藥物合成反應第二章烴化反應詳解演示文稿

藥物合成反應第二章烴化反應詳解演示文稿本文檔共156頁；當前第1頁；編輯于星期一\2點22分（優(yōu)選）藥物合成反應第二章烴化反應本文檔共156頁；當前第2頁；編輯于星期一\2點22分

發(fā)生烴化反應的化合物被稱為被烴化物。常見的被烴化物有：①醇（ROH）、酚(ArOH)等，烴化反應發(fā)生在羥基氧上；②胺類，在氨基氮上引人烴基；③活性亞甲基（－CH2－）、芳烴(ArH）等，在碳原子上引人烴基。本章將重點討論這些發(fā)生在氧、氮、碳原子上的烴化反應。本文檔共156頁；當前第3頁；編輯于星期一\2點22分分類1）按形成鍵的形式分類

C-OH（醇或酚羥基）

變?yōu)?OR醚，建立O－CC-NH2(NH3)

變?yōu)椴?、仲、叔胺，建立N－CC-C建立C－CC-SH變?yōu)?SR巰醚建立S－C本文檔共156頁；當前第4頁；編輯于星期一\2點22分分類2）按反應歷程分類SN1親核取代

SN2親核取代即帶負電荷或未共用電子對的氧、氮、碳硫原子向烴化劑帶正電荷的碳原子作親核進攻親電取代在催化劑存在下，芳環(huán)上引入烴基的親電性取代反應。自由基反應在催化劑存在下，芳環(huán)被芳基自由基進攻的取代反應等機理。

本文檔共156頁；當前第5頁；編輯于星期一\2點22分分類3）按烴化劑的種類分類鹵代烷：RX最常用硫酸酯也較常用芳

磺酸酯

醇、醚烯烴

:=環(huán)氧烷：發(fā)生羥乙基化

CH2N2：很好的甲基化試劑，還有甲醛和甲酸等本文檔共156頁；當前第6頁；編輯于星期一\2點22分由于藥物結(jié)構(gòu)中O-C、N-C、C-C、S－C鍵普遍存在，因此藥物合成中O-C,N-C、C-C鍵的形成非常普遍，烴化反應在藥物合成中有著非常廣泛的應用。一般在藥物及其中間體的合成中，選用烴化劑時，除了根據(jù)反應的難易、制取的繁簡、成本的高低、毒性的大小，以及產(chǎn)生副反應的多少等情況綜合考慮外，還要同時考慮選用適宜的溶劑及催化劑。本文檔共156頁；當前第7頁；編輯于星期一\2點22分應用

丁卡因藥效為普魯卡因的10倍本文檔共156頁；當前第8頁；編輯于星期一\2點22分學習重點氧原子上的烴化反應歷程、烴化劑種類、特點及應用范圍氮原子上的烴化反應歷程、烴化劑種類、特點及應用范圍,伯胺的制備方法芳烴的C-烴化（F-C反應)歷程、特點及影響因素

烯丙位、芐位、活性亞甲基化合物的C-烴化的反應歷程及影響因素相轉(zhuǎn)移催化技術的應用本文檔共156頁；當前第9頁；編輯于星期一\2點22分第一節(jié)氧原子上的烴化反應

一

醇的O-烴化

1鹵代烷為烴化劑

2磺酸酯

3環(huán)氧乙烷類作烴化劑

4烯烴作為烴化劑

5醇作為烴化劑

6其它烴化劑

二酚的O-烴化

1烴化劑

2多元酚的選擇性烴化

本文檔共156頁；當前第10頁；編輯于星期一\2點22分

1鹵代烷為烴化劑：第一節(jié)氧原子上的烴化反應

一醇的O-烴化通式Williamson醚合成方法結(jié)論：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚本文檔共156頁；當前第11頁；編輯于星期一\2點22分

1鹵代烷為烴化劑：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚

反應機理：SN1第一節(jié)氧原子上的烴化反應

一醇的O-烴化本文檔共156頁；當前第12頁；編輯于星期一\2點22分

1鹵代烷為烴化劑：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚

反應機理：SN2第一節(jié)氧原子上的烴化反應

一醇的O-烴化伯鹵代烷RCH2X按SN2歷程隨著與X相連的C的取代基數(shù)目的增加越趨向SN1本文檔共156頁；當前第13頁；編輯于星期一\2點22分

1鹵代烷為烴化劑：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚

影響因素aRX的影響第一節(jié)氧原子上的烴化反應

一醇的O-烴化本文檔共156頁；當前第14頁；編輯于星期一\2點22分

1鹵代烷為烴化劑：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚

影響因素aRX的影響第一節(jié)氧原子上的烴化反應

一醇的O-烴化本文檔共156頁；當前第15頁；編輯于星期一\2點22分

1鹵代烷為烴化劑：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚

影響因素b醇的影響

第一節(jié)氧原子上的烴化反應

一醇的O-烴化本文檔共156頁；當前第16頁；編輯于星期一\2點22分

1鹵代烷為烴化劑：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚

影響因素c催化劑d溶劑影響

催化劑:溶劑:過量醇

（即是溶質(zhì)又是溶劑）

第一節(jié)氧原子上的烴化反應

一醇的O-烴化本文檔共156頁；當前第17頁；編輯于星期一\2點22分

1鹵代烷為烴化劑：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚

強堿條件下：副反應a消除反應

第一節(jié)氧原子上的烴化反應

一醇的O-烴化本文檔共156頁；當前第18頁；編輯于星期一\2點22分

有些有旋光活性的醇，如果加金屬鈉制成醇鈉，再與鹵代烴反應，產(chǎn)物比較復雜，部分未反應的醇及生成的醚發(fā)生差向異構(gòu)化。例如cis-(1)或trans-2-甲基環(huán)己醇(3)的甲基化反應，如用氫化鈉，則可立體專一性地得到相應的甲醚(2)或(4)。本文檔共156頁；當前第19頁；編輯于星期一\2點22分

鹵代醇在堿性條件下的環(huán)化反應即分子內(nèi)WiIliamson反應，是制備環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷及高環(huán)醚類化合物的方法。本文檔共156頁；當前第20頁；編輯于星期一\2點22分

