促成纖維細(xì)胞

第二章?lián)p傷的修復(fù)2005.2.掌握：再生的概念、各種組織的再生潛能肉芽組織的概念、形態(tài)特點(diǎn)及其作用瘢痕組織的概念創(chuàng)傷愈合的基本過程熟悉：各種組織的再生過程了解：細(xì)胞再生的調(diào)控機(jī)制影響創(chuàng)傷愈合的因素修復(fù)（repair）的概念：

機(jī)體對(duì)因損傷造成的部分細(xì)胞、組織的缺失進(jìn)行修補(bǔ)，完全或部分恢復(fù)組織的結(jié)構(gòu)和功能。參與修復(fù)過程的主要成分：細(xì)胞外基質(zhì)；各種細(xì)胞修復(fù)的形式：完全再生——由損傷周圍同種細(xì)胞修復(fù)，完全恢復(fù)原組織的結(jié)構(gòu)和功能。纖維性修復(fù)——由纖維組織填補(bǔ)，以后形成瘢痕。修復(fù)過程始于炎癥第一節(jié)再生(regeneration)生理性再生：新生的同種細(xì)胞不斷補(bǔ)充老化、消耗的細(xì)胞、組織。表皮角化細(xì)胞消化道黏膜上皮紅細(xì)胞子宮內(nèi)膜白細(xì)胞病理性再生：組織損傷后發(fā)生的再生。病理性與生理性再生的不同：細(xì)胞種類、程度、范圍舉例：一、細(xì)胞周期和不同類型細(xì)胞的再生潛能低等動(dòng)物＞高等動(dòng)物幼稚組織＞高分化組織易受損傷、須常更新的組織按再生能力的強(qiáng)弱，將人體細(xì)胞分為三類1.不穩(wěn)定細(xì)胞（labilecell）：

持續(xù)分裂細(xì)胞（continouslydividingcell），組織中超過1.5%的細(xì)胞處于分裂期。存在干細(xì)胞。例：表皮細(xì)胞、呼吸道、消化道黏膜上皮細(xì)胞、淋巴及造血細(xì)胞、、間皮細(xì)胞、男女生殖道被覆細(xì)胞2.穩(wěn)定細(xì)胞（stablecell）靜止細(xì)胞（quiescentcell）。生理情況下組織中處于分裂期的細(xì)胞＜1.5%?；咎幱贕0期。無干細(xì)胞。受到刺激則進(jìn)入DNA合成前期（G1期），表現(xiàn)出較強(qiáng)再生能力。例：各種內(nèi)、外分泌腺腺體和腺器官的實(shí)質(zhì)細(xì)胞3.永久性細(xì)胞（permanentcell）非分裂細(xì)胞（nondividingcell）。例：神經(jīng)細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞？二、各種細(xì)胞的再生過程1.被覆上皮再生：鱗狀上皮柱狀上皮2.腺上皮再生：基底膜不復(fù)存在則難以再生。肝細(xì)胞再生：（1）肝部分切除：肝細(xì)胞分裂再生，短期內(nèi)恢復(fù)原大小。（2）肝細(xì)胞壞死，肝小葉網(wǎng)狀支架完整：（3）肝細(xì)胞廣泛壞死，肝小葉網(wǎng)狀支架塌陷：假小葉（二）纖維組織的再生間葉細(xì)胞靜止態(tài)纖維細(xì)胞成纖維細(xì)胞→合成并分泌膠原蛋白→膠原纖維纖維細(xì)胞video0150201（三）軟骨組織和骨組織再生軟骨膜骨膜纖維性骨痂成纖維細(xì)胞軟骨細(xì)胞骨細(xì)胞（四）血管的再生1.毛細(xì)血管的再生：以生芽方式完成?？筛慕樾?dòng)、靜脈。①基底膜溶解②細(xì)胞增生③細(xì)胞移動(dòng)和趨化④細(xì)胞管腔形成、成熟及生長(zhǎng)抑制⑤細(xì)胞間通透性增加2.大血管的修復(fù)：手術(shù)吻合（顯微外科）video0150202⑥基膜形成（五）肌組織的再生1.橫紋?。?.平滑肌：有一定再生能力。3.心?。阂话阌神：坌迯?fù)。肌膜保存，肌原纖維部分壞死殘留肌細(xì)胞分裂產(chǎn)生肌漿，分化出肌原纖維肌膜及肌纖維均被破壞——纖維組織增生（瘢痕修復(fù)）（六）神經(jīng)組織的再生1.神經(jīng)元被破壞后，由神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及其膠質(zhì)纖維修補(bǔ)。

