急性白血病的治療

急性白血病的治療第一頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期日第一節(jié)概述第二頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期日定義：白血病是一類造血干細胞的惡性克隆性疾病。其克隆中的白血病細胞增殖失控、分化障礙、凋亡受阻，而停滯在細胞發(fā)育的不同階段。在骨髓和其他造血組織中白血病細胞大量增生累積，并浸潤其他器官和組織，而正常造血受抑制。第三頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期日白血病的分類急性白血?。ˋL）慢性白血?。–L）急性淋巴細胞白血?。ˋLL）急性非淋巴細胞白血病（ANLL）慢性粒細胞白血?。–ML）慢性淋巴細胞白血?。–LL）少見類型白血病第四頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期日【發(fā)病情況】

發(fā)病率：⑴2.76/10萬（×12億≈33120）⑵AL＞CL，ANLL＞ALL＞CML＞CLL⑶男性＞女性⑷病種隨年齡呈不均勻分布⑸與亞洲接近，低于歐美

死亡率：第6位（男性）、第8位（女性）第1位（兒童及35歲以下成人）第五頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期日【病因和發(fā)病機制】一、病毒二、電離輻射三、化學因素四、遺傳因素五、其他血液病第六頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期日第二節(jié)急性白血病第七頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期日定義：急性白血?。╝cuteleukemia，AL）是造血干細胞的惡性克隆性疾病，發(fā)病時骨髓中異常的原始細胞及幼稚細胞（白血病細胞）大量增殖并廣泛浸潤肝、脾、淋巴結等各種臟器，抑制正常造血。主要表現(xiàn)為貧血、出血、感染和浸潤等征象。第八頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期日【分類】FAB分類法（1985，法、美、英協(xié)作組）MICM分型髓系和淋巴系腫瘤分類法（2001，WHO）第九頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期日FAB分類法ALANLL（AML）ALLM0（minimallydifferentiatedAML）M1（AMLwithoutmaturation）M2（AMLwithmaturation）M3（APL）M4（AMML）M5（AMoL）M6（EL）M7（AMeL）L1L2L3第十頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期日M0（急性髓細胞白血病微分化型）①骨髓原始細胞＞30％②無嗜天青顆粒及Auer小體，核仁明顯③髓過氧化物酶(MPO)及蘇丹黑B陽性細胞＜3％④電鏡下MPO陽性⑤CD33或CD13等髓系標志可呈陽性，淋巴系抗原通常為陰性，血小板抗原陰性第十一頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期日M1（急性粒細胞白血病未分化型）①原粒細胞（Ⅰ型＋Ⅱ型，原粒細胞漿中無顆粒為Ⅰ型，出現(xiàn)少數(shù)顆粒為Ⅱ型）占骨髓非紅系有核細胞（NEC，指不包括漿細胞、淋巴細胞、組織嗜堿細胞、巨噬細胞及所有紅系有核細胞的骨髓有核細胞計數(shù)）的90％以上②其中至少3％以上的細胞為MPO陽性第十二頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期日M2（急性粒細胞白血病部分分化型）①原粒細胞占骨髓NEC的30％～89％②其他細胞＞10％③單核細胞＜20％（我國將M2分為M2a和M2b，M2a即M2，M2b特點：骨髓中原始及早幼粒細胞增多，但以異常的中性中幼粒細胞為主，有明顯的核漿發(fā)育不平衡，核仁常見，此類細胞＞30％）第十三頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期日M3（急性早幼粒細胞白血?。┕撬柚幸灶w粒增多的早幼粒細胞為主，此類細胞在NEC中＞30％第十四頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期日M4（急性粒-單核細胞白血?。俟撬柚性技毎糔EC的30％以上②各階段粒細胞占30％～80％③各階段單核細胞＞20％M4Eo除上述特點外，嗜酸性粒細胞在NEC中≥5％第十五頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期日M5（急性單核細胞白血?。俟撬鐽EC中原單核、幼單核及單核細胞≥80％②原單核細胞≥80％為M5a③原單核細胞＜80％為M5b第十六頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期日M6（紅白血?。俟撬柚杏准t細胞≥50％②NEC中原始細胞（Ⅰ型＋Ⅱ型）≥30％第十七頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期日M7（急性巨核細胞白血?。俟撬柚性季藓思毎?0％②血小板抗原陽性③血小板過氧化物酶陽性第十八頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期日L1

