細菌耐藥性演示文稿

細菌耐藥性演示文稿本文檔共46頁；當前第1頁；編輯于星期日\22點46分優(yōu)選細菌耐藥性本文檔共46頁；當前第2頁；編輯于星期日\22點46分第一節(jié)

抗菌藥物的種類及其作用機制本文檔共46頁；當前第3頁；編輯于星期日\22點46分一、抗菌藥物概念

1.抗菌藥物（antibacterialagents）指對病原菌具有抑制或殺滅作用、用于預防和治療細菌性感染的藥物，包括抗生素（antibiotics）和化學合成的藥物。

2.抗生素（antibioticagents）：

微生物在其代謝過程中產(chǎn)生的能殺滅或抑制其它特異病原微生物的產(chǎn)物。抗生素分子量小，低濃度就能發(fā)揮其生物活性，有天然和人工半合成兩類。本文檔共46頁；當前第4頁；編輯于星期日\22點46分二、抗菌藥物的種類（一）按抗菌藥物化學結(jié)構(gòu)和性質(zhì)分類：

1.β-內(nèi)酰胺類（β-lactam）

化學結(jié)構(gòu)中含有β-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素。β-內(nèi)酰胺抗生素分子側(cè)鏈的組成形式多樣，形成了抗菌譜不同、臨床藥理學特性各異的多種不同β-內(nèi)酰胺抗生素。

包括：

本文檔共46頁；當前第5頁；編輯于星期日\22點46分?青霉素（penicillin）類：青霉素G、甲氧西林等。?頭孢菌素（cephalosporin）類：頭孢唑啉等。?頭霉素：如頭孢西丁。?單環(huán)β-內(nèi)酰胺類：如氨曲南。?碳青霉素烯類：亞胺培南與西司他丁合用稱泰能。?β-內(nèi)酰胺酶抑制劑：如舒巴坦棒酸使酶失活。本文檔共46頁；當前第6頁；編輯于星期日\22點46分2.大環(huán)內(nèi)酯類（macrolides）

紅霉素、螺旋霉素等。3.氨基糖苷類（aminoglycosides）

鏈霉素、慶大霉素4.四環(huán)素類（tetracycline）

四環(huán)素、強力霉素等。5.氯霉素類（chloramphenic）

包括氯霉素、甲砜霉素。本文檔共46頁；當前第7頁；編輯于星期日\22點46分6.化學合成的抗菌藥物磺胺類：磺胺嘧啶（SD）、復方新諾明（SMZco）等。

喹諾酮（fluroqinolone）類：包括氟哌酸、環(huán)丙沙星等。7.其他

抗結(jié)核藥物：利福平、異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等。多肽類抗生素：多粘菌素類、萬古霉素、桿菌肽、林可霉素和克林霉素等。本文檔共46頁；當前第8頁；編輯于星期日\22點46分（二）按生物來源分類

1.細菌產(chǎn)生的抗生素如多粘菌素和桿菌肽。

2.真菌產(chǎn)生的抗生素如青霉素及頭孢菌素，現(xiàn)在多用其半合成產(chǎn)物。

3.放線菌產(chǎn)生的抗生素放線菌是生產(chǎn)抗生素的主要來源。其中鏈霉菌和小單孢菌產(chǎn)生的抗生素最多。常見的抗生素包括鏈霉素、卡那霉素、四環(huán)素、紅霉素、兩性霉素B等。本文檔共46頁；當前第9頁；編輯于星期日\22點46分根據(jù)對病原菌的作用靶位，將抗生素的作用機制分為四類（表6-1）。

1.抑制細菌細胞壁合成

2.影響胞漿膜通透性（多粘菌素）

3.抑制蛋白質(zhì)合成（大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖甙類）

4.抑制核酸代謝：葉酸代謝；核酸合成（喹諾酮、磺胺類）三、抗菌藥物的作用機制本文檔共46頁；當前第10頁；編輯于星期日\22點46分表6-1抗菌藥物的主要作用部位喹諾酮類林可霉素類氨基糖苷類酮康唑環(huán)絲氨酸利福平紅霉素制霉菌素桿菌肽甲氧芐胺嘧啶四環(huán)素類兩性霉素B萬古霉素磺胺藥氯霉素多粘菌素類β-內(nèi)酰胺類核酸合成細胞蛋白合成細胞膜滲透性細胞壁本文檔共46頁；當前第11頁；編輯于星期日\22點46分細菌結(jié)構(gòu)與抗菌藥物

