危重病人的強(qiáng)化胰島素治療

危重病人的強(qiáng)化胰島素治療背景高血糖和胰島素抵抗在危重病人中很常見即使這些病人既往沒有糖尿病史也如此人們尚不清楚用胰島素治療使血糖水平正?；欠衲芨纳七@些病人的預(yù)后。方法我們?cè)谧∵M(jìn)我們外科重癥監(jiān)護(hù)病房接受機(jī)械通氣的成年病人中進(jìn)行了一強(qiáng)化胰島素治療（將血糖水平維持在8～1100治療（只在血糖水平過215m/dl時(shí)才輸入胰島素，并將血糖水平維持在18～200ml結(jié)果在12個(gè)月時(shí)共1548例病人被入究強(qiáng)胰島治使病在強(qiáng)監(jiān)護(hù)期間的死亡率從常規(guī)治療的8.0降至4.6（經(jīng)序貫分析校正后勤工作<004強(qiáng)化島素療益處功于對(duì)住監(jiān)病房達(dá)5天以上病人死亡率影響常規(guī)療者20.2%，比之強(qiáng)化島素療者10.%,=005。死亡的最下降及有確染灶多臟衰竭引的死強(qiáng)胰島治療還總住死亡降低34；血感染低4%；要透或血過濾急性腎能衰降低41；紅胞輸數(shù)量中數(shù)降低5%；重病多發(fā)性神經(jīng)降代44%接強(qiáng)化島素療病人少可需要長(zhǎng)機(jī)通和加強(qiáng)監(jiān)護(hù)時(shí)間。結(jié)論在外科重癥護(hù)房的重病中，血糖持在l強(qiáng)（NJd7）護(hù)5天達(dá)2%1。要2-5，?？?-8相關(guān)的高血糖在危重病人中很常見，即使在既往無糖尿病的病人中也如此。有人報(bào)道顯著高血糖可使這些病人發(fā)生并發(fā)癥9-13，盡管目前尚缺有對(duì)臨床驗(yàn)的料有性心梗死糖尿人血水平維持在14-16。在患有頑危疾病的糖病人中胰素生因子-結(jié)蛋白1的血水升高反肝細(xì)胞對(duì)胰素反應(yīng)損增死亡危險(xiǎn)17。我們假設(shè)在危重疾病期間的高血糖或相對(duì)胰島素缺乏（或同時(shí)兩者都存在）可直接或間接引起易感并發(fā)（如嚴(yán)重感染多發(fā)性神經(jīng)病多臟器衰亡和死亡）⑩，19，20我們?cè)谝粋€(gè)中心進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)化有對(duì)照的臨床試驗(yàn)以確定強(qiáng)化胰島素治療使血糖水平正?；欠窨山档臀Ｖ丶膊』颊叩乃劳雎屎筒l(fā)癥發(fā)生率。方法研究人群在2002年2月2日和2001年1月18日之間，所有住進(jìn)我們加強(qiáng)監(jiān)護(hù)病記（主要收治外科病人但不是專門收治外科病人）而接受機(jī)械通氣治療的成年病人，在病人最近的家庭成員提交書面知情同意書后，予以納入研究，只14例病人被剔除，5例參與了其他臨床試驗(yàn)，9例為垂死的或有不得蘇授權(quán)（do-not-resuscitateodr人。研究方案經(jīng)院級(jí)審查委員會(huì)批準(zhǔn)。4例病人在住進(jìn)監(jiān)護(hù)病房前患有需要透析的腎功成心臟手術(shù)后住進(jìn)加強(qiáng)監(jiān)護(hù)病房的病人9接受了冠脈搭橋手術(shù)7接受了瓣膜置換手術(shù)和14接受了聯(lián)合手術(shù)，在住進(jìn)監(jiān)護(hù)病房時(shí)，13病人有糖尿病病史，5%病人正在接受胰島素治（表1%腹限[1md61ml)]但有12%病非血糖水處尿范（nofsngdatcae）[>0md11mm/)]21，22。計(jì)根據(jù)危重疾病類型進(jìn)行分層后，用密封的信封進(jìn)行了治療分組（表1，并平均工資分配以10例病人為一組的排列區(qū)組。