骨髓瘤骨病課件

多發(fā)性骨髓瘤(MM)骨病多發(fā)性骨髓瘤(MM)骨病是指由于骨骼破壞導(dǎo)致的病理性骨折、壓縮性骨折、高鈣血癥以及骨痛，是MM最常見的并發(fā)癥之一。MM是也是骨病發(fā)生率最高的疾病之一,骨發(fā)病率可達(dá)70%～95%，主要表現(xiàn)為骨質(zhì)減少及溶骨性破壞。MM骨病病因主要是RANK/RANKL系統(tǒng)的平衡被打破,導(dǎo)致破骨細(xì)胞激活因子釋放增加，如白介素IL－1β、腫瘤壞死因子α和β、甲狀旁腺相關(guān)蛋白、肝細(xì)胞生長因子和IL-6等。約2/3的MM患者因骨痛而就診,20%～30%出現(xiàn)高鈣血癥的癥狀。患者中位生存時(shí)間為6～54個(gè)月。二．發(fā)病機(jī)理：（一）正常骨重建：在正常骨的重建過程中，破骨細(xì)胞（OC）引起的舊骨重吸收與成骨細(xì)胞（OB）引起的新骨重建維持一動(dòng)態(tài)平衡。OC為骨吸收的主體細(xì)胞，OB和骨基質(zhì)也是破骨細(xì)胞發(fā)揮骨吸收功能的不可缺少因素。1.成骨細(xì)胞（OB）：有以下作用：①為骨髓基質(zhì)細(xì)胞的組成成分，支持造血干細(xì)胞的增殖和分化；②參與OC的激活、分化、成熟；③生成IL-6等因子，參與骨吸收；④分泌骨鈣素（BGP）、骨橋蛋白(OPN)等多肽因子，參與成骨過程；⑤OB表達(dá)一對特異性因子——RANKL(細(xì)胞核因子κB受體活化因子配基)和OPG（護(hù)骨素），分別促進(jìn)骨吸收和抑制骨吸收。2骨基質(zhì)：有以下作用：①誘導(dǎo)和調(diào)控OC的活化和骨吸收——通過OC膜整合素實(shí)現(xiàn)；②多肽分子（骨鈣素、骨橋蛋白等，由OB分泌，儲(chǔ)存于骨基質(zhì)）與OC膜整合素序列結(jié)合，形成細(xì)胞外基質(zhì)整合素——細(xì)胞骨架信號傳遞分子復(fù)合物，影響OC的基因表達(dá)；③生成基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）：MMPs是一類具蛋白溶解酶活性的鋅依賴性內(nèi)肽酶家族，可溶解許多細(xì)胞外基質(zhì)。與腫瘤浸潤或轉(zhuǎn)移有關(guān)。3破骨細(xì)胞（OC）：

OC在骨吸收與重建中起啟動(dòng)作用。OC的骨吸收過程為：OC黏附骨面，變?yōu)槲諔B(tài)，形成波狀緣，進(jìn)行破骨活動(dòng)。在此過程中，OC合成、分泌多種溶酶體酶降解膠原等有機(jī)骨基質(zhì)，形成吸收小凹。這些酶主要有組織蛋白酶K（CK）和MMPs。4

RANK/RANKL/OPG系統(tǒng)是OC生物學(xué)中必要的最終的效應(yīng)因子RANKL/OPG是一對由OB分泌的分別促進(jìn)和抑制骨吸收的因子，生理?xiàng)l件下，兩者維持一動(dòng)態(tài)平衡。無誘導(dǎo)條件下，OPG的表達(dá)占優(yōu)勢，IL-1b、IL-6、TNFa、MMPs等均通過RANKL/OPG系統(tǒng)引起骨吸收。RANK是腫瘤壞死因子家族成員之一。屬I型跨膜糖蛋白，位于人類染色體18q22。它表達(dá)于破骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞前體細(xì)胞、骨髓來源的樹突細(xì)胞、激活的T淋巴細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、骨髓成纖維細(xì)胞和乳腺上皮細(xì)胞等。