莢膜：保護層，增強致病力，抵抗吞噬。細胞壁：特殊保護層鞭毛：細胞運動器官性菌毛和質(zhì)粒：形成遺傳耐藥和變異的部分。核糖體：合成蛋白質(zhì)本文檔共46頁；當前第12頁；編輯于星期日\22點46分

G-菌與G+菌細胞壁結(jié)構(gòu)比較圖G-菌本文檔共46頁；當前第13頁；編輯于星期日\22點46分G+菌本文檔共46頁；當前第14頁；編輯于星期日\22點46分抑制胞漿外交叉聯(lián)接過程（青霉素、頭孢菌素）抑制胞漿膜階段粘肽合成（萬古霉素、桿菌肽）抑制胞漿內(nèi)粘肽前體的形成(磷霉素、環(huán)絲氨酸）1.抑制細菌細胞壁的合成本文檔共46頁；當前第15頁；編輯于星期日\22點46分

β-內(nèi)酰胺類抗生素主要抑制肽聚糖合成所需的轉(zhuǎn)肽酶反應，阻止肽聚糖鏈的交叉連結(jié)，使細菌無法形成堅韌的細胞壁。

β-內(nèi)酰胺抗生素可與細胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白（penicillin-bindingprotein,PBP）共價結(jié)合。該蛋白質(zhì)是青霉素作用的主要靶位，當PBPs與青霉素結(jié)合后，導致了肽聚糖合成受阻?？梢砸种妻D(zhuǎn)肽酶活性，使細菌的細胞壁形成受阻。細菌一旦失去細胞壁的保護作用，在相對低滲環(huán)境中會變形、裂解而死亡。本文檔共46頁；當前第16頁；編輯于星期日\22點46分有兩種機制：

①某些抗生素分子（如多粘菌素類）呈兩極性，親水端與細胞膜蛋白質(zhì)部分結(jié)合，親脂端與細胞膜內(nèi)磷脂結(jié)合，導致細菌胞膜裂開，胞內(nèi)成分外漏，細菌死亡。

②兩性霉素B和制霉菌素能與真菌胞膜上固醇類結(jié)合，酮康唑抑制真菌胞膜中固醇類的生物合成，均致細胞膜通透性增加。細菌胞膜缺乏固醇類，故作用于真菌的藥物對細菌無效。2.損傷細胞膜的功能,增加細胞膜的通透性本文檔共46頁；當前第17頁；編輯于星期日\22點46分氨基糖苷類——蛋白質(zhì)合成全過程抑制藥四環(huán)素類——30S亞基抑制藥氯霉素林可霉素類

50S亞基抑制藥大環(huán)內(nèi)酯類3.抑制蛋白質(zhì)的合成

抗生素可影響細菌蛋白質(zhì)合成，作用部位及作用時段各不相同。結(jié)果細菌蛋白質(zhì)合成受到干擾。本文檔共46頁；當前第18頁；編輯于星期日\22點46分4.抑制核酸（DNA/RNA）合成喹諾酮類：作用于DNA回旋酶，抑制細菌繁殖。利福平（RFP）：與依賴DNA的RNA多聚酶結(jié)合，抑制mRNA的轉(zhuǎn)錄?；前奉愃幬铮号c對氨基苯甲酸（PABA）的化學結(jié)構(gòu)相似，競爭二氫葉酸合成酶，使二氫葉酸合成減少，影響核酸的合成，抑制細菌繁殖。抗生素可通過影響細菌核酸合成發(fā)揮抗菌作用。本文檔共46頁；當前第19頁；編輯于星期日\22點46分影響葉酸代謝(TMP)

TMP與磺胺藥合用(復方新諾明)有協(xié)同作用

本文檔共46頁；當前第20頁；編輯于星期日\22點46分抗菌藥物作用機制總結(jié)圖示本文檔共46頁；當前第21頁；編輯于星期日\22點46分第二節(jié)細菌的耐藥機制一、細菌耐藥性的概念二、細菌耐藥性的遺傳機制三、細菌耐藥性的生化機制四、細菌耐藥性的防治原則本文檔共46頁；當前第22頁；編輯于星期日\22點46分一、細菌耐藥性的概念細菌耐藥性（drugresistance）