由于Williamson反應是在強堿條件下進行的，因此不能用叔鹵代烴作為烷化試劑，因為它很容易發(fā)生消除反應（elimination），生成烯烴。

在中性或弱堿性條件下，鹵代烴也可以進行單分子的親核取代反應（SN1機理），有時候也可得到滿意的O-烴基化結(jié)果。副反應a消除反應

第一節(jié)氧原子上的烴化反應

一醇的O-烴化本文檔共156頁；當前第21頁；編輯于星期一\2點22分

伯醇在弱堿存在下與氯代三苯基甲烷的反應，屬于SN1反應。例如α-葡萄糖甲苷(5)與三苯甲基氯的反應，是糖化學中保護糖環(huán)6-位羥基常采用的策略，通常能以高收率得到6-三苯甲基產(chǎn)物（6）。本文檔共156頁；當前第22頁；編輯于星期一\2點22分

又如二叔丁醚一般不能用通常的Williamson反應制備。因為叔丁醇鉀是個強堿，位阻大、不能對鹵代叔丁烷發(fā)生SN2進攻，而更易起E2消除反應；另一方面，若采用酸催化縮合的辦法，生成的二叔丁醚極易被酸催化裂解，因而它的制備受到限制。經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，氯代叔丁烷在SbF5/SO2ClF/低溫條件下可生成穩(wěn)定的碳正離子，再在大位阻的有機堿存在下，進攻叔丁醇，按SN1機理進行反應，可得到幾乎定量的二叔丁醚，反應中i-Pr2NEt是除酸劑。本文檔共156頁；當前第23頁；編輯于星期一\2點22分多鹵代物與醇鈉的反應，可以制備原酸酯或四烷氧基甲烷。芳香鹵化物也可作為烴化劑，生成芳基-烷基混合醚。通常情況下，由于芳鹵化物上的鹵素與芳環(huán)共軛不夠活潑，一般不易反應。但當芳環(huán)上在鹵素的鄰對位有吸電基存在時，可增強鹵原子活性，能順利地與醇羥基進行親核取代反應而得到烴化產(chǎn)物。本文檔共156頁；當前第24頁；編輯于星期一\2點22分

例如非那西丁中間體對硝基苯乙醚可由對硝基氯苯在氫氧化鈉醇溶液中反應得到。六元雜環(huán)類化合物如嘧啶、噠嗪、吡啶、喹啉衍生物中，鹵原子位于氮原子的鄰位或?qū)ξ唬钚暂^大，可在堿性條件下與醇發(fā)生烴化反應，例如磺胺多辛(sulfamethoxine,8)的合成中就有此類反應。本文檔共156頁；當前第25頁；編輯于星期一\2點22分

2磺酸酯類為烴化劑：主要指芳磺酸酯，引入較大的烴基

第一節(jié)氧原子上的烴化反應

一醇的O-烴化本文檔共156頁；當前第26頁；編輯于星期一\2點22分

2磺酸酯類為烴化劑：主要指芳磺酸酯，引入較大的烴基

第一節(jié)氧原子上的烴化反應

一醇的O-烴化本文檔共156頁；當前第27頁；編輯于星期一\2點22分

3環(huán)氧乙烷類作烴化劑（羥乙基化反應）第一節(jié)氧原子上的烴化反應

一醇的O-烴化

反應機理：a酸催化SN1

R為供電子基或苯，在a處斷裂R為吸電子基得b處斷裂產(chǎn)物本文檔共156頁；當前第28頁；編輯于星期一\2點22分

本文檔共156頁；當前第29頁；編輯于星期一\2點22分

3環(huán)氧乙烷類作烴化劑（羥乙基化反應）第一節(jié)氧原子上的烴化反應

一醇的O-烴化

反應機理：b堿催化SN2雙分子親核取代，開環(huán)單一，立體位阻原因為主，反應發(fā)生在取代較少的碳原子上

本文檔共156頁；當前第30頁；編輯于星期一\2點22分

3環(huán)氧乙烷類作烴化劑（羥乙基化反應）第一節(jié)氧原子上的烴化反應

一醇的O-烴化實例本文檔共156頁；當前第31頁；編輯于星期一\2點22分

3環(huán)氧乙烷類作烴化劑（羥乙基化反應）第一節(jié)氧原子上的烴化反應

一醇的O-烴化實例本文檔共156頁；當前第32頁；編輯于星期一\2點22分

4烯烴作為烴化劑醇對烯烴雙鍵進攻，加成而生成醚。烯烴結(jié)構(gòu)中若無吸電子基團存在，反應不易進行；只有當雙鍵連有吸電子基，才能反應。吸電子基：第一節(jié)氧原子上的烴化反應

一醇的O-烴化本文檔共156頁；當前第33頁；編輯于星期一\2點22分本文檔共156頁；當前第34頁；編輯于星期一\2點22分

5醇作為烴化劑

6其它烴化劑

醇：通常加酸作為催化劑，如H2SO4H3PO4TsOHHCl氣體第一節(jié)氧原子上的烴化反應

一醇的O-烴化其它烴化劑：本文檔共156頁；當前第35頁；編輯于星期一\2點22分

酚酸性大于醇，所以活性比醇大，醇的O-烴化試劑均可做酚的O-烴化試劑

鹵代烴第一節(jié)氧原子上的烴化反應

二酚的

O-烴化1鹵代烴、烯烴、硫酸酯烯烴硫酸酯本文檔共156頁；當前第36頁；編輯于星期一\2點22分

重氮甲烷與酚的反應相對較慢，反應一般在乙醚、甲醇、氯仿等溶劑中進行?？捎萌鸹蚍鹚岽呋?。反應過程中除放出氮氣外，無其他副產(chǎn)物生成。因此后處理簡單，產(chǎn)品純度好，收率高。缺點是重氮甲烷及制備它的中間體均有毒，不宜大量制備；因此，重氮甲烷是實驗室中經(jīng)常使用的甲基化試劑。反應過程可能是羥基解離出質(zhì)子，轉(zhuǎn)移到活潑亞甲基上而形成重氮鹽，經(jīng)分解放出氮氣而形成甲醚或甲酯。由此可見，羥基的酸性愈大，則質(zhì)子愈易發(fā)生轉(zhuǎn)移，反應也愈易進行。本文檔共156頁；當前第37頁；編輯于星期一\2點22分第一節(jié)氧原子上的烴化反應