在常規(guī)治療組中，只有在血糖水平超過21m/dl時(shí)89才開始使用輸液（Perfusor-FM,B.Braun,Melsugen,Germany，持續(xù)輸注用50ml0%氯化鈉溶液溶解的胰島素[,ActrapidHM(NovoNordsk,Copenhaen,Denmark)]，調(diào)整輸入速度以將血糖水平數(shù)值維持在18～200mg/d～11.1.m之間。/L)在強(qiáng)化治療組，如果血糖水平超過110m輸入胰島素，調(diào)整輸入（0～l(4.～6mo島素最大劑量人為在50IU/水平維持在18～200ml根據(jù)未稀釋動(dòng)脈血的全血血糖的測(cè)定結(jié)果來調(diào)整胰島素劑量用血糖分析儀（L0r,n以1-4小的隔定次糖。在位參病臨救的究師幫下由組監(jiān)護(hù)根嚴(yán)格的序調(diào)胰素量。在入護(hù)房有人給持脈注萄（200-300g/24小時(shí)。第2天根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化預(yù)定計(jì)劃給予全胃腸外營養(yǎng)、胃腸內(nèi)營養(yǎng)加胃腸外營養(yǎng)或全胃腸營養(yǎng)，非蛋白熱卡為20-30kcal/kg體重/24小時(shí)，其他為平衡成分（包括氮0.13-026gkg24小時(shí)和脂肪型非白熱卡占20%-40）23。盡早試行全胃腸營養(yǎng)。資料收集在基線時(shí)獲取人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料和臨床資料包括確定疾病嚴(yán)重性所需的資料和加強(qiáng)監(jiān)護(hù)資源使用情況的資料（表1。計(jì)算急性生理和慢性健康評(píng)估（Acute2PhysiologydchEvaluation,EⅡ）4和簡(jiǎn)化療干計(jì)分系22（dcng,8 ）5，26得2分越高別表病情嚴(yán)重和療干數(shù)量多。對(duì)于TIS-28，每療預(yù)都計(jì)為1-4分每累一分求總。由于1病人在延（中位時(shí)間4小時(shí)后才住進(jìn)加強(qiáng)監(jiān)護(hù)病房信進(jìn)監(jiān)護(hù)病房時(shí)的APAC為地降低。另外，神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)分通常提定為分，因絕多病都受靜治方被為客的樣不27可避免地降低了APACI。27剛住進(jìn)監(jiān)護(hù)病房時(shí)和以后每小時(shí)采集次全血住進(jìn)監(jiān)護(hù)病房時(shí)和以后每天于上午時(shí)測(cè)定次血糖水平確定每天最高和最低血糖水平實(shí)驗(yàn)室工作人員知治分。只要中心體溫超過38℃就采血進(jìn)行血培養(yǎng)，并由一位不知道治療分組的研究人員來判斷培養(yǎng)結(jié)果在系列培養(yǎng)中出現(xiàn)第次陽性結(jié)果即定義勇軍發(fā)生了膿毒血癥為了確定凝固酶陰性葡萄球菌感染引起的菌血癥要求次或多次陽性血培養(yǎng)中的菌侏保持一致（通過與抗菌譜比較。對(duì)于信在加強(qiáng)監(jiān)護(hù)病房周或以上的病人每周接受次肌電圖檢查進(jìn)行了危重病性多發(fā)性神經(jīng)病的篩查由一位不知道治療分組的電生理醫(yī)師來判定結(jié)果。對(duì)于死亡的病人死亡原因由一位不知道治療分組的病理科醫(yī)師進(jìn)行尸檢來證實(shí)。