（膠質(zhì)瘢痕）2.外周神經(jīng)纖維受損：(video0150203)四、細(xì)胞再生的影響因素（一）細(xì)胞外基質(zhì)（extracellularmatrix，ECM）連接細(xì)胞，支撐和維持組織的生理結(jié)構(gòu)和功能；影響細(xì)胞的形態(tài)、分化、遷移、增殖和生物學(xué)功能。主要成分：1.膠原蛋白（collagen）2.彈力蛋白（elastin）胚胎發(fā)育、組織重建和修復(fù)、傷口愈合、纖維化、腫瘤侵襲3.粘附性糖蛋白和整和素即能與其他細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合，又能與特異性的細(xì)胞表面蛋白結(jié)合。（1）纖維連接蛋白（fibronectin）（2）層粘連蛋白（laminin）（3）整和素（integrins）細(xì)胞分泌的基板成分5.蛋白多糖和透明質(zhì)酸素4.基質(zhì)細(xì)胞蛋白一組能影響細(xì)胞-基質(zhì)作用的分泌性蛋白。（1）骨連接素（2）血栓粘合素（3）骨橋蛋白損傷修復(fù)過程中，ECM中的Ⅲ型膠原減少，Ⅰ型膠原增加，使組織修復(fù)能力增強(qiáng)。（二）生長(zhǎng)因子（growthfactor）

損傷刺激→細(xì)胞→生長(zhǎng)因子→同類細(xì)胞或同一胚層發(fā)育來的細(xì)胞增生，并在細(xì)胞移動(dòng)、收縮和分化中發(fā)揮作用。1.血小板源性生長(zhǎng)因子（PDGF）：

促成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、單核細(xì)胞增生和游走，促膠質(zhì)細(xì)胞增生。2.成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）：

刺激所有間葉細(xì)胞；誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生蛋白溶解酶，便于內(nèi)皮細(xì)胞出芽。3.表皮生長(zhǎng)因子（EGF）：

促成纖維細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞增生。4.轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）：低濃度誘導(dǎo)PDGF合成、分泌高濃度抑制PDGF受體表達(dá)促成纖維細(xì)胞產(chǎn)生膠原、抑制膠原降解→纖維化成纖維細(xì)胞平滑肌細(xì)胞增生－＋5.血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）：

促血管增生、增加血管通透性→血漿蛋白在ECM中沉積6.其他生長(zhǎng)因子：

TNF、IL-1促成纖維細(xì)胞增殖及膠原合成?！傺茉偕?xì)胞因子第二信使細(xì)胞因子細(xì)胞因子的作用機(jī)制：（三）抑素（chalone）與接觸抑制血管抑素、內(nèi)皮抑素血小板反應(yīng)蛋白1TGF-βIFN-α、PGE2、肝素成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞上皮細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞－－－四、人工干預(yù)下的組織再生干細(xì)胞的概念：在個(gè)體發(fā)育過程中產(chǎn)生的具有無限或較長(zhǎng)時(shí)間自我更新和多向分化能力的一類細(xì)胞。研究干細(xì)胞的動(dòng)機(jī)：完美地修復(fù)或替代因疾病、意外事故或遺傳因素造成的組織、器官傷殘。胚胎干細(xì)胞（embryonicstemcell）：

起源于胚胎內(nèi)細(xì)胞群的全能干細(xì)胞，具向三個(gè)胚層分化的能力，可分化為成體所有類型的成熟細(xì)胞。成體干細(xì)胞：存在于各組織器官中具有自我更新和一定分化潛能的不成熟細(xì)胞。部分成體干細(xì)胞可向本身組織，或無關(guān)組織類型成熟細(xì)胞分化（橫向分化）。1.造血干細(xì)胞（hematopoieticstemcell，HSC）卵黃囊血島→肝→骨髓造血祖細(xì)胞幾種成體干細(xì)胞2.神經(jīng)干細(xì)胞（neuralstemcell，NSC）EGF反應(yīng)型NSC→膠質(zhì)細(xì)胞FGF反應(yīng)型NSC→神經(jīng)元表型祖細(xì)胞平滑肌橫紋肌血細(xì)胞3.骨髓間充質(zhì)細(xì)胞（marrowmesenchymalstemcell，MSC）