二酚的

O-烴化2其它烴化劑（1）CH2N2

活性甲基化試劑

用于酚和羧酸的烴化，產(chǎn)生N2氣，無其它副反應，后處理簡單室溫或低于室溫反應，加熱易爆炸本文檔共156頁；當前第38頁；編輯于星期一\2點22分酚也可用DCC縮合法與醇進行烴化反應。DCC是多肽合成中常用的縮合試劑，用于羧基-胺偶聯(lián)生成肽鍵。在此可在較強烈條件下使酚-醇偶聯(lián)。伯醇或某些仲醇能與DCC生成很活潑的中間體O-烷基異脲(15)，(15)與酚進一步作用而得酚醚。該方法進行酚的烴化，伯醇收率較好，仲、叔醇收率偏低。本文檔共156頁；當前第39頁；編輯于星期一\2點22分第一節(jié)氧原子上的烴化反應

二酚的

O-烴化2其它烴化劑（2）ROH/DCCDCC用于醇酚偶聯(lián),形成酚醚本文檔共156頁；當前第40頁；編輯于星期一\2點22分第一節(jié)氧原子上的烴化反應

三多元酚的選擇性烴化例

本文檔共156頁；當前第41頁；編輯于星期一\2點22分O-烴化與C-烴化酚在進行烴化反應時，除得O-烴化產(chǎn)物外，在有些情況下，還會得到C-烴化產(chǎn)物，有時甚至主要得到C-烴化產(chǎn)物。研究表明，溶劑對烴化位置有較大影響：酚類在DMSO,DMF、醚類、醇類中烴化時，主要得酚醚（O-烴化產(chǎn)物），而在水、酚或三氟乙醇中烴化時，則主要得到C-烴化產(chǎn)物。例如β-萘酚與溴芐的反應[23]就是這種情況：本文檔共156頁；當前第42頁；編輯于星期一\2點22分Earle,M.J.;McCormae,P.B.;Seddon,K.R.Chem.Commun.,1998,2097.本文檔共156頁；當前第43頁；編輯于星期一\2點22分本文檔共156頁；當前第44頁；編輯于星期一\2點22分本文檔共156頁；當前第45頁；編輯于星期一\2點22分本文檔共156頁；當前第46頁；編輯于星期一\2點22分第二節(jié)氮原子上的烴化反應

鹵代烴與氨或伯、仲胺之間進行的烴化反應是合成胺類的主要方法之一。氨或胺都具有堿性，親核能力較強。因此，它們比羥基更容易進行烴化反應。本文檔共156頁；當前第47頁；編輯于星期一\2點22分與鹵代烴反應機理：第二節(jié)氮原子上的烴化反應

一、氨及脂肪胺的N-烴化影響因素：

本文檔共156頁；當前第48頁；編輯于星期一\2點22分第二節(jié)氮原子上的烴化反應

一、氨及脂肪胺的N-烴化本文檔共156頁；當前第49頁；編輯于星期一\2點22分1．伯胺的制備用大大過量的氨與鹵代烴反應，可抑制氮上進一步烴化而主要得伯胺?；?qū)毕戎苽涑舌彵蕉柞啺罚龠M行N-烴化反應，這時，氨中兩個氫原子已被酰基取代，只能進行單烴化反應。利用氮上氫的酸性，先與氫氧化鉀生成鉀鹽，然后與鹵代烴作用，得N-烴基鄰苯二甲酰亞胺，肼解或酸水解即可得純伯胺。酸性水解要較強烈條件，例如與鹽酸在封管中加熱至180℃，現(xiàn)多用肼解法。此反應稱為Gabriel合成，應用范圍很廣，是制備伯胺較好的方法。本文檔共156頁；當前第50頁；編輯于星期一\2點22分烴化反應中如果加人氯化銨、硝酸銨或醋酸銨等鹽類，因增加銨離子，使氨的濃度增高，有利于反應進行。本文檔共156頁；當前第51頁；編輯于星期一\2點22分第二節(jié)氮原子上的烴化反應

一、氨及脂肪胺的N-烴化1伯胺的制備

2）Gabriel反應1伯胺的制備

1）應用范圍較廣，除少數(shù)活性較差的鹵代芳烴之外，適于各種帶伯鹵代烴的取代基本文檔共156頁；當前第52頁；編輯于星期一\2點22分第二節(jié)氮原子上的烴化反應

一、氨及脂肪胺的N-烴化1伯胺的制備

2）Gabriel反應本文檔共156頁；當前第53頁；編輯于星期一\2點22分第二節(jié)氮原子上的烴化反應

一、氨及脂肪胺的N-烴化1伯胺的制備

3）改良的Gabriel反應本文檔共156頁；當前第54頁；編輯于星期一\2點22分第二節(jié)氮原子上的烴化反應

一、氨及脂肪胺的N-烴化1伯胺的制備

4）Delepine反應

本文檔共156頁；當前第55頁；編輯于星期一\2點22分5).鹵代烴還可以與氨基鈉反應得伯胺，有少量副產(chǎn)物烯，來自鹵代烴的消除，但很易除去。6).也可以用兩個苯硫基封閉氨中的氮，然后與丁基鋰反應得鋰鹽（78），后者與鹵代烴反應，經(jīng)水解得伯胺。本文檔共156頁；當前第56頁；編輯于星期一\2點22分第二節(jié)氮原子上的烴化反應