一般情況下前成骨細(xì)胞表面表達(dá)RANKL，與破骨細(xì)胞前體細(xì)胞表面的RANK結(jié)合。RANKL是誘使分化的關(guān)鍵,促使破骨細(xì)胞前體融合為多核細(xì)胞并活化破骨細(xì)胞。OPG相當(dāng)于整個(gè)RANKL系統(tǒng)的制動(dòng)器，與RANKL結(jié)合，抑制了RANKL-RANK系統(tǒng)的作用。此外其他的細(xì)胞因子和激素如TGF-β(增加OPG產(chǎn)生),PTH(增加RANKL/減少OPG產(chǎn)生)，1,25-雙羥D3(增加RANKL產(chǎn)生)，糖皮質(zhì)激素(增加RANKL/降低OPG產(chǎn)生),雌激素(增加OPG生成)對破骨細(xì)胞生成的調(diào)節(jié)均是通過OPG和RANKL發(fā)揮作用的。然而，不是所有因子對破骨細(xì)胞的調(diào)節(jié)均通過成骨細(xì)胞這一唯一途徑，如降鈣素，通過直接作用破骨細(xì)胞雌激素、誘使破骨細(xì)胞凋亡和干擾RANK信號而抑制破骨細(xì)胞的分化。TGF-β可刺激RANK在前破骨細(xì)胞中表達(dá)，并增加破骨細(xì)胞RANKL的活性。（二）骨髓瘤骨病發(fā)病機(jī)制：確切機(jī)制仍不清楚。1骨髓瘤骨病的研究歷史：骨活檢病理切片顯示，骨髓瘤細(xì)胞浸潤部位的骨質(zhì)破壞增強(qiáng)，OC數(shù)量增多。進(jìn)一步證實(shí)OC為多發(fā)性骨髓瘤骨病發(fā)生的主要效應(yīng)細(xì)胞。OC可能通過分泌破骨細(xì)胞激活因子（OAFs）引起溶骨性骨質(zhì)破壞。OAFs主要由IL-1b、IL-6、TNFa和TNFb組成，其中，IL-1b和IL-6為主要的溶骨因子。此外，骨髓瘤骨病也可能與患者產(chǎn)生的MMP-1、MMP-2、MMP-9等增加有關(guān)。但在活體實(shí)驗(yàn)中，上述因素均不能單獨(dú)引起骨質(zhì)破壞。2RANK/RANKL/OPG系統(tǒng)為MM骨病的主要的終末效應(yīng)因子2.1近年的研究發(fā)現(xiàn)：（1）MM中存在RANKL/OPG比率失衡——RANKL表達(dá)上調(diào)，OPG表達(dá)下降，這種變化與MM骨病的發(fā)生有關(guān)。RANKL主要由骨髓基質(zhì)細(xì)胞（BMSCs）表達(dá)，IL-1?、骨髓瘤細(xì)胞（MMC）對RANKL的產(chǎn)生有正向刺激作用，MMC與BMSCs之間的作用可能是通過細(xì)胞-細(xì)胞間接觸產(chǎn)生的。人MM骨病的發(fā)生與RANKL上調(diào)、OPG下調(diào)引起的RANKL/OPG比率異常有關(guān)；（2）RANKL/OPG比率異常與MM骨病范圍、腫瘤負(fù)荷和預(yù)后有關(guān)。（3）MMC與OC的生長有交互支持和促進(jìn)作用；且OC可保護(hù)MMC免于凋亡和細(xì)胞毒藥物的殺傷。推測在MM中，MMC與OC形成了惡性循環(huán)生長圈。該結(jié)果與臨床上廣泛的骨質(zhì)破壞常和MMC惡性擴(kuò)張引起的高腫瘤負(fù)荷相伴隨的事實(shí)一致。