轉(zhuǎn)歸指標(biāo)主要轉(zhuǎn)歸指標(biāo)是在加強(qiáng)監(jiān)護(hù)期間發(fā)生的所有原因引起的死亡次要轉(zhuǎn)歸指標(biāo)是：住院死亡；住在加強(qiáng)監(jiān)護(hù)病房的天數(shù)和需要延長(zhǎng)加強(qiáng)監(jiān)護(hù)（1天以上）或需要再次住進(jìn)監(jiān)護(hù)病房需要通氣支持腎臟替代治療正性肌力或升壓藥支持，危重病性多發(fā)性神經(jīng)??；炎性標(biāo)記物（C反應(yīng)蛋白水平，白細(xì)胞計(jì)數(shù)和體溫；血流感染和使用抗生素1天以上，需要輸血和高膽紅素血癥。為了盡量減少由于沒有床位而使病人轉(zhuǎn)到普通病房被推遲所造成的偏差當(dāng)病人的重要器官不再需要支持時(shí)并且熱量攝取至少三分之二通過下常腸道途徑得到時(shí)則認(rèn)為病人已可從加強(qiáng)監(jiān)護(hù)病房轉(zhuǎn)出根據(jù)TIS得（每日得分總和表示每例病人接受干預(yù)的總量）來評(píng)估加強(qiáng)監(jiān)護(hù)資源的使用量。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析為了使研究有能力在住加強(qiáng)監(jiān)護(hù)病房5天以上的病人中栓出兩治療組死亡率的絕對(duì)差異達(dá)到5在接受加強(qiáng)監(jiān)護(hù)的所有病人中達(dá)到雙側(cè)а水平<005我們計(jì)劃依次納入25病人進(jìn)行研究。每隔個(gè)月進(jìn)行次加強(qiáng)監(jiān)護(hù)病房總死亡中期析設(shè)了許前止究停界雙側(cè)а水平<0。1第次中期扮析表明常規(guī)治療效果差，因而停止研究。用Student、T水方檢驗(yàn)和Mann-Wh基和轉(zhuǎn)歸變量的比較。根據(jù)LnDeM對(duì)主要轉(zhuǎn)歸變量（在加強(qiáng)監(jiān)護(hù)期間的死亡）的序貫分析進(jìn)行了校正。根據(jù)多變量logi析估計(jì)了比值比。用Kaplan-Meierte對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)來評(píng)估強(qiáng)化胰島素治療對(duì)死亡時(shí)間的影響。病人出院時(shí)仍生存被視為“生存病例。數(shù)據(jù)表達(dá)為平均值±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)和四分位數(shù)間距，除非有其他指重量。所有的分析都依據(jù)意向治療進(jìn)行。該研究的資助者不參與研究設(shè)計(jì)資料收集資料的分析或判定及文稿的起草。結(jié)果研究人群：共有15病人被納入研究。在隨機(jī)分組時(shí)兩組治療組的臨床特征和人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征相似（表，有關(guān)下述情況也沒有顯著差異，住進(jìn)加強(qiáng)監(jiān)護(hù)病房被延誤時(shí)間腎功能衰竭存在情況心臟手術(shù)的類型和或住進(jìn)監(jiān)護(hù)病房時(shí)存在糖尿病和高血糖的發(fā)生率。非蛋白熱卡的平均攝入量是：在常規(guī)治療組為（19±7kcal/g/24時(shí)，在強(qiáng)化治療組為（18±7kcal/=；兩組非蛋白熱卡的最高攝入量（2±1kcal/24氮攝入量是常規(guī)治療組（0.15±0.）g/kg/24強(qiáng)化治療組為（0.±0.）g/kg/24P=，3兩組的最高氮攝入量都是（0.±0.）g/kg4制平均值維持在（11）mg1mmo（表。