亦稱抗藥性，是指細菌對某抗菌藥物（抗生素或消毒劑）的相對抵抗性。指病原體或腫瘤細胞對反復應用的化學治療藥物敏感性降低或消失的現(xiàn)象。耐藥性的程度

用某藥物對細菌的最小抑菌濃度（MIC）表示。臨床上有效藥物治療劑量在血清中濃度大于最小抑菌濃度稱為敏感，反之稱為耐藥。本文檔共46頁；當前第23頁；編輯于星期日\22點46分Someofantibiotic-resistantbacteriaM.tuberculolsis

E.coliP.aeruginosaS.dysenteriaeS.pneumoniaeH.influenzaeN.gonorrhoeaeE.faecalis

AcinetobacterS.aureaus本文檔共46頁；當前第24頁；編輯于星期日\22點46分抗菌藥物的作用與細菌耐藥性的關(guān)系抗菌藥物的選擇壓力本文檔共46頁；當前第25頁；編輯于星期日\22點46分遺傳學上把細菌耐藥性分為固有耐藥性和獲得耐藥性。

(一)固有耐藥（intrinsicresistance）固有耐藥性指細菌對某些抗菌藥物的天然不敏感。固有耐藥性細菌稱為天然耐藥性細菌，其耐藥基因來自親代，由細菌染色體基因決定而代代相傳的耐藥性，存在于其染色體上，具有種屬特異性。如腸道桿菌對青霉素的耐藥，固有耐藥性始終如一并可預測。二、細菌耐藥性的遺傳機制本文檔共46頁；當前第26頁；編輯于星期日\22點46分

獲得耐藥性指細菌DNA的改變導致其獲得耐藥性表型。耐藥性細菌的耐藥基因來源于基因突變或獲得新基因,作用方式為接合、轉(zhuǎn)導或轉(zhuǎn)化?？砂l(fā)生于染色體DNA、質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子等結(jié)構(gòu)基因,也可發(fā)生于某些調(diào)節(jié)基因。

在原先對藥物敏感的細菌群體中出現(xiàn)了對抗菌藥物的耐藥性，這是獲得耐藥性與固有耐藥性的重要區(qū)別。（二）獲得耐藥（acquiredresistance）

1.獲得耐藥性概念本文檔共46頁；當前第27頁；編輯于星期日\22點46分

獲得耐藥性大多由質(zhì)粒介導，但亦可由染色體介導的耐藥性，如金葡菌對青霉素的耐藥。

影響獲得耐藥性發(fā)生率有三個因素：藥物使用的劑量、細菌耐藥的自發(fā)突變率和耐藥基因的轉(zhuǎn)移狀況。本文檔共46頁；當前第28頁；編輯于星期日\22點46分

(1)染色體突變：所有的細菌群體都會發(fā)生自發(fā)的隨機突變，頻率很低，其中有些突變賦予細菌耐藥性。

(2)可傳遞的耐藥性（突變基因水平轉(zhuǎn)移方式：接合、轉(zhuǎn)導、轉(zhuǎn)化）

2.獲得耐藥性基因突變類型本文檔共46頁；當前第29頁；編輯于星期日\22點46分接合：細胞間通過性菌毛相互溝通，將遺傳物質(zhì)如質(zhì)?；蛉旧|(zhì)DNA從供體菌轉(zhuǎn)移給受體菌。轉(zhuǎn)導：以噬菌體及其含有的質(zhì)粒DNA為媒介，介導供體菌耐藥基因轉(zhuǎn)移給受體菌內(nèi)。金葡菌、鏈球菌獲得耐藥。轉(zhuǎn)化：少數(shù)細菌可從周圍環(huán)境中攝入裸DNA，并摻入到細菌染色體中。本文檔共46頁；當前第30頁；編輯于星期日\22點46分可傳遞耐藥性傳播的三種結(jié)構(gòu)形式：R質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子和整合子。

①R質(zhì)粒的轉(zhuǎn)移：細菌中廣泛存耐藥質(zhì)粒，質(zhì)粒介導的耐藥性傳播在臨床上占有非常重要的地位。多數(shù)細菌的質(zhì)粒具有傳遞和遺傳交換能力,細菌質(zhì)粒能在細胞中自我復制,并隨細菌分裂穩(wěn)定地傳遞給后代，能在不同細菌間轉(zhuǎn)移。

耐藥基因轉(zhuǎn)移能依靠質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子和整合子等可移動的遺傳元件介導下，進行傳播。本文檔共46頁；當前第31頁；編輯于星期日\22點46分