原始和幼淋巴細胞以小細胞（直徑≤12μm）為主第十九頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期日L2原始和幼淋巴細胞以大細胞（直徑≥12μm）為主第二十頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期日L3（Burkitt型）原始和幼淋巴細胞以大細胞為主，大小較一致，細胞內(nèi)有明顯空泡，胞漿嗜堿性，染色深。第二十一頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期日MICM分型形態(tài)學（morphology）免疫學（immunology）細胞遺傳學（cytogenetics）分子生物學（molecularbiology）FAB分類，是現(xiàn)代白血病分類的基礎，以形態(tài)觀察和組化染色方法結合進行分類，形態(tài)觀察不同觀察者及同一觀察者在不同時間觀察的重復性僅為60％～70％，結合組化染色其重復性也只能提高至多89%。因此，尚有相當部分白血病細胞難以區(qū)別或未能分類。對細胞識別能力有限，并且主觀性較強。用單克隆抗體檢測細胞表面抗原分化特征的方法稱為免疫分型。不同造血細胞，在不同的分化成熟階段，其免疫學標志有所不同。免疫學分型大大提高了白血病分類的準確性。細胞膜表面的分化抗體國際統(tǒng)一用CD表示髓系單抗：CD33、CD13、CD14、HLA－DRB淋巴單抗：CD19（全B）、CD20、CD10、HLA-DRT淋巴單抗：CD2、CD7、TDT（末端脫氧核苷酸轉移酶）通過染色體高分辨技術或分子生物學技術進行染色體核型分析診斷白血病的方法運用各種分子生物學技術檢測相關基因，有利于探討發(fā)病機制、判斷預后，確定個體化治療方案第二十二頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期日【臨床表現(xiàn)】

起病急緩不一，臨床征象：貧血、發(fā)熱、出血（均為正常骨髓造血功能受抑制表現(xiàn)）、浸潤（白血病細胞增殖浸潤表現(xiàn)）第二十三頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期日正常骨髓造血功能受抑制表現(xiàn)貧血①部分患者因病程短，可無貧血②半數(shù)患者就診時已有重度貧血，尤其是繼發(fā)于MDS者貧血原因：紅細胞生成受抑、出血第二十四頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期日正常骨髓造血功能受抑制表現(xiàn)發(fā)熱①半數(shù)患者以發(fā)熱為早期表現(xiàn)②可出現(xiàn)低熱或高熱，伴有畏寒、出汗③高熱往往提示繼發(fā)感染，口腔炎、牙齦炎、咽峽炎最常見；肺部感染、肛周炎、肛旁膿腫亦常見④最常見的致病菌為革蘭陰性桿菌⑤長期應用抗生素者可出現(xiàn)真菌感染⑥可發(fā)生病毒感染，偶見卡氏肺孢子蟲病發(fā)熱原因：瘤性發(fā)熱、功能性粒細胞減少（主要為中性粒細胞減少）第二十五頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期日第二十六頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期日正常骨髓造血功能受抑制表現(xiàn)出血①以出血為早期表現(xiàn)者近40％②出血部位：以皮膚瘀點、瘀癍、鼻出血、牙齦出血、月經(jīng)過多為多見；眼底出血可致視力障礙；APL呈全身廣泛性出血③多數(shù)AL死于出血，其中多數(shù)為顱內(nèi)出血出血原因：白血病細胞在血管中淤滯及浸潤、血小板減少、凝血異常、感染第二十七頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期日第二十八頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期日白血病細胞增殖浸潤的表現(xiàn)淋巴結、肝、脾腫大淋巴結腫大以ALL多見，縱隔淋巴結腫大常見于T細胞ALL骨骼和關節(jié)常有胸骨下段壓痛，兒童多見關節(jié)、骨骼疼痛，骨髓壞死出現(xiàn)骨骼劇痛眼部綠色瘤——粒細胞白血病口腔和皮膚牙齦增生、腫脹；皮膚藍灰色斑丘疹——M4和M5中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NSL）常發(fā)生在治療后緩解期，兒童常見白血病髓外復發(fā)的最常見部位ALL最常見，其次為M4、M5和M2睪丸白血病髓外復發(fā)的第二常見部位，多見于ALL其他第二十九頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期日【實驗室檢查】血象骨髓象細胞化學免疫學檢查染色體和基因改變血液生化改變第三十頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期日血象