一、氨及脂肪胺的N-烴化1伯胺的制備

7）還原烴化

醛或酮在還原劑存在下與NH3、伯胺、仲胺的反應，氮上引入烷基的反應

本文檔共156頁；當前第57頁；編輯于星期一\2點22分第二節(jié)氮原子上的烴化反應

一、氨及脂肪胺的N-烴化1伯胺的制備

特點

（2）N上引入的碳數(shù)與醛酮的碳數(shù)一致（3）低級脂肪醛與NH3

在H2/Ni條件下，得混合物（當C>4，得伯胺，因為位阻的影響.（4）反應活性：醛>酮

脂肪族>芳香族

無立體位阻>有立體位阻（1）催化劑

本文檔共156頁；當前第58頁；編輯于星期一\2點22分脂肪酮類與氨以Raney鎳氫化還原，其烴化產(chǎn)物收率的高低，與酮類的立體位阻大小有關。

芳香烷基酮及二芳基酮按上述條件還原烴化，收率較低。本文檔共156頁；當前第59頁；編輯于星期一\2點22分第二節(jié)氮原子上的烴化反應

一、氨及脂肪胺的N-烴化1伯胺的制備

舉例用甲酸及其銨鹽也可對醛酮進行還原烴化，這叫Leuckart反應。用Raney鎳還原收率較低的芳基烷基酮改用此法可得較高收率的胺。該部分內(nèi)容將在第七章還原反應中做進一步的討論。本文檔共156頁；當前第60頁；編輯于星期一\2點22分第二節(jié)氮原子上的烴化反應

一、氨及脂肪胺的N-烴化2仲胺的制備2仲胺的制備1）仲鹵代烴與NH3、伯胺反應主要得仲胺，立體位阻原因．本文檔共156頁；當前第61頁；編輯于星期一\2點22分2）還原烴化（芳香醛效果好）仲胺也可以用還原烴化制備。如前所述，脂肪醛酮與氨用Raney鎳催化氫化還原，得混合物，其中仲胺收率低，增加醛酮比例，也不能提高收率。當芳香醛與氨的摩爾比為2：1時，以蘭尼鎳為還原劑主要得仲胺。本文檔共156頁；當前第62頁；編輯于星期一\2點22分

3）與伯胺的制備類似，用三氟甲磺酸酐酰化伯胺，然后烴化、還原，可得仲胺。4）利用亞磷酸二酯與伯胺反應，對氮封鎖令其只剩一個氫，再與鹵代烴烴化、水解，也可得仲胺。

本文檔共156頁；當前第63頁；編輯于星期一\2點22分5）Hinsberg反應也可用于制備仲胺。6）由醇制備的鏻鎓鹽(80)可與伯胺反應得仲胺。7）仲胺也可用Leuckart反應制備。本文檔共156頁；當前第64頁；編輯于星期一\2點22分第二節(jié)氮原子上的烴化反應

一、氨及脂肪胺的N-烴化

3叔胺的制備

1)仲胺與鹵代烴作用可得叔胺。如降壓藥優(yōu)降寧(Pargyline)中間體（81）的合成。

本文檔共156頁；當前第65頁；編輯于星期一\2點22分第二節(jié)氮原子上的烴化反應

一、氨及脂肪胺的N-烴化3叔胺的制備2）仲胺轉(zhuǎn)化為鋰鹽，原地烴化得叔胺3）鏻鎓鹽(80)可與仲胺反應得叔胺本文檔共156頁；當前第66頁；編輯于星期一\2點22分4）還原烴化仲胺+1mol醛或酮還原烴化伯胺+2mol醛或酮還原烴化還原烴化也能制備叔胺。反應的難易和收率主要取決于羰基和氨基化合物的位阻。例如仲胺(82)、(83)、(84)與不同位阻醛酮的還原烴化反應，收率差別很大，說明位阻對收率有較大影響。本文檔共156頁；當前第67頁；編輯于星期一\2點22分

由于甲醛的活性大，位阻最小，因此，可用它對許多胺類（伯胺、仲胺）進行還原甲基化反應。反應容易進行，收率較高。上述例子中，雖然（84）的位阻最大，但由于反應物為甲醛，所得收率達73％。雖然化合物（82）的相對位阻最小，由于3-戊酮位阻最大，所以收率極低。又例如：5)Leuckart反應也可用于制備叔胺本文檔共156頁；當前第68頁；編輯于星期一\2點22分第二節(jié)氮原子上的烴化反應

二、芳香氨及雜環(huán)胺的N-烴化

1．N-烷基及N，N-雙烷基芳香胺的制備苯胺與鹵代烴反應，生成仲胺，進一步反應得叔胺。硫酸二甲酯、芳基磺酸酯也可用作烴化劑，通常得到仲及叔胺的混合物。本文檔共156頁；當前第69頁；編輯于星期一\2點22分通過酸酐乙?；?，或苯磺酰氯苯磺?；?，利用仲胺生成酰胺或磺酰胺，叔胺不反應的特性，用稀酸可將得到的叔胺提出。本文檔共156頁；當前第70頁；編輯于星期一\2點22分芳香伯胺可于硫酸存在下，用原甲酸乙酯烴化，先得N-乙基甲酰苯胺類化合物（85），再進行水解為N-乙基苯胺。如下式，由對氯苯胺經(jīng)原甲酸乙酯烴化，制備N-乙基對氯苯胺（86）[54]。本文檔共156頁；當前第71頁；編輯于星期一\2點22分芳香胺也可在堿金屬存在下進行N-烴化〔55〕。鈉溶于苯胺得苯胺鈉，可加入金屬或金屬氧化物催化其生成。當乙烯在壓力下通過此溶液時，便得到N-乙基苯胺（86%）及N，N-二乙基苯胺（9%）的混合物，一般沒有環(huán)上烴化產(chǎn)物。此反應亦可用于對甲苯胺、苯二胺及萘胺等的N-烴化。苯胺與脂肪伯醇反應也可發(fā)生N-烴化。例如苯胺硫酸鹽與甲醇在壓力下加熱，得單及雙烴基苯胺。也可在酸或Raney鎳催化下進行。此反應是工業(yè)上用苯胺及其硫酸鹽或鹽酸鹽與相應醇在壓力下加熱至170～180℃制備N-烴化及N，N-雙烴化苯胺的基礎，可加銅粉或氯化鈣作催化劑。選擇適當條件可主要得到仲胺或叔胺，一般通過蒸餾純化。本文檔共156頁；當前第72頁；編輯于星期一\2點22分本文檔共156頁；當前第73頁；編輯于星期一\2點22分純芳香仲胺可用類似脂肪仲胺的方式制備。先乙?；虮交酋；枷悴罚俎D(zhuǎn)成鈉鹽，經(jīng)N-烴化，水解便得。也可用還原烴化法制備。本文檔共156頁；當前第74頁；編輯于星期一\2點22分伯胺與羰基化合物縮合生成Schiff‘s堿，再用Raney鎳或鉑催化氫化，得到仲胺的收率一般較好。本文檔共156頁；當前第75頁；編輯于星期一\2點22分2.芳香胺的N-芳烴化