②轉(zhuǎn)座子介導的耐藥性：轉(zhuǎn)座子（transposon,Tn）又名跳躍基因，是比質(zhì)粒更小的DNA片段，可在染色體中跳躍，實現(xiàn)菌間基因轉(zhuǎn)移或交換，使結(jié)構(gòu)基因的產(chǎn)物大量增加，使宿主細胞失去對抗菌藥物的敏感性。

③整合子（integron）與多重耐藥：整合子是移動性DNA序列，可捕獲外源基因并使之轉(zhuǎn)變?yōu)楣δ苄曰虻谋磉_單位。整合子在細菌耐藥性的傳播和擴散中起到重要的作用。同一類整合子可攜帶不同的耐藥基因盒，同一個耐藥基因又可出現(xiàn)在不同的整合子上，介導多重耐藥。本文檔共46頁；當前第32頁；編輯于星期日\22點46分本文檔共46頁；當前第33頁；編輯于星期日\22點46分三、細菌耐藥性的生化機制細菌耐藥的生化機制包括：

?鈍化酶的產(chǎn)生

?藥物作用靶位的改變

?抗菌藥物的滲透障礙

?主動外排機制

?細菌自身代謝狀態(tài)改變等本文檔共46頁；當前第34頁；編輯于星期日\22點46分（一）產(chǎn)生鈍化酶使抗菌藥物失效

鈍化酶（modifiedenzyme）是耐藥菌株產(chǎn)生的、具有破壞或滅活抗菌藥物活性的某種酶，它通過水解或修飾作用破壞抗生素的結(jié)構(gòu)使其失去活性，如分解青霉素的酶或改變氨基糖苷類抗生素結(jié)構(gòu)的酶。

本文檔共46頁；當前第35頁；編輯于星期日\22點46分本文檔共46頁；當前第36頁；編輯于星期日\22點46分本文檔共46頁；當前第37頁；編輯于星期日\22點46分①-內(nèi)酰胺酶：

特異性水解打開藥物分子結(jié)構(gòu)中的β-內(nèi)酰胺環(huán)，使其完全失去抗菌活性，又稱滅活酶（inactivatedenzyme），由染色體和質(zhì)粒介導。分青霉素型水解青霉素類；頭孢菌素型水解頭孢類和青霉素類。在G－桿菌中有兩種：超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（extendedspectrumβ-lactamase,ESBL）和AmpCβ-內(nèi)酰胺酶。重要的鈍化酶有以下幾種：

本文檔共46頁；當前第38頁；編輯于星期日\22點46分本文檔共46頁；當前第39頁；編輯于星期日\22點46分

②氨基糖苷類鈍化酶：

由質(zhì)粒介導，其機制是通過羥基磷酸化、氨基乙?；螋然佘挣；饔茫瑢⑾鄳幕瘜W基團結(jié)合到藥物分子上，使藥物的分子結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，失去抗菌作用。

③氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶：

由質(zhì)粒編碼產(chǎn)生該酶，使氯霉素乙?；タ咕钚?。本文檔共46頁；當前第40頁；編輯于星期日\22點46分

導致與抗生素結(jié)合的有效部位發(fā)生變異，影響藥物的結(jié)合，對抗生素不再敏感，這種改變使抗生素失去作用位點和親和力降低，但細菌的生理功能卻正常。如青霉素結(jié)合蛋白改變導致對β-內(nèi)酰胺類抗生素親和力極低導致耐藥。（二）藥物作用靶位的結(jié)構(gòu)和數(shù)量改變

——抗菌藥不易與細菌結(jié)合本文檔共46頁；當前第41頁；編輯于星期日\22點46分（三）抗菌藥物的滲透障礙

——藥物不易進入菌體內(nèi)

細菌細胞壁的障礙和/或外膜通透性的改變將嚴重影響抗生素進入細菌內(nèi)部到達作用靶位發(fā)揮抗菌效能，耐藥屏蔽也是耐藥的一種機制。如細菌生物被膜（bacterialbiofilm,BF）是細菌為適應環(huán)境而形成的，可保護細菌逃逸抗菌藥物的殺傷作用。又如細胞膜上微孔缺失時，亞胺培南不能進入胞內(nèi)而失去抗菌作用。銅綠假單胞菌對抗生素的通透性比其他G－菌差是該菌對多種抗生素固有耐藥的主要原因之一。本文檔共46頁；當前第42頁；編輯于星期日\22點46分（四）主動外