2.2(1)MM細(xì)胞增加骨微環(huán)境中RANK-L的表達(dá)：目前認(rèn)為MM細(xì)胞RANK－L表達(dá)增高的機(jī)制主要有以下兩個(gè)方面：①M(fèi)M細(xì)胞與其周圍骨髓基質(zhì)細(xì)胞之間的相互作用促進(jìn)瘤細(xì)胞BANK-L的表達(dá)；②激活的T淋巴細(xì)胞促進(jìn)MM細(xì)胞表達(dá)RANK-L。(2)MM細(xì)胞削弱骨微環(huán)境中OPG的作用：與其它組織和細(xì)胞相反，在MM細(xì)胞上幾乎無法檢測到OPGn1RNA或蛋白的表達(dá)?，F(xiàn)認(rèn)為MM細(xì)胞主要通過以下機(jī)制減少OPG的產(chǎn)生并抑制其功能：①M(fèi)M細(xì)胞與骨髓基質(zhì)細(xì)胞密切接觸，抑制基質(zhì)細(xì)胞OPG的產(chǎn)生；②MM細(xì)胞表達(dá)syndecan(CDm)，它是一種含有硫酸乙酰肝素的跨膜糖蛋白，它可以通過與OPG蛋白的肝素結(jié)合域結(jié)合，介導(dǎo)OPG的溶解，阻止其功能的發(fā)揮。3破骨細(xì)胞的作用破骨細(xì)胞激活因子在MM骨病發(fā)生中的作用研究顯示，在MM患者體內(nèi)，多種破骨細(xì)胞或骨髓基質(zhì)細(xì)胞來源的細(xì)胞因子可激活破骨細(xì)胞，因此稱之為破骨細(xì)胞激活因子，包括IL-1β、腫瘤壞死因子TNFα和β、甲狀旁腺相關(guān)蛋白(PTHrP)、肝細(xì)胞生長因子(HGF)、IL-6、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)一2，7和9、胰島素樣生長因子(IGF)一4、巨噬細(xì)胞炎性蛋白(MIP)1—α等。這些細(xì)胞因子可采取不同的方式或作用于不同的環(huán)節(jié)促進(jìn)溶骨和骨質(zhì)的再吸收。45黏附分子在MM骨病發(fā)生中的作用骨髓基質(zhì)細(xì)胞與MM細(xì)胞之間的相互作用在MM骨病的發(fā)生中起著重要作用。這種細(xì)胞之間的相互作用導(dǎo)致IL-6大量產(chǎn)生，IL-6又可刺激MM細(xì)胞生長和存活。同時(shí)基質(zhì)細(xì)胞與瘤細(xì)胞的相互作用還可上調(diào)基質(zhì)細(xì)胞RANK—L的表達(dá)。通過對鼠MM細(xì)胞系STGM1和骨髓基質(zhì)細(xì)胞系ST2的觀察發(fā)現(xiàn)MM細(xì)胞通過其高表達(dá)的整合素、血管內(nèi)皮黏附因子-1(VCAM一1)與鼠骨髓基質(zhì)細(xì)胞緊密結(jié)合，這種結(jié)合使MM細(xì)胞產(chǎn)生強(qiáng)大的破骨活性。6血管新生在MM骨病中的作用血管新生被認(rèn)為在MM疾病的進(jìn)展和瘤細(xì)胞的遷移中起著重要作用。微血管密度與疾病的預(yù)后呈顯著的相關(guān)性，高血管密度常提示病情進(jìn)展，預(yù)后不良。bFGF和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)在誘發(fā)血管新生中起著重要的作用。VEGF亦可通過擬巨噬細(xì)胞集落刺激因子活性促進(jìn)早期破骨細(xì)胞的生長增殖，提高破骨活性，從而介導(dǎo)骨質(zhì)的溶解和重吸收。三．骨髓瘤骨病的臨床表現(xiàn)：1.骨痛.大約70-80%患者有不同程度的骨痛，部位以腰背部最多見，其次為胸骨、肋骨和下肢骨骼。2.溶骨性破壞及骨質(zhì)疏松。