WBC：多數(shù)↑，也有正?；颉齏BC≥10×109/L——白細胞增多性白血病WBC＜1.0×109/L——白細胞不增多性白血病

多數(shù)可見數(shù)量不等的原始和/或幼稚細胞

RBC：多數(shù)為正常細胞性貧血，少數(shù)可找到幼紅細胞

PLT：↓，約50％≤60×109/L，晚期極度減少（＜2×109/L）第三十一頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期日骨髓象診斷AL的主要依據(jù)和必做檢查參見FAB分類法需要特殊注意的幾個問題：①原始細胞/全部骨髓有核細胞（ANC）≥30％為AL的診斷標準②“裂孔”現(xiàn)象③低增生性白血?、蹵uer小體僅見于ANLL，有獨立診斷意義第三十二頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期日Auer小體第三十三頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期日急淋白血病急粒白血病急性單核細胞白血病過氧化物酶（POX）（－）分化差的原始細胞（－）～（＋）分化好的原始細胞（＋）～（＋＋＋）（－）～（＋）糖原染色（PAS）（＋）成塊或顆粒狀（－）或（＋），彌漫性淡紅色（－）或（＋），彌漫性淡紅色或顆粒狀非特異性酯酶（－）（－）或（＋），NaF抑制＜50％（＋），NaF抑制≥50％中性粒細胞堿性磷酸酶（NAP）增加減少或（－）正常或增加細胞化學第三十四頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期日AML，POXALL，PASM5，非特異性酯酶M5，非特異性酯酶，NaF抑制第三十五頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期日免疫學檢查分值B系T系髓系2CD79aCyCD22CyIgMCD3TCR-αβTCR-γδMPO1CD19CD20CD10CD2CD5CD8CD10CD117CD13CD33CD650.5CD24CD7CD1aCD14CD15CD64白血病免疫學積分系統(tǒng)（EGIL，1998）第三十六頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期日急性白血病免疫學分型分型條件急性未分化性白血?。ˋUL）髓系和T或B系抗原積分均≤2急性混合細胞白血病急性雙表型白血病急性雙克隆白血病急性雙系列白血病髓系和B或T系抗原積分均＞2伴有髓系抗原表達的ALL（My＋ALL）伴有淋巴系抗原表達的AML（Ly＋AML）T或B系積分＞2，同時粒-單系抗原表達，但積分≤2髓系積分＞2，同時淋巴系抗原表達，但積分≤2單表型AL表達淋巴系（T或B）者髓系積分為0，表達髓系者淋巴系積分為0第三十七頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期日急性淋巴細胞白血病的亞型和分布免疫表型兒童（％）成人（％）FAB分型B系CD19+,HLA-DR+8876早前B-ALLCD10-511L1,L2普通B-ALLCD10+6551L1,L2前B-ALLCD10+,CyIg+1510L1成熟B-ALLCD10±,SIg+34L3T系CyCD3+,CD7+1224前T-ALLCD2-,CD1a-,sCD317L1,L2T-ALLCD2+,CD5

±,CD8

±,CD4

±1117L1,L2第三十八頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期日特別提示：

APL：CD13＋，CD33＋，CD9＋，CD68+，HLA-DR－第三十九頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期日染色體和基因改變?nèi)旧w異常受累基因常見白血病類型t(8;21)(q22;q22)AML1-ETOM2t(15;17)(q22;q21)PML-RARαM3t(11;17)(q23;q21)PLZF-RARαM3inv(16)(p13;q22)CBFβ-MYH11M4Eot(16;16)(p13;q22)CBFβ-MYH11M4Eot(variable;11q23)MLLM4/M5或其他型t(8;14)(q24;q32)MYC-IgHL3t(9;22)(q34;q11)BCR-ABLCML,ALL,AML白血病常見的染色體異常和受累基因第四十頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期日APL患者染色體異常t(15;17)(q22;q21)第四十一頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期日PML-RARα形成示意圖第四十二頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期日血液生化改變血清尿酸↑（特別在化療期間）尿酸排泄量↑→尿酸結晶凝血機制障礙→DIC血清、尿溶菌酶活性↑——M4、M5腦脊液檢查：壓力↑，WBC↑，Pro↑，Glu↓，涂片可找到白血病細胞——CNSL第四十三頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期日【診斷】1、臨床表現(xiàn)：貧血、感染、出血、浸潤2、血象：WBC高低不一，以高為主，涂片可有原始或幼稚細胞；Hb↓；PLT↓3、骨髓象：骨髓增生明顯或極度活躍，原始細胞≥30%；具體參考FAB分類法4、免疫學、細胞遺傳學、分子生物學檢查第四十四頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期日【鑒別診斷】一、MDS主要鑒別點：骨髓象原始細胞＜30％，病態(tài)造血；二、某些感染引起的白細胞異常主要鑒別點：骨髓象中原始細胞、幼稚細胞均不增多三、巨幼細胞貧血主要鑒別點：骨髓象中原始細胞不增多，幼紅細胞PAS反應陰性四、急性粒細胞缺乏癥恢復期主要鑒別點：多有明確病因；血象血小板正常；骨髓中原、幼粒細胞中無