最具分化潛能的多能干細(xì)胞（圖2-3）。4.其他干細(xì)胞表皮干細(xì)胞、肌肉干細(xì)胞、肝臟干細(xì)胞、胰腺干細(xì)胞第二節(jié)纖維性修復(fù)肉芽組織granulationtissue溶解吸收損傷局部壞死組織和異物填補(bǔ)組織缺損膠原增生→瘢痕過程：一、肉芽組織的形態(tài)及作用（一）肉芽組織的成分及形態(tài)新生薄壁毛細(xì)血管成纖維細(xì)胞炎細(xì)胞肌成纖維細(xì)胞光鏡：肉眼觀：鮮紅色，顆粒狀柔軟濕潤(rùn)形似鮮嫩的肉芽（二）肉芽組織的作用及結(jié)局作用：1.抗感染，保護(hù)創(chuàng)面；2.填補(bǔ)創(chuàng)口及其他組織缺損3.機(jī)化或包裹壞死血栓、炎性滲出物及其他異物結(jié)局：逐漸成熟瘢痕組織間質(zhì)水分多炎細(xì)胞多毛細(xì)血管多成纖維細(xì)胞多吸收減少消失改建成小動(dòng)脈、小靜脈減少減少纖維細(xì)胞+大量膠原纖維→玻璃樣變二、瘢痕組織的形態(tài)及作用瘢痕（scar）：肉芽組織成熟改建而成的纖維結(jié)締組織。光鏡：大量縱橫交錯(cuò)分布的膠原纖維束，玻璃樣變。形態(tài)：肉眼觀：色蒼白，半透明，質(zhì)韌，缺乏彈性。作用：利：1.保持組織器官的完整性；2.高于肉芽組織的抗拉力。弊：1.瘢痕收縮，影響器官功能：關(guān)節(jié)攣縮、幽門梗阻2.瘢痕性粘連：胸膜腔粘連3.瘢痕組織過度增生——瘢痕疙瘩第三節(jié)創(chuàng)傷愈合（woundhealing）為各種組織再生、肉芽組織增生、瘢痕形成的復(fù)雜組合、協(xié)同作用。一、皮膚創(chuàng)傷愈合（一）基本過程1.組織壞死、出血、炎癥反應(yīng)2.傷口收縮3.肉芽組織增生4.瘢痕形成表皮再生（二）創(chuàng)傷愈合的類型1.一期愈合（healingbyfirstintention）愈合特點(diǎn)：少量壞死、血凝塊少量肉芽組織炎癥反應(yīng)輕瘢痕組織少一周可達(dá)臨床愈合標(biāo)準(zhǔn)2.二期愈合（healingbysecondintention）愈合特點(diǎn)：壞死組織多，炎癥反應(yīng)明顯傷口大，肉芽組織多炎癥反應(yīng)重愈合時(shí)間長(zhǎng)，瘢痕組織大二、骨折愈合纖維骨痂骨性骨痂（纖維化骨）三、影響創(chuàng)傷愈合的因素年齡營(yíng)養(yǎng)感染和異物局部血液循環(huán)神經(jīng)支配電離輻射及時(shí)正確復(fù)位牢固固定全身和局部功能鍛煉（一）全身性因素（二）局部因素（三）影響骨折愈合的因素小結(jié)修復(fù)的概念和形式完全再生纖維性修復(fù)實(shí)質(zhì)細(xì)胞的再生能力不穩(wěn)定細(xì)胞穩(wěn)定細(xì)胞永久性細(xì)胞影響細(xì)胞再生的因素細(xì)胞的再生能力細(xì)胞外基質(zhì)生長(zhǎng)因子纖維性修復(fù)：肉芽組織成分作用結(jié)局皮膚創(chuàng)傷愈合的類型一期愈合二期愈合骨折愈合血腫纖維性骨痂骨性骨痂骨痂改建新生毛細(xì)血管成纖維細(xì)胞炎細(xì)胞→瘢痕TheEnd大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及其他抗生素一、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（MacrolidesAntibiotics）三、多肽類抗生素（PolypeptideAntibiotics）二、林可霉素類抗生素（LincomycinGroupAntibiotics）講授內(nèi)容（16元環(huán)）一、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是一類具有14~16元大環(huán)內(nèi)酯基本化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗生素第一代大環(huán)內(nèi)酯類：紅霉素乙酰螺旋霉素麥迪霉素吉他霉素交沙霉素第二代大環(huán)內(nèi)酯類：克拉霉素（14元環(huán)）羅紅霉素（14元環(huán)）阿奇霉素（15元環(huán)）羅他霉素（16元環(huán)）

第一代大環(huán)內(nèi)酯類紅霉素(Erythromycin)（一）體內(nèi)過程1.吸收：堿性不耐酸，口服用腸溶片或硬脂酸鹽，靜脈滴注用乳糖酸紅霉素；2.分布：較廣，可透過胎盤但不易透過血腦屏障，膽汁中濃度最高3.消除：主要經(jīng)肝臟代謝，膽汁排泄（二）抗菌作用

