差，尿道下裂女孩出生時(shí)出現(xiàn)陰蒂肥大、輕度男性化新生兒期可出現(xiàn)失鹽、脫水癥狀、病情較重第16頁(yè)，共44頁(yè)。17α-羥化酶缺乏癥（17-OHD）罕見低鉀性堿中毒和高血壓女孩可有幼稚型性征、原發(fā)性閉經(jīng)男孩假兩性畸形，外生殖器女性化，有乳房發(fā)育，但可見睪丸第17頁(yè)，共44頁(yè)。實(shí)驗(yàn)室檢查生化檢測(cè)：尿液17-羥類固醇（17-OHCS）、17-酮類固醇（17-KS）和孕三醇，其中17-KS是反應(yīng)腎上腺皮質(zhì)分泌雄激素的重要指標(biāo)血液17-羥孕酮（17-OHP）、腎素血管緊張素原（PRA）、醛固酮（aldo）、脫氫異雄酮(DHEA)、睪酮（T）等的測(cè)定，其中17-OHP、P、DHEA及T均可升高。17-OHP可升高至正常的幾十倍或者幾百倍，是21-OHD較可靠的診斷依據(jù)第18頁(yè)，共44頁(yè)。血電解質(zhì)測(cè)定：失鹽型可有低血鈉、高血鉀癥血F、ACTH測(cè)定：SW患者的F水平低于正常；SV患者的F可正常或者低于正常；血ACTH不同程度升高，部分患兒可正常第19頁(yè)，共44頁(yè)。其他檢查染色體檢查：外生殖器嚴(yán)重畸形骨齡片CT/MRI檢查：雙側(cè)腎上腺增大基因診斷第20頁(yè)，共44頁(yè)。各種類型的CAH臨床特征小結(jié)第21頁(yè)，共44頁(yè)。各種類型CAH實(shí)驗(yàn)室檢查第22頁(yè)，共44頁(yè)。ACTH激發(fā)試驗(yàn)

激發(fā)后17-OHP(nmol/L)>30050-300<50典型非典型可能正常第23頁(yè)，共44頁(yè)。

ACTH激發(fā)試驗(yàn)

新生兒青春前青春發(fā)育后基礎(chǔ)60min基礎(chǔ)60min基礎(chǔ)60minP(ng/dL)351003512560150DOC(..)208085585517-OHP(..)251905019060160DHEA(..)4070125260560F(ug/dl)103013301025ACTH劑量新生兒0.1mg<2歲0.15mg2歲—成人0.25mg第24頁(yè)，共44頁(yè)。診斷：可根據(jù)臨床表現(xiàn)進(jìn)行診斷鑒別診斷1.失鹽型要與先天性肥厚性幽門狹窄或腸炎相鑒別前者主要是反復(fù)嘔吐、腹瀉、色素沉著和生殖器外形等后者主要是噴射性嘔吐，鋇劑造影可發(fā)現(xiàn)狹窄的幽門，并無(wú)色素沉著，外生殖器也正常第25頁(yè)，共44頁(yè)。治療早期診斷早期治療防止危重癥遠(yuǎn)期替代治療減少雄性激素產(chǎn)物防止雄性化維持良好的生長(zhǎng)發(fā)育防止生育力損害第26頁(yè)，共44頁(yè)。重癥治療糾正脫水（抗休克）糾正電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂皮質(zhì)激素替代糖皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素第27頁(yè)，共44頁(yè)。糾正脫水、電解質(zhì)紊亂

等滲2:1含鈉液/20ml/kg(1小時(shí)）依據(jù)脫水程度、性質(zhì)/60-100ml/kg/d液體根據(jù)血鈉情況補(bǔ)鈉mmol=135-測(cè)定值×0.6×體重糾正高鉀減輕損害10%葡酸鈣1-2ml/kg+GS等量堿化5%SB3-5ml/kgGS0.5g/kg+胰島素0.3U

具體治療第28頁(yè)，共44頁(yè)。CAH常規(guī)治療用HC,FC及劑量HC替代量(生理劑量)6-8mg/m2/dCAH治療需HC超生理劑量（需個(gè)體化）:25mg/m2/d將影響生長(zhǎng)鹽皮質(zhì)激素不足→加FC非加HC

HCmg/m2/dFCSW型15–200.05-0.2mg/d0.15mg/m2/d<1月齡15–25ug/dSV型15–2010–15NC型10–15第29頁(yè)，共44頁(yè)。

T↑HC合理矮小性早熟生存質(zhì)量↓21OHase↓

ACTH↑促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素拮抗劑抑制T合成雙腎上腺截除HC緩釋劑Dx小劑量促性腺激素釋放激素類似物±GH芳香化酶抑制劑雌激素受體拮抗劑外陰矯治手術(shù)精神心理疏導(dǎo)基因治療干細(xì)胞治療