在常規(guī)治療組，早晨血糖水平的平均值維持在（13）mg1mmo。用常規(guī)方法治療的病人中只有3受胰島素治療，這些病人的平均血糖水平是（13）mg1mmol/L之下在未接受胰島素治療的病人中是（12）mg1mmo。/L在強(qiáng)化治療組中3例病人在常規(guī)治療組中例病人發(fā)生了低血溏定義為血糖水平在40m2m。在接受強(qiáng)化治療的例病人中，低。率在強(qiáng)化治療組中有3例（4.）病人在加強(qiáng)監(jiān)護(hù)期間死亡，相比之下在常規(guī)治療組有6例（8.）%人死亡，表明死亡危險(xiǎn)顯著減少49信區(qū)間為22%62和圖。但是，經(jīng)反復(fù)中期分析校正后，死亡率下降的中位數(shù)無偏估計(jì)（themedianunb）是校estte間為2%-55%0化胰島素治療還降低住院死亡就緒，降幅最大的是有感染灶的多器官衰竭（經(jīng)尸檢證實(shí)）引起的死亡。在根據(jù)住進(jìn)監(jiān)護(hù)病房后第1個(gè)2小時(shí)內(nèi)的APACS行定義的幾乎所有亞組病人中，干預(yù)都有效（圖，接受心臟手術(shù)和接受其他類型手術(shù)的病人的結(jié)果相似。轉(zhuǎn)出I圖）和出院（圖）時(shí)仍生存的病人被視為生存病人。對(duì)于這兩種生存病人，在兩治療間的差異顯著（I生存率的名義值為0.5正P<0；04生存率的名義值為0.用Mante驗(yàn)確定值。APAC高表示病情越嚴(yán)重，TIS高表示治療干預(yù)越多。兩個(gè)治療組在加強(qiáng)監(jiān)護(hù)頭天的死亡人數(shù)相似需要加強(qiáng)監(jiān)護(hù)天以上的病為2在常規(guī)治療組3P=。在需要加強(qiáng)監(jiān)護(hù)天以上的病人中，第個(gè)2小時(shí)加強(qiáng)監(jiān)護(hù)的APAC位數(shù)，兩治療組相同（得分中位數(shù)為1，兩組中都有三分之二的病人因心臟手術(shù)外的其長(zhǎng)時(shí)間住在監(jiān)護(hù)病房的研究對(duì)象（強(qiáng)化治療組的死亡率為10常規(guī)治療組為20.2%,=0.05量logi型中，死亡率的獨(dú)立決定因素有：加強(qiáng)監(jiān)護(hù)第1個(gè)2小時(shí)的APAC分或以上年齡較大心臟手術(shù)外的其他入住指高。率有糖尿病病史和在住進(jìn)監(jiān)護(hù)病房時(shí)有高血糖對(duì)并發(fā)癥發(fā)生率指標(biāo)不產(chǎn)生影響強(qiáng)化胰島素治療縮短加強(qiáng)監(jiān)護(hù)的持續(xù)時(shí)間而不是住院的總時(shí)間兩組重新住進(jìn)加強(qiáng)監(jiān)護(hù)病房的發(fā)生率相（2.需要延長(zhǎng)通氣支持和腎替代治療的病人，強(qiáng)化治療組顯著少于常規(guī)治療組而需要正性肌力或升壓藥支持的病人比例兩組相同（表，有高膽紅素血癥病人的數(shù)量，強(qiáng)化治療組也顯著少于常規(guī)治療組。強(qiáng)化胰島素治療使膿毒血癥發(fā)生降低49信區(qū)間為25%7。在強(qiáng)化治療組發(fā)生的膿毒血癥中，3多種微生物引起，林比之下，在常規(guī)治療組有2P=.2病菌包括凝固酶陰性葡萄球菌（在所有膿毒血癥中占有31%球菌屬（14、非發(fā)酵革蘭陰性桿田徑（14、誘導(dǎo)性腸桿菌科（12他腸桿菌科(8.和金黃色葡萄球菌（7.%強(qiáng)化治療組比常規(guī)治療組較少見到炎性標(biāo)記物異常（≤0。