由于鹵代芳烴活性較低，又有位阻，不易與芳香伯胺反應。如加人銅或碘化銅以及碳酸鉀并加熱，可得二苯胺及其同系物，這叫Ullmann反應。本文檔共156頁；當前第76頁；編輯于星期一\2點22分氯滅酸（ChlofenamicAcid，87）［58b］及氟滅酸（FlufenamicAcid）［58c］也是用Ullmann反應合成的。本文檔共156頁；當前第77頁；編輯于星期一\2點22分Ullmann反應本文檔共156頁；當前第78頁；編輯于星期一\2點22分

二苯胺也可用苯胺與苯酚在氯化鋅或三氯化銻存在下反應而制得。本文檔共156頁；當前第79頁；編輯于星期一\2點22分3．雜環(huán)胺的N－烴化

含氮六元雜環(huán)胺中，當氨基在氮原子鄰或?qū)ξ粫r，堿性較弱，可用NaNH2先制成鈉鹽再進行烴化。例如，抗組胺藥（88）的合成。本文檔共156頁；當前第80頁；編輯于星期一\2點22分如果含氮雜環(huán)上有幾個氮原子，用硫酸二甲酯進行烴化時，可根據(jù)氮原于的堿性不同而進行選擇性烴化。例如，在黃嘌呤(89)結(jié)構(gòu)含有三個可被烴化的氮原子，其中N-7和N-3的堿性強，在近中性條件下可被烴化，而N-1上的H有酸性，不易被烴化，只能在堿性條件下反應。因此，控制反應溶液的pH可以進行選擇性烴化，分別得到咖啡因（90）和可可堿(91)。本文檔共156頁；當前第81頁；編輯于星期一\2點22分有些含氮雜環(huán)化合物如(92)有幾種互變異構(gòu)體(a,b,c)存在，采用不同的甲基化試劑和反應條件，可得不同的甲基化產(chǎn)物。本文檔共156頁；當前第82頁；編輯于星期一\2點22分本文檔共156頁；當前第83頁；編輯于星期一\2點22分本文檔共156頁；當前第84頁；編輯于星期一\2點22分本文檔共156頁；當前第85頁；編輯于星期一\2點22分Hinsberg制備仲胺本文檔共156頁；當前第86頁；編輯于星期一\2點22分1、文獻檢索Synthesis,2004,208-202,了解N-烷基化的新方法2、了解多肽合成中的胺基保護方法

本文檔共156頁；當前第87頁；編輯于星期一\2點22分藥物合成基礎

第二章烴化反應

2.3碳原子上的烴化反應2.3.1Friedel-Crafts反應Page80Friedel-Crafts反應：1877年發(fā)現(xiàn)，在三氯化鋁催化下，鹵代烴及酰鹵與芳香族化合物反應，在芳香環(huán)引入烴基與?；?。分為Friedel-Crafts烴化和?；磻獌煞N引入的烴基可為：烷基、環(huán)烷基、芳烷基催化劑：AlCl3、FeCl3、SnCl4、SbCl5、BF3、ZnCl2、

TiCl4、HF、H2SO4、P2O5烴化劑：鹵代烴、烯、醇、醚、酯芳香族化合物：烴類、鹵代芳烴、酚、酚醚、芳胺、芳醛、芳香羧酸、芳香雜環(huán)(如呋喃、噻吩)2.3.1.1Friedel-Crafts烴化反應:芳烴的烴化重點掌握!!!本文檔共156頁；當前第88頁；編輯于星期一\2點22分第三節(jié)碳原子上的烴化反應

一、芳環(huán)上的烴化反應

(付-克反應)1反應式

1反應式本文檔共156頁；當前第89頁；編輯于星期一\2點22分Friedel-Crafts烴化反應機理碳正離子對芳環(huán)的親電進攻。碳正離子來自鹵代烴與Lewis酸的絡合物質(zhì)子化的醇質(zhì)子化的烯

...本文檔共156頁；當前第90頁；編輯于星期一\2點22分第三節(jié)碳原子上的烴化反應

一、芳環(huán)上的烴化反應

(付-克反應)2反應機理

2反應機理：C+離子對芳環(huán)的親電進攻本文檔共156頁；當前第91頁；編輯于星期一\2點22分(1)RX(ROH、烯烴也可作烴化試劑）a當R相同時:RF>RCl>RBr>RI一般來說,鹵代芳烴不反應b當X相同時RCH=CH2X≈PhCH2X>(CH3)3X>R2CHX>RCH2X>CH3X第三節(jié)碳原子上的烴化反應

一、芳環(huán)上的烴化反應

(付-克反應)3影響因素3影響因素本文檔共156頁；當前第92頁；編輯于星期一\2點22分

本文檔共156頁；當前第93頁；編輯于星期一\2點22分最常用的烴化劑有：鹵代烴、醇及烯，均可用AlCl3作催化劑鹵代烴及烯只需用催化量的AlCl3催化，而醇則要用較大量催化劑，因為醇與AlCl3能發(fā)生反應：C2H5OH＋AlCl3

C2H5OH?AlCl3C2H5OH?AlCl3

C2H5OAlCl2＋HClC2H5OAlCl2C2H5Cl＋AlOClC2H5OH＋

AlCl3

C2H5Cl+AlOCl+HCl思考題：1.為什么AlCl3催化醇與芳香環(huán)反應時比催化鹵代烴和烯與芳香環(huán)反應所用催化劑的要多得多？2.為什么Lewis酸如AlCl3、BF3等催化烷氧基化合物或芳胺類化合物時催化劑常?；钚院艿突蚴セ钚?？本文檔共156頁；當前第94頁；編輯于星期一\2點22分(2)芳烴的結(jié)構(gòu)a有供電基取代的芳烴＞無供電基取代的芳烴引入一個烴基后更易發(fā)生烴化反應，但要考慮立體位阻b多鹵代苯、硝基苯以及單獨帶有酯基、羧基、腈基的吸電子基團，不發(fā)生付-克反應，可作為反應溶劑，但連有供電子基后可發(fā)生F-C反應第三節(jié)碳原子上的烴化反應