IntJPedEndo2010,May,670960CAH

治療途徑探索TR拮抗劑第30頁(yè)，共44頁(yè)。雙腎上腺全截除理念基于其他內(nèi)分泌腺功能亢進(jìn)處理（甲亢，原醛，Cushing病）手術(shù)后腎上腺低功較CAH易處理，失鹽癥少，但腎上腺危象高（缺腎上腺髓質(zhì)應(yīng)激激素），ACTH未全抑制下→Nelsonsyn.腎上腺殘余瘤18例CAH術(shù)后隨訪，健康，生存質(zhì)量好，用小劑量GC維持，但皆ACTH↑,有患垂體微腺瘤風(fēng)險(xiǎn)2例（16個(gè)月，3歲）預(yù)防性手術(shù)，隨訪至6歲，16歲身高達(dá)靶身高，無(wú)雄激素增多，但ACTH↑目前僅限于難治病例，不作為預(yù)防性措施IntJPedEndo2010,May,670960第31頁(yè)，共44頁(yè)?？剐奂に兀ㄒ唬┮帜I上腺T合成酮康唑抑制T,DHEA合成抑制20，22側(cè)裂鏈酶，17OH,17,20裂鏈酶肝損，干擾P450依賴代謝藥物的作用，F(xiàn)↓醋酸Abiraterone較酮康唑抑酶活性高6-7倍BP↑,血K↓,浮腫（因前體激素↑）IntJPedEndo2010,May,670960第32頁(yè)，共44頁(yè)?？剐奂に兀ǘ┬奂に厥荏w拮抗劑Flutamide與AI及小劑量HC聯(lián)合治療CAHGV↑,BA成熟延緩，GC用量↓肝損Bicalutamide(Flutamide衍生物）與AnR親和較Flutamide大2倍半衰期長(zhǎng)（1周），毒性大減已用于治前列腺癌用于治CAH有前景第33頁(yè)，共44頁(yè)。第一代Testolactone用于治性早熟，CAH(聯(lián)合Flutamide+小劑量GC)治2年雖An↑,但GV↑,BA成熟減緩，無(wú)長(zhǎng)期副作用第三代Letrozole,Anastrozole治療某些矮身材有效(抑BA,Gn↑,睪↑雄大鼠用后T↑，E2↓，F(xiàn)SH↑(因E2↓）InhB無(wú)顯著變化精子生成大致正?，F(xiàn)有報(bào)道尚少IntJPedEndo2010,May,670960芳香化酶抑制劑第34頁(yè)，共44頁(yè)。Tamoxifen，Raloxifen對(duì)乳腺癌有效，對(duì)骨系統(tǒng)及其他系統(tǒng)有激動(dòng)效應(yīng)，抑制BA成熟似無(wú)效Fulvestrant對(duì)ER高親和，無(wú)E激動(dòng)劑效應(yīng)，小鼠實(shí)驗(yàn)可封閉E2誘導(dǎo)的骨成熟加速，ER封閉劑（選擇性ER調(diào)節(jié)劑SERMs）第35頁(yè)，共44頁(yè)。CAH用GH或聯(lián)合GnRHa治療促進(jìn)身高預(yù)測(cè)成人身高cm治療前1年2年治療組對(duì)照組GH治療12例GH+GnRHa治療8例療程2年JClinEndocrinolMetab2001;86:1511-1517第36頁(yè)，共44頁(yè)。

性功能/性心理防治CAH（46，XX)外生殖器畸形

46XXCAH不論男性化程度，95%性別確認(rèn)為女性外科手術(shù)目的：修復(fù)陰蒂，陰唇，陰道成女性化解決尿失禁，尿路感染維護(hù)成人期性功能，生殖功能現(xiàn)存問(wèn)題：

成人期隨訪2/3病例因早期手術(shù)成果欠佳，影響日后性功能，同性戀多手術(shù)合適的時(shí)期（？）操作改進(jìn)（保留陰蒂敏感部位神經(jīng)血管束）

嚴(yán)格限制外陰暴露重復(fù)檢查或攝像（心理?yè)p傷）IntJPedEndo2010,692439第37頁(yè)，共44頁(yè)?；蛑委烠AH為單基因遺傳，理論上可行需有動(dòng)物模型以驗(yàn)證，需有特異有效安全的載體供基因安全性，靶向性，特異性是基因治療關(guān)鍵GeneTher1999，6，1898-903第38頁(yè)，共44頁(yè)。干細(xì)胞治療注入SF1的MSCs（BMCs）SF1為唯一類固醇合成基因的TF(結(jié)合到類固醇合成基因啟動(dòng)子區(qū)反應(yīng)原件促轉(zhuǎn)錄）人BMCs以腺病毒含牛SF1cDNA轉(zhuǎn)錄→多種類固醇激素↑→多種類固醇代謝酶基因表達(dá)↑BMCs含多能前體細(xì)胞→分化成多種細(xì)胞株腺病毒介導(dǎo)的SF1表達(dá)→轉(zhuǎn)化鼠BMCs成能產(chǎn)生類固醇的細(xì)胞