由于本病患者常有嚴(yán)重骨質(zhì)疏松，可在稍用力或不經(jīng)意情況下發(fā)生病理性骨折，突然的、嚴(yán)重的疼痛可能為骨折的信號。脊椎骨折造成的機(jī)械性壓迫可引起神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，嚴(yán)重者造成截癱。若截癱時(shí)間過久即使經(jīng)過有效治療，患者也很難恢復(fù)行走，極大地影響患者的生存質(zhì)量。3.高鈣血癥。大約可發(fā)生于30%的患者，可引起乏力、口渴。4.骨骼腫物。瘤細(xì)胞由骨髓向外浸潤骨質(zhì)、骨膜及臨近組織形成腫塊。局限于一個(gè)部位的孤立性漿細(xì)胞瘤較少見，最終可演變?yōu)槎喟l(fā)性骨髓瘤。五．骨髓瘤骨病的檢查手段：1．X線檢查：在本病診斷中具有重要意義。陽性病變部位主要在顱骨、骨盆、肋骨、脊椎骨，也可見于四肢骨。典型表現(xiàn)為以下三種：①穿鑿樣溶骨性病變，為多發(fā)性類圓形透亮區(qū)，為本病的特殊X線表現(xiàn)。以顱骨、骨盆最易發(fā)現(xiàn)。②彌漫性骨質(zhì)疏松。③病理性骨折，最常見于下胸椎及上腰椎，也見于肋骨等處。但敏感性不佳，骨質(zhì)吸收70%以上才能出現(xiàn)異常改變。2．CT掃描:不僅可發(fā)現(xiàn)早期骨質(zhì)破壞,還能發(fā)現(xiàn)病程中出現(xiàn)的溶骨病變。但不能區(qū)分陳舊骨質(zhì)破壞病變部位是否存在骨髓瘤的活動(dòng)。3.ECT檢查:能一次性顯示全身骨骼,較普通X線檢查敏感。但特異性不高,任何原因引起的骨質(zhì)代謝增高均可導(dǎo)致放射線濃聚征象,需注意鑒別。4.MRI檢查:敏感性及特異性均較強(qiáng)，能發(fā)現(xiàn)骨髓瘤的骨髓浸潤,尤其是脊椎骨。在判斷可疑溶骨或骨質(zhì)疏松部位骨髓浸潤方面有重要診斷意義,但不能直接發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)破壞。5.PET檢查:不僅能有效檢查出骨髓瘤的活動(dòng),還能進(jìn)行全身掃描。PET-CT是檢測多發(fā)性骨髓瘤伴骨骼破壞的良好手段,由于PET、CT及PET-CT價(jià)格昂貴,必要時(shí)才使用。6.有條件的單位可以開展骨吸收和骨形成的標(biāo)記以及骨密度檢測,并用于MM骨病診斷的研究和應(yīng)用。六．骨髓瘤骨病的治療對策：1無脊柱溶骨性病變者可適當(dāng)活動(dòng)，防止骨質(zhì)脫鈣；有脊柱病變者應(yīng)限制活動(dòng)量，以免發(fā)生壓縮性骨折。避免危險(xiǎn)的生活方式，如攀登、在冰上或浴室滑倒。2針對多發(fā)性骨髓瘤原發(fā)病治療：化療、抗血管生成、靶向藥物或干細(xì)胞移植。3.糾正骨痛和高鈣——雙磷酸鹽的應(yīng)用：適應(yīng)癥：對于經(jīng)X線平片證實(shí)有溶骨性破壞的MM患者，推薦給予每月1次雙膦酸鹽。X線平片或骨無機(jī)質(zhì)密度測量提示骨量減少，考慮到骨質(zhì)疏松往往是骨髓瘤骨病的最初表現(xiàn),對這部分病人,仍然推薦使用雙膦酸鹽。若骨X線平片沒有提示骨量改變,則不推薦使用。中重度高鈣血癥(校正后血鈣≥2.9mmol/L)患者需立刻使用雙膦酸鹽,并同時(shí)靜脈水化,必要時(shí)加用速尿。孤立性漿細(xì)胞瘤及未定性單克隆丙種球蛋白血癥不推薦使用。2012版NCCN指南建議在有相關(guān)癥狀的骨髓瘤患者均給予應(yīng)用，I期及冒煙型骨髓瘤只推薦用于臨床試驗(yàn)。