一、芳環(huán)上的烴化反應

(付-克反應)3影響因素

含有-NH2、-NR2的苯環(huán),一般不發(fā)生F-C反應烷氧基或芳胺的氧或氮原子可與Lewis酸催化劑絡合而中毒，故這類化合物很少用Lewis酸催化烴化。本文檔共156頁；當前第95頁；編輯于星期一\2點22分烴基的結(jié)構(gòu)對苯環(huán)上引入烴基的數(shù)目有重要影響，

烴基結(jié)構(gòu)的基團大，引入的烴基團就小，

即位阻越大，引入的基團數(shù)就越小。

HF起什么作用？為什么不用Lewis酸？本文檔共156頁；當前第96頁；編輯于星期一\2點22分(3).催化劑的影響

催化劑的作用：在于與RX反應生成R＋碳正離子，后者對苯環(huán)進攻。Lewis酸的催化活性大于質(zhì)子酸。其強弱程度因具體反應基條件的不同而改變本文檔共156頁；當前第97頁；編輯于星期一\2點22分(3)催化劑第三節(jié)碳原子上的烴化反應

一、芳環(huán)上的烴化反應

(付-克反應)3影響因素本文檔共156頁；當前第98頁；編輯于星期一\2點22分Lewis酸中以無水AlC13最為常用，主要是由于其催化活性強，價格較便宜，在藥物合成中應用最多。如鎮(zhèn)咳藥地步酸鈉（sodiumdibunate）[64b]中間體的合成：止瀉藥地芬諾(diphenoxylate)[64c]中間體的制備：本文檔共156頁；當前第99頁；編輯于星期一\2點22分

但無水AlC13不宜用于催化多π電子的芳香雜環(huán)如呋喃、噻吩等的烴化反應，即使在溫和條件下，也能引起分解反應。芳環(huán)上的芐醚、烯丙醚等基團，在AlC13作用下，常引起去烴基的副反應，實際上是脫保護基的反應。本文檔共156頁；當前第100頁；編輯于星期一\2點22分(4)溶劑第三節(jié)碳原子上的烴化反應

一、芳環(huán)上的烴化反應

(付-克反應)3影響因素當芳烴本身為液體時，如苯，即可用過量苯既作反應物又作溶劑；當芳烴為固體時（如萘），可在二硫化碳、石油醚、四氯化碳中進行。對酚類的烴化，則可在醋酸、石油醚、硝基苯以至苯中進行。但不能在醇中進行本文檔共156頁；當前第101頁；編輯于星期一\2點22分4.烴基的異構(gòu)化從F-C反應的機理可以預測，反應中將會發(fā)生碳正離子的重排，產(chǎn)生烴基異構(gòu)化產(chǎn)物。早在1878年，即Friedel-Crafts反應發(fā)現(xiàn)一年以后，Gustavson就注意到在AlC13存在下，溴代正丙烷及溴代異丙烷與苯反應，都得到同一產(chǎn)物—異丙苯。通常認為，溴代正丙烷在AlC13存在下，生成丙基碳正離子，該碳正離子可轉(zhuǎn)變成更穩(wěn)定的異丙基碳正離子．然后進攻苯環(huán)得異丙苯。本文檔共156頁；當前第102頁；編輯于星期一\2點22分溫度對烴基的異構(gòu)化有重要影響：n-PrCl用無水AlC13催化，在低溫時與苯反應，得正丙苯及異丙苯混合物，其中正丙苯占優(yōu)勢；提高溫度后，異丙苯占優(yōu)勢［65］,增加AlC13用量，則得多取代的對稱三異丙基苯[66]。

本文檔共156頁；當前第103頁；編輯于星期一\2點22分催化劑的種類、活性、用量也可影響烴基的異構(gòu)化。如果催化劑的活性強，用量較大時，產(chǎn)物異構(gòu)化程度大；反之，則較小。正醇用AlC13催化，通常不發(fā)生烴基異構(gòu)化，如用硫酸或BF3催化，則可發(fā)生異構(gòu)化。在更強烈的條件下，則不僅發(fā)生烴基異構(gòu)化，還得到許多其他產(chǎn)物。例如用叔丁醇與苯在AlC13催化下，于30℃反應，得高收率(84%)的叔丁基苯：如將反應溫度提高至80～95℃，則產(chǎn)物為甲苯、二甲苯及異丙苯的混合物。本文檔共156頁；當前第104頁；編輯于星期一\2點22分5.烴基的定位一般符合定位規(guī)律，高溫下易得不正常的間位產(chǎn)物。本文檔共156頁；當前第105頁；編輯于星期一\2點22分

間位產(chǎn)物生成:當苯環(huán)上引入的烴基不止一個時,除了正常的鄰、對位產(chǎn)物，還常有相當比例的間位產(chǎn)物。通常，較強烈的條件，即強催化劑，較長時間，較高反應溫度，生成不正常的間位產(chǎn)物。

所以傅-克反應時間不宜過長，AlCl3用量不宜過大。本文檔共156頁；當前第106頁；編輯于星期一\2點22分溫和條件得到位結(jié)構(gòu)，高溫得到位結(jié)構(gòu)本文檔共156頁；當前第107頁；編輯于星期一\2點22分苯與正丙烯、異丙醇或正丙醇在亞硫酸中得到同一產(chǎn)物，為什么？本文檔共156頁；當前第108頁；編輯于星期一\2點22分苯可以與多鹵化物、甲醛、環(huán)氧乙烷等在三氯化鋁催化下烴化本文檔共156頁；當前第109頁；編輯于星期一\2點22分5).多于3個碳的鹵代烴、醇、烯烴烷化時常發(fā)生異構(gòu)化。Friedel-Crafts烷基反應的特點：1).反應引入的烷基為活化基，因此單烷化產(chǎn)物將更易于發(fā)生烷化，產(chǎn)物常為二或多烷化混合物。選擇適當?shù)娜軇┗蚋邷鼗蚪柚诟咚贁嚢杩傻脝瓮榛a(chǎn)物。2).反應是可逆的。Friedel-Crafts烷化反應只有在動力學控制條件下才遵守通常的定位規(guī)律。若溫度較高，反應時間較長，反應受熱力學控制，則常得到更為穩(wěn)定的間位產(chǎn)物。3).含強吸電子基的芳環(huán)(或稱鈍化的芳烴)，不發(fā)生Friedel-Crafts反應。強吸電子基團如－NO2、－SO3H、－CN、－NH(R)3+或與環(huán)直接相連的羰基(包括醛、酮、酯羧酸等)化合物4).具有－NHR、－NR2、－NH2(有時－OR基)等活化基的芳環(huán)，由于催化劑(Lewis酸，AlCl3等)常與這些基團發(fā)生絡合，使催化劑失去活性，故上述基團不僅不能促進Friedel-Crafts反應進行，反而使Friedel-Crafts反應更難進行。本文檔共156頁；當前第110頁；編輯于星期一\2點22分第三節(jié)碳原子上的烴化反應