Auer小體及染色體異常；短期內(nèi)骨髓成熟粒細胞恢復正常第四十五頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期日【治療】患者知情患方同意治療患方不同意治療經(jīng)濟條件、疾病特點設計最佳、完整、系統(tǒng)的方案治療（方案個體化）留置深靜脈導管適合HSCT者抽血做HLA配型目的：降低腫瘤負荷，延長生存期，改進生存質量第四十六頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期日一般治療（一）緊急處理高白細胞血癥WBC＞200×109/L癥狀：呼吸困難，甚至呼吸窘迫、低氧血癥，反應遲鈍，言語不清，顱內(nèi)出血，陰莖異常勃起病理：白血病血栓梗死與出血并存增加早期死亡率，增加髓外白血病的發(fā)病率和復發(fā)率WBC＞100×109/L白細胞單采化療藥物水化預防高尿酸血癥、酸中毒、電解質紊亂、凝血異常等并發(fā)癥按診斷分類實施相應方案化療前短期預處理ALL——地塞米松，10mg/m2，ivAML——羥基脲，1.5～2.5g/6h，po約36h第四十七頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期日（二）防治感染①入住層流病房或消毒隔離病房②應用G-CSF或GM-CSF適用：ALL；老年、強化療或伴感染的AML③微生物培養(yǎng)，迅速進行經(jīng)驗型抗生素治療（三）成分輸血支持①嚴重貧血→吸氧、輸濃縮紅細胞→Hb＞80g/L注意：白細胞淤滯時，不宜馬上輸紅細胞②PLT↓→輸注單采血小板懸液出血→直至止血預防嚴重出血→PLT≥10×109/L合并感染→PLT＞

20×109/L③去除白細胞；滅活淋巴細胞第四十八頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期日（四）防治尿酸性腎?、俣囡嬎?，24h持續(xù)靜脈補液→每小時尿量＞150ml/m2②堿化尿液，保持堿性尿③別嘌醇，100mg，tid，po④少尿和無尿→按急性腎衰竭處理（五）維持營養(yǎng)①維持水、電解質平衡②高蛋白、高熱量、易消化食物③必要時靜脈補充營養(yǎng)第四十九頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期日抗白血病治療（一）治療策略1、誘導緩解治療目標：迅速獲得CR方法：化學治療（化療）

CR：白血病的癥狀和體征消失，外周血中性粒細胞絕對值≥1.5×

109/L，血小板≥100×109/L，白細胞分類中無白血病細胞；骨髓中原粒細胞＋早幼粒細胞（原單＋幼單核細胞或原淋＋幼淋巴細胞）≤5％，M3型除了原粒＋早幼粒細胞≤5％，還應無Auer小體，紅細胞及巨核細胞系列正常，無髓外白血病。理想的CR：白血病的免疫學、細胞遺傳學和分子生物學異常標志均應消失。2、緩解后治療目標：爭取無病生存（DFS）和痊愈方法：化療和HSCT第五十頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期日（二）ALL的治療初治ALL預后較差的年輕患者預后較佳的患者或高齡患者強烈的多藥聯(lián)合方案進行誘導緩解在傳統(tǒng)方案中加入非常規(guī)的藥物CR后早期進行異基因HSCT減少聯(lián)合化療的藥物劑量第五十一頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期日⒈誘導緩解治療方案藥物組成用量用法不良反應備注VP長春新堿潑尼松VCR2mg，iv，qw；Pred1mg/kg，po，qd；連續(xù)應用2～3周VCR→末梢神經(jīng)炎、便秘基本方案能使50％的成人ALL獲CR，但易復發(fā)，CR期為3～8個月DVPVP＋柔紅霉素DVLPDVP＋左旋門冬酰胺酶DNR30mg/m2，ivdrip，qd，d1～3，15～17；VCR2mg，iv，d1，8，15，22；L-ASP10000u，ivdrip，qd，d19～28；Pred1mg/kg，po，qd，d1～28蒽環(huán)類藥物→心臟毒性作用，且具有累積性；L-ASP→肝功能損害、胰腺炎、凝血因子及白蛋白合成減少、過敏反應推薦的ALL誘導方案CR率提高至75～92％DVLP+CTX或＋Ara-C環(huán)磷酰胺阿糖胞苷CTX→出血性膀胱炎、脫發(fā)，偶有心肌損害可提高T-ALL的CR率和DFSHD-MTX+HD-CHOPL3型ALL的CR率可達70～80％，DFS為50％；化療前用小劑量CVP方案預處理；預防CNSL第五十二頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期日⒉緩解后治療ALL獲得CR化療異基因HSCTHD-Ara-C和HD-MTX6-MP+MTX預防CNSL適應征：①復發(fā)難治性ALL;②CR2的ALL；③CR1的高危ALL：伴有染色體畸變、WBC＞30×109/L的前B-ALL和＞100×109/L的T-ALL；達CR時期＞4～6周；誘導CR后白血病殘留較多，在鞏固維持期持續(xù)存在或不斷增加第五十三頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期日復發(fā)復發(fā)：CR后在身體任何部位出現(xiàn)可檢出的白血病細胞時間：多在CR后2年內(nèi)部位：骨髓復發(fā)最常見治療：①原方案誘導；②HDAra-c聯(lián)合米托蒽醌/氟達拉賓治療效果：2次緩解期短，長生存率低。髓外復發(fā)多見于CNS、睪丸，常有骨髓MRD治療：局部治療+全身化療CNSL未接受過放療者HDMTX/Ara-c聯(lián)合CNS照射/鞘內(nèi)給藥，接受放療者鞘內(nèi)給藥效果差。第五十四頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期日（三）AML的治療初治AML標準DA方案，適用全部AML可用NVT替代DNR，可用IDA替代DNR，IDA+Ara-C＋VP-16HA（國內(nèi)）ATRA治療，適用APL或合并化療2個標準療程仍未獲CR，提示原發(fā)耐藥，需換方案或異基因HSCT高白細胞者，可應用砷劑⒈誘導緩解治療第五十五頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期日維甲酸綜合征