1.抗菌譜：與青霉素相似而略廣

G+球菌：金葡菌、鏈球菌、肺炎雙球菌等

G+桿菌：白喉?xiàng)U菌、破傷風(fēng)桿菌等

G-球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌等螺旋體放線菌

某些G-桿菌：百日咳桿菌、彎曲桿菌等軍團(tuán)菌首選支原體、衣原體、立克次體厭氧菌

相似：略廣：2.抗菌機(jī)理

與50S亞基結(jié)合抑制肽?；D(zhuǎn)移酶（-）

轉(zhuǎn)肽作用mRNA位移

（-）蛋白合成（二）抗菌作用（三）耐藥性特點(diǎn)：（1）細(xì)菌對(duì)紅霉素易產(chǎn)生耐藥性，但停藥易恢復(fù)（2）本類藥物存在不完全交叉耐藥性：①對(duì)紅霉素耐藥的菌株對(duì)其他第一代大環(huán)內(nèi)酯類仍敏感.②對(duì)第一代大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的菌株對(duì)第二代仍敏感.③對(duì)第二代大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的菌株對(duì)第一代也耐藥.1.改變靶位結(jié)構(gòu):23SrRNA腺嘌呤甲基化2.降低胞膜的通透性:藥物滲入菌體內(nèi)減少3.主動(dòng)流出增加:細(xì)菌通過主動(dòng)流出系統(tǒng)將藥物泵出菌體外4.產(chǎn)生滅活酶:如酯酶、磷酸化酶.耐藥機(jī)制：1.耐青霉素的輕、中度金葡菌感染及對(duì)青霉素過敏的患者.2.軍團(tuán)菌、彎曲桿菌、支原體、衣原體感染、白喉帶菌者——首選.3.也可用于其他革蘭陽(yáng)性菌所致感染以及放線菌病、梅毒等的治療.

（四）臨床應(yīng)用

1.直接刺激反應(yīng)：口服——胃腸道反應(yīng)主要不良反應(yīng)靜滴——血栓性靜脈炎

2.肝損害：紅霉素酯化物表現(xiàn)：轉(zhuǎn)氨酶升高、肝腫大及膽汁郁積性黃疸等處理：停藥數(shù)日可恢復(fù)正常

3.偽膜性腸炎口服紅霉素偶可致腸道菌株失調(diào)引起偽膜性腸炎（五）不良反應(yīng)其他第一代大環(huán)內(nèi)酯類乙酰螺旋霉素（Acetylspiramycin）麥迪霉素（midecamycin）吉他霉素（kitasamycin）

交沙霉素（Josamycin）

1.體內(nèi)過程與紅霉素相似.

2.抗菌譜與紅霉素相似.

3.抗菌活性與紅霉素相似或略低.

4.用于耐紅霉素菌株和不能耐受紅霉素的患者.

5.不良反應(yīng)較紅霉素輕.特點(diǎn):（與紅霉素比較）第二代大環(huán)內(nèi)酯類克拉霉素（clarithromycin）羅紅霉素（roxithromycin）

阿奇霉素（azithromycin）

羅他霉素（rokitamycin）

1.對(duì)胃酸穩(wěn)定，生物利用度提高.

2.血藥濃度及組織濃度高.

3.半衰期延長(zhǎng).

4.抗菌譜更廣，抗菌活性增強(qiáng).

5.有良好的抗生素后效應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)功能.

6.主要用于呼吸道、泌尿道和軟組織感染.

7.不良反應(yīng)較少.特點(diǎn):(與第一代大環(huán)內(nèi)酯類相比)

1.抗菌譜：較窄

作用強(qiáng)：G+球菌、厭氧菌敏感：G+桿菌、無效：G-桿菌、腸球菌、艱難梭菌

2.抗菌機(jī)理：（與紅霉素相同）

與核糖體50S亞基結(jié)合，阻止蛋白的合成注意：林可霉素+紅霉素拮抗作用

3.主要特點(diǎn)是骨組織濃度高,用于金葡菌性急、慢性骨髓炎

4.主要不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)二、林可霉素類抗生素林可霉素（lincomycin）和克林霉素（clindamycin）三、多肽類抗生素

萬古霉素（vancomycin）去甲萬古霉素（norvancomycin）特點(diǎn)：

1.體內(nèi)過程：口服不吸收，肌注刺激性強(qiáng)，宜靜脈給藥

2.抗菌譜：對(duì)G+菌作用強(qiáng)大，G-菌無效

3.抗菌機(jī)理：抑制細(xì)胞壁粘肽的合成——繁殖期殺菌劑

4.臨床應(yīng)用：用于耐藥金葡菌和G+菌所致嚴(yán)重感染（其他藥物無效或過敏時(shí)）

5.毒性大：

耳毒性：耳鳴、聽力減退、耳聾等腎毒性：蛋白尿、管型尿等變態(tài)反應(yīng)——抗組胺藥+皮質(zhì)激素血栓性靜脈炎

注意：禁與有耳毒性的藥物如：氨基苷類、高效利尿藥合用三、多肽類抗生素多粘菌素B（polymyxinB）多粘菌素E（polymyxinE）1.