接受強(qiáng)化胰島素治療的病人比接受常規(guī)的病人較少可能需要延長(zhǎng)抗生素的使用時(shí)間這個(gè)效果主要?dú)w功于在強(qiáng)化治療組菌血癥發(fā)生率較低（7菌血癥者接受抗生素治療1天以上相比之下無菌血癥者只有1受抗生素治療1天以上P<0001在有菌血癥的病人中接受強(qiáng)化胰島素治療病人的死亡率低于接受常規(guī)治療的病人（12對(duì)9，雖然這種差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩個(gè)治療組之間，除胰島素和抗生素外的其他藥物的使用情況無顯著差異。在需要加強(qiáng)監(jiān)護(hù)天以上的頰骨人中由于強(qiáng)化胰島素治療縮短病人在加強(qiáng)監(jiān)護(hù)病房停留的時(shí)間因此在強(qiáng)化治療組接受多發(fā)性神經(jīng)病篩查的病人比常規(guī)治療組少（205%6=0。在接受篩查的病人中，接受強(qiáng)化胰島素治療的病人比接受常規(guī)治療的病人較小可能發(fā)生危重病性多發(fā)性神經(jīng)病而且發(fā)生多發(fā)性神經(jīng)病者也能較快復(fù)原兩個(gè)治療組都存在多發(fā)性神經(jīng)病危驗(yàn)與平均血糖水平之間的正相關(guān)線性關(guān)系在多變量分析中多發(fā)性神經(jīng)病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素是：常規(guī)胰島素治療（比值比為2.6,可95%為1.64.2藥支持天經(jīng)上（比值比為2.5,可95%1.4、菌血癥（比值比為2.3,可95%為1.3臟替代治療（比值比為1.9,可信區(qū)為1.0。.8。強(qiáng)化治療組的輸血數(shù)量中位數(shù)只為常規(guī)治療組的一半這個(gè)差異并不是常規(guī)治療組輸血更隨便所致，這組病人的血紅蛋白和血細(xì)胞比容伯?dāng)?shù)值較低可表明這一點(diǎn)。在加強(qiáng)監(jiān)護(hù)病房最后一天的TIS指示病人被轉(zhuǎn)送到普通病房時(shí)需治療干預(yù)的數(shù)量，兩個(gè)治療組相同（得分中位數(shù)為3。但是，在加強(qiáng)監(jiān)護(hù)病房停留天以上的病人中強(qiáng)化胰島素治療使TIS分中位數(shù)降低2%討論在住進(jìn)我們加強(qiáng)監(jiān)護(hù)病房的危重病人中應(yīng)用強(qiáng)化胰島素治療將血糖維持在不超過110m，可顯著降低加強(qiáng)監(jiān)護(hù)病房中死亡率、住院死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率。但也應(yīng)注意到這項(xiàng)研究的局限性首先以嚴(yán)格盲法進(jìn)行研究是不太可行的，因?yàn)橐葝u素劑量的調(diào)整需要血糖監(jiān)測(cè)為了盡量減少偏差我們將調(diào)整胰島素劑量的任務(wù)分派給一組護(hù)士和一位不參與臨床決策的研究醫(yī)師對(duì)重要轉(zhuǎn)歸指標(biāo)進(jìn)行嚴(yán)格的盲法分析另外兩個(gè)治療組在藥物使用上除胰島素和抗生素外其他沒有顯著差異抗生素的使用最可能是強(qiáng)化胰島素治療對(duì)膿毒血癥影響的結(jié)果其次由于研究納入的是住進(jìn)個(gè)科加強(qiáng)監(jiān)護(hù)病房的頰骨人其結(jié)論不能推廣到住進(jìn)內(nèi)科加強(qiáng)監(jiān)護(hù)病房或患有在本研究中不存在的危重疾病的病人。