一、芳環(huán)上的烴化反應

(付-克反應)舉例本文檔共156頁；當前第111頁；編輯于星期一\2點22分第三節(jié)碳原子上的烴化反應

二、炔烴的烴化a).RX的活性:I>Br>Cl>F，隨烴基大小的增加而減少；b).只有伯鹵代烴無-位側(cè)鏈時才發(fā)生反應得產(chǎn)物c).仲/叔鹵代烴/伯鹵代烴-位含側(cè)鏈時與炔鹽反應得烯烴,1-炔烴很少d).芳鹵代烴活性低,不起反應本文檔共156頁；當前第112頁；編輯于星期一\2點22分乙炔基末端炔烴在堿的催化下，可形成碳負離子，作為親核試劑與羰基進行加成，生成炔醇烴化后得到碳碳三鍵和羥基兩種官能團，可接著進行多種反應本文檔共156頁；當前第113頁；編輯于星期一\2點22分炔化亞銅的偶聯(lián)反應炔化亞銅雖然有爆炸性，但在反應中使用并沒有危險。這類化合物用空氣或者K3Fe(CN)6等試劑氧化，可以偶聯(lián)成具有兩個炔基的長鏈化合物：一般認為該反應為自由基歷程：本文檔共156頁；當前第114頁；編輯于星期一\2點22分2.3.3烯丙位、芐位的C－烴化烯丙位、芐位C－H在強堿作用下生成相應的烯丙位、芐位碳負離子，故可以用不同的親電性烴化劑進行C－烴化反應本文檔共156頁；當前第115頁；編輯于星期一\2點22分2.3.4羰基化合物－位的C－烴化羰基化合物在－位碳原子上引入烴基，這增長碳鏈的重要方法。

醛酮羰基旁碳上的氫，一般稱為－活潑氫，在堿的作用下，失去一個氫，形成一個碳負離子，而碳負離子旁的碳氧雙鍵可以分散這個負電荷發(fā)生離域作用而使這個負離子穩(wěn)定：

因此－碳上的氫很容易被堿移去。由于氧原子電負性比碳原子大，所以負電荷應當大部分集中在氧原子而成為烯醇負離子，因此在不同的條件下可以在碳或氧原子上發(fā)生反應。這里只涉及碳的反應，后面我們會涉及碳上的?；磻?第三章)，這里我們講碳上的烴化反應。(烯醇式)本文檔共156頁；當前第116頁；編輯于星期一\2點22分1活性亞甲基化合物的C-?；?亞甲基旁有兩個吸電子基團)

－二酮、－羰基酸酯、丙二酸酯、丙二腈、氰乙酸等活性亞甲基在醇鹽作用下與鹵代烴反應，發(fā)生C－烴化反應亞甲基旁有兩個活性基團，更易于形成碳負離子，發(fā)生SN2烴化反應本文檔共156頁；當前第117頁；編輯于星期一\2點22分1活潑亞甲基化合物的C-烴化

第三節(jié)碳原子上的烴化反應

四、羰基化合物α-位C烴化1活潑亞甲基化合物的C-烴化本文檔共156頁；當前第118頁；編輯于星期一\2點22分吸電子基團的強弱順序：－NO2>－COR>

－SO2R

>

－CN>

－COOR>

－SOR>

－Ph影響活性亞甲基化合物烴化的主要因素：1).被烴化劑結(jié)構(gòu)的影響亞甲基旁的活性基團吸電子能力越強，越易于形成碳負離子，烴化反應越易于發(fā)生本文檔共156頁；當前第119頁；編輯于星期一\2點22分1活潑亞甲基化合物的C-烴化

第三節(jié)碳原子上的烴化反應

四、羰基化合物α-位C烴化1活潑亞甲基化合物的C-烴化影響因素：（2）堿和溶劑的選擇a根據(jù)活潑亞甲基的化合物的酸性，常用醇鈉、醇鉀b如醇鈉為催化劑，則選醇為溶劑，對于在醇中難于烴化的活性亞甲基化合物，可在苯、甲苯、二甲苯等油溶劑中加入NaH或金屬鈉，生成烯醇鹽再烴化；極性非質(zhì)子溶劑如DMF、DMSO可促進反應進行，但增加O－烴化副產(chǎn)物本文檔共156頁；當前第120頁；編輯于星期一\2點22分3).烴化劑的影響鹵代烴：伯>仲>叔伯鹵代烴位阻小，可雙烴化鹵素：I>Br>Cl>F應用二鹵化物，可以制備環(huán)狀化合物

4).引入烴基的順序影響89

a當R=R’時,分步進行b當R≠R’時，當R、R’都為伯鹵代烷，先大再小當R、R’為為伯\仲鹵代烷，先伯后仲當R、R‘都為仲鹵代烷，收率低，一般選用活性高的亞甲基化合物如用氰乙酸酯代替丙二酸酯本文檔共156頁；當前第121頁；編輯于星期一\2點22分本文檔共156頁；當前第122頁；編輯于星期一\2點22分本文檔共156頁；當前第123頁；編輯于星期一\2點22分本文檔共156頁；當前第124頁；編輯于星期一\2點22分1活潑亞甲基化合物的C-烴化