雙磷酸鹽為內(nèi)源性焦磷酸鹽的類似物，以一碳原子取代了焦磷酸鹽中心的氧原子。這種結(jié)構(gòu)可抵御水解，且其中含羥基的鏈與鈣和骨鹽有高親和力。故雙磷酸鹽對骨有親和力，應(yīng)用于體內(nèi)后，首先進(jìn)入骨吸收部位，一旦沉積于骨表面，即被OC吸收。可以起到以下作用：（1）A.與骨結(jié)合，直接抑制骨吸收；B.改變骨基質(zhì)的活性，影響其對OC的激活；C.抑制破骨細(xì)胞活性，使其波狀緣消失，抑制機(jī)動(dòng)蛋白合成，抑制溶酶體酶等酶的活性，干擾OC對骨的吸附和重吸收；D.抑制MMP-1的分泌及骨基質(zhì)的降解；E.緩解MM相關(guān)的疼痛，提高生活質(zhì)量。（2）抗MM作用：A.減少IL-6、TNF的含量；B.促進(jìn)MMC凋亡；C.直接抑制MMC的生長；D.通過T細(xì)胞激活抗MM的免疫反應(yīng)；E.抗血管新生作用；F.動(dòng)物模型中已顯示出抗MM效應(yīng)。雙磷酸鹽的選擇：目前國內(nèi)專家共識指出氯屈膦酸、帕米膦酸、伊班膦酸、唑來膦酸均可應(yīng)用。研究表明唑來膦酸下頜骨壞死高出帕米膦酸9.5倍，而唑來膦酸與氯屈膦酸對比在急性腎毒性及其他急性藥物相關(guān)副作用方面無差異，但唑來膦酸在死亡率及PFS方面明顯占優(yōu)，F(xiàn)DA當(dāng)前未批準(zhǔn)氯屈膦酸用于MM骨病。4止痛：患者出現(xiàn)嚴(yán)重疼痛時(shí)需選擇止痛藥物,用藥劑量應(yīng)為臨床治療正式記錄的一部分，這些記錄可作為疼痛治療評估的一個(gè)半定量指標(biāo)。止痛需求減少往往意味著治療有效。處方類止痛藥的應(yīng)用要遵循WHO的“止痛階梯”原則，但要盡量避免或小心使用非類固醇類抗炎藥，因?yàn)樗鼈冇心I功能損害及胃腸道刺激等副作用。對于嚴(yán)重疼痛病例可考慮試用邦羅力負(fù)荷劑量以減輕骨痛并減少止痛藥物的應(yīng)用(注:目前國產(chǎn)伊班膦酸沒有負(fù)荷劑量的臨床數(shù)據(jù))。伊班膦酸治療轉(zhuǎn)移性骨病方案的常規(guī)劑量為:靜注6mg,注射時(shí)間>15min,每3－4周注射1次。使用負(fù)荷劑量(靜注6mg,注射時(shí)間>15min,連續(xù)3天,之后每3－4周使用1次常規(guī)劑量維持)，治療第3天即可顯效，疼痛緩解率達(dá)83%~89%(MF4265試驗(yàn))。5局部放療

對化療和雙膦酸鹽治療后仍無法緩解的頑固性疼痛、椎體不穩(wěn)、即將發(fā)生的病理性骨折和脊髓壓迫，,局部放療可迅速有效地緩解骨病和軟組織病變的疼痛。單次放療(通常是8Gy)與分次放療作用相仿。對于長骨骨折病人，局部放療可有效控制疼痛，并有可能促進(jìn)骨折愈合。建議:可用于治療頑固性疼痛、已發(fā)生或即將發(fā)生的病理性骨折的患者,推薦劑量為8－10Gy/次。NCCN推薦10-30Gy。6.手術(shù)治療出現(xiàn)長骨骨折、脊髓壓迫或椎體不穩(wěn)等情況時(shí),可能需要矯形外科協(xié)助治療。

1.椎體成形術(shù)可緩解骨痛和增加骨強(qiáng)度,但不能恢復(fù)椎骨高度。

2.椎體后凸成形術(shù)是一種新的緩解骨痛的有效方法，可重塑椎體高度，不僅有效緩解急性疼痛,還能改善被壓縮椎體的結(jié)構(gòu)，但難度大，風(fēng)險(xiǎn)較高，需要慎重選擇