無論病人是否有糖尿病史和或血糖強(qiáng)化胰島素治療都可減少伴膿毒平的多器官衰竭所致死亡的病人數(shù)自從機(jī)械通氣應(yīng)用以來極少有其他加強(qiáng)監(jiān)護(hù)干預(yù)措施能提高生存率。用活化蛋白治療膿毒癥使2天死亡率降低2血糖控制是一種更廣泛可應(yīng)用于危重病人并使加強(qiáng)監(jiān)護(hù)期間死亡率降低4上的預(yù)防方法。強(qiáng)化胰島素治療還減少了加強(qiáng)監(jiān)護(hù)資源的使用并降低在需要加強(qiáng)監(jiān)護(hù)病人中經(jīng)常發(fā)生的并發(fā)（包括膿毒血癥的發(fā)生和相應(yīng)需要延長(zhǎng)抗生素的治療的危險(xiǎn)常規(guī)治療組的較高危險(xiǎn)可能反映了高血糖對(duì)巨噬細(xì)胞或中性粒細(xì)胞功能存在有害作用或破壞胰島素誘導(dǎo)的對(duì)黏膜和皮膚屏障的營養(yǎng)作用強(qiáng)化胰島素治療還能防止急性腎功能衰竭除了優(yōu)化血流動(dòng)力學(xué)以外尚無其他防止腎功能衰竭的方法得到證明有效在強(qiáng)化治療組輸血數(shù)量的減少可能反映了紅細(xì)胞生成改善或溶血減少因?yàn)檫@個(gè)益處伴隨著高膽紅素血癥發(fā)生率的下降另外強(qiáng)化胰島素治療可降低膽汗郁積的危險(xiǎn)因?yàn)榻o肝細(xì)胞提供充足的葡萄糖和胰島素對(duì)膽汁郁積恢復(fù)正常是至關(guān)重要的。危重病性多發(fā)性神經(jīng)病的確切病因尚不清楚但是人們認(rèn)為膿毒癥和神經(jīng)肌肉阻滯劑皮質(zhì)類固醇和氨基糖甙類的使用對(duì)此起作用無論是否同時(shí)使用這些藥物用強(qiáng)化胰島素治療都能降低多發(fā)性神經(jīng)病危險(xiǎn)提示高血糖胰島素缺乏或兩者同時(shí)存在都可引起軸突功能障礙和退化血糖水平與多發(fā)性神經(jīng)病之間的線性關(guān)系提示將血糖維持于盡可能最低的水平是有必要的危重病性多發(fā)性神經(jīng)病發(fā)生率的下降可部分解釋接受強(qiáng)化胰島素治療病人對(duì)機(jī)械通氣需求的減少雖然胰島素對(duì)呼吸骨的直接合成代謝作用也可能起作用但是通過什么機(jī)制使并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率降低仍然大多為推測(cè)性的因?yàn)檠强刂频男Ч荒芘c升高胰島素水平的效果相區(qū)別。有關(guān)型和型糖尿病病人中嚴(yán)格控制血糖的作用的前瞻性研究未能顯示死亡率下降。但在妊娠期間，嚴(yán)格控制血糖的方法顯示能防止宮內(nèi)和圍生期死亡，在長(zhǎng)時(shí)間病情危重的病人中用生長(zhǎng)激素療法作為合成代謝治療未獲成功我們研究的結(jié)果為此提供了一種可能的解釋即生長(zhǎng)激素顯著加重胰島素抵抗和高血糖并使危重病人中死亡率倍增（主要原因是多器官衰竭和膿毒癥?？傊疅o論病人是否有糖尿病病史使用外源性胰島素將血糖維持在不高于110m，可降低住進(jìn)外科加強(qiáng)監(jiān)護(hù)病房危重病人的并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率。表1病人的基線特征征 規(guī)療 化療男性一例數(shù)（）齡歲質(zhì)數(shù)加強(qiáng)監(jiān)護(hù)的原因一例數(shù)（）臟術(shù)非心征術(shù)手吸不者或炎管術(shù)多發(fā)性創(chuàng)傷或嚴(yán)重?zé)齻菜鸄PACHE分II第個(gè)2小時(shí)數(shù)距第個(gè)2小時(shí)數(shù)距TISS-28第