第三節(jié)碳原子上的烴化反應

四、羰基化合物α-位C烴化1活潑亞甲基化合物的C-烴化（5）副反應a脫鹵化氫的副反應b脫烷氧羰基的副反應當換成苯基時，反應更易發(fā)生c生成醚的副反應所以反應應使用過量的R’X本文檔共156頁；當前第125頁；編輯于星期一\2點22分巴比妥生產(chǎn)中的乙基化反應，除配料比中溴乙烷的用量要超過理論量10％以上，加料次序?qū)σ一磻兄卮蟮挠绊?。正確的加料次序是如何安排的？為什么？（正確的加料次序應該是先加乙醇鈉，次加丙二酸二乙酯，最后加溴乙烷。若將丙二酸二乙酯與溴乙烷的加料次序顛倒，則溴乙烷和乙醇鈉的作用機會大大增加，生成大量的乙醚，而使反應失敗。）本文檔共156頁；當前第126頁；編輯于星期一\2點22分2醛、酮及羧酸衍生物α-C烴化

(1)反應式(2)機理(3)影響因素

第三節(jié)碳原子上的烴化反應

四、羰基化合物α-位C烴化2醛酮以及羧酸衍生物α-C烴化本文檔共156頁；當前第127頁；編輯于星期一\2點22分2醛、酮、腈及羧酸衍生物的－位C-烴化

(亞甲基旁只有一個吸電子基團)對于酮類化合物，情況比較復雜，要得到高產(chǎn)率的C－烴化產(chǎn)物，必須仔細控制反應條件，見91對于醛類化合物，堿催化下易發(fā)生羥醛縮合，其烴化反應很少見對于酯類化合物，需要很強的堿催化，較弱的堿如醇鈉將促進其酯縮合見Page91對于腈類化合物，可用堿NaNH2催化即可發(fā)生烴化反應本文檔共156頁；當前第128頁；編輯于星期一\2點22分aRXb羰基化合物i醛的α-C烴化少見，易發(fā)生Aldol縮合反應，但可采用烯胺法ii酯的α-C烴化采用強堿，較弱的堿會發(fā)生Claisen縮合副反應iii不對稱酮的α-烴化第三節(jié)碳原子上的烴化反應

四、羰基化合物α-位C烴化2醛酮以及羧酸衍生物α-C烴化本文檔共156頁；當前第129頁；編輯于星期一\2點22分B為動力學控制產(chǎn)物動力學取決于堿奪取H速度，堿中H位阻小原因：堿奪取位阻小的氫比奪取位阻大的氫的速度要快條件：非質(zhì)子溶劑、強堿、酮不過量A為熱力學控制產(chǎn)物原因：生成多取代烯醇熱穩(wěn)定，雙鍵的穩(wěn)定性隨取代基的增加而增加條件：質(zhì)子溶劑（有利于兩中間產(chǎn)物通過質(zhì)子交換平衡產(chǎn)物轉(zhuǎn)換）\或酮過量或采用較弱的堿BMichaelAddition/ConjugateAddition第三節(jié)碳原子上的烴化反應

四、羰基化合物α-位C烴化2醛酮以及羧酸衍生物α-C烴化本文檔共156頁；當前第130頁；編輯于星期一\2點22分第三節(jié)碳原子上的烴化反應

四、羰基化合物α-位C烴化2醛酮以及羧酸衍生物α-C烴化本文檔共156頁；當前第131頁；編輯于星期一\2點22分(1)結(jié)構(gòu)

(2)制備：醛、酮+胺縮合

(3)性質(zhì)羰基α-C、β-C烯胺烴化

第三節(jié)碳原子上的烴化反應

四、羰基化合物α-位C烴化3烯胺的烴化3烯胺的C-烴化本文檔共156頁；當前第132頁；編輯于星期一\2點22分（4）影響因素優(yōu)點：①操作簡單，原料易得，收率較高②尤其適用于醛的α-C烴化，用酸做催化劑，避免Aldol縮合③無多烴化產(chǎn)物，只有單烴化產(chǎn)物④不對稱酮進行烴化時，取代產(chǎn)物發(fā)生在取代較少的c上第三節(jié)碳原子上的烴化反應

四、羰基化合物α-位C烴化3烯胺的烴化本文檔共156頁；當前第133頁；編輯于星期一\2點22分例第三節(jié)碳原子上的烴化反應

四、羰基化合物α-位C烴化3烯胺的烴化本文檔共156頁；當前第134頁；編輯于星期一\2點22分本文檔共156頁；當前第135頁；編輯于星期一\2點22分利用相轉(zhuǎn)移催化劑在兩相之間運送離子使反應發(fā)生相轉(zhuǎn)移催化劑從上圖可以看出；相轉(zhuǎn)移催化劑不斷地將CN-從水相運送到有機相，然后又將X-從有機相運送到水相。RX+Q+CN-反應物Q+X-+RCN產(chǎn)物NaX+Q+CN-Q+X-+NaCN相轉(zhuǎn)移催化劑反應物水相有機相五、PTC技術在烴化反應中應用本文檔共156頁；當前第136頁；編輯于星期一\2點22分*1定義：能把反應物從一相轉(zhuǎn)移到另一相的催化劑稱為相轉(zhuǎn)移催化劑。相轉(zhuǎn)移催化劑(PTC)*2特點：（1）既能溶于水相，又能溶于有機相（2）能與其中一個反應物反應、反應生成的產(chǎn)物能與另一個反應物反應。常用的相轉(zhuǎn)移催化劑：

三乙基苯甲基氯化銨（TEBA）四正丁基溴化銨冠醚本文檔共156頁；當前第137頁；編輯于星期一\2點22分eg2.*3相轉(zhuǎn)移催化劑的用處：提高產(chǎn)率、降低反應溫度、縮短反應時間、抑制副反應、改變選擇性等eg1本文檔共156頁；當前第138頁；編輯于星期一\2點22分2.3.5相轉(zhuǎn)移催化

(PhaseTransferCatalysis,PTC)2.3.5.1相轉(zhuǎn)移催化原理相轉(zhuǎn)移催化作用：利用催化劑將反應物從一相轉(zhuǎn)移到另一處使其發(fā)生化學反應(1)以季銨鹽為相轉(zhuǎn)移催化劑的催化原理