多見于APL單用維甲酸誘導過程中，3%-30%發(fā)生率。易患因素：初診時白細胞高及治療后迅速上升者表現(xiàn)：發(fā)熱，體重增加，肌肉、骨骼疼痛，呼吸窘迫、肺間質浸潤、胸腔積液、心包積液、皮膚水腫、低血壓、急性腎衰甚至死亡。機制：細胞因子大量釋放（IL-1，TNFα、IL-6）粘附分子表達增多治療：停用、吸氧、利尿、激素、單采、化療第五十六頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期日AML與ALL不同點：①AMLCNSL發(fā)生率低2%初診時血中白血病細胞高、伴髓外病變、M4/M5、CD7+和CD56+應預防性鞘內(nèi)給藥國內(nèi)多數(shù)單位在CR后常規(guī)預防性鞘內(nèi)給藥，次數(shù)少于ALL②AML比ALL治療時間明顯縮短⒉緩解后治療第五十七頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期日⒊復發(fā)和難治性AML治療①HDAra-C聯(lián)合化療②新藥聯(lián)合化療：如氟達拉賓+IDA+G-CSF③年齡大或繼發(fā)性：預激方案④HSCT：HLA相合、部分相合、半相合⑤免疫治療：NST（非清髓性干細胞移植）、DLI（供體淋巴細胞輸注）、髓系單抗第五十八頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期日（四）老年AL的治療疾病特點：由MDS轉化而來、繼發(fā)于某些理化因素、耐藥、重要器官功能不全、不良核型者多見。治療特點：強調個體化治療，多數(shù)需減量化療對于少數(shù)體質好、支持條件好的患者，可采用中年患者的方案治療，有HLA相合同胞供體者可行NST第五十九頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期日我院治療白血病藥物成藥：

乾坤生血膠囊青黃膠囊肝脾消膠囊再生膠囊地黃止血膠囊中藥：去毒1號、去毒2號、去毒3號、去毒5號、克白1號、克白2號、增敏1號理療：激活2號、足浴2號第六十頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期日第一步

取得血液學緩解。急性白血病發(fā)病時，白血病細胞快速大量增殖，體內(nèi)白血病細胞總數(shù)可達1千億個，浸潤骨髓及其他組織，導致正常造血細胞顯著減少，病人常因出現(xiàn)無法控制的出血及感染而死亡。此時治療的目的，就是要使病情盡快得到緩解。采用的治療手段多為聯(lián)合化療，應用細胞毒藥物殺死白血病細胞，正常造血細胞恢復?；熆墒?0%—80%的白血病人達到血液學緩解。血液學緩解的表現(xiàn)為，自我感覺良好，肝脾淋巴結腫大消失，外周血象正常，白細胞分類正常，骨髓增生正常，白血病細胞降到5%以下。在聯(lián)合化療期間，要注意輸血、輸血小板等支持治療，還要強調應用中藥。大量研究證實，中藥配合化療，可起到減毒增效的作用。白血病的治療(三步走)第六十一頁，共六十五頁，編輯于2023年